distonia

La distonia è un disturbo del movimento posturale caratterizzato da posture patologiche (distoniche) e movimenti violenti, spesso rotatori, in una o nell'altra parte del corpo.

Si distinguono forme primarie e secondarie di distonia, le cui manifestazioni cliniche dipendono dall'eziologia. La distonia è una sindrome caratterizzata da movimenti e posture deformanti che insorgono a seguito della contrazione involontaria simultanea di muscoli agonisti e antagonisti.

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Cause della distonia

1. Distonia primaria.
2. "Distonia plus"
3. Distonia secondaria
4. Malattie neurodegenerative.
5. Pseudodistonia.

La distonia primaria comprende le malattie in cui la distonia è l'unica manifestazione neurologica. Sono ulteriormente suddivise in sporadiche ed ereditarie. La maggior parte delle forme di distonia primaria è sporadica, con esordio in età adulta; la maggior parte di esse è focale o segmentale (blefarospasmo, distonia oromandibolare, torcicollo spasmodico, disfonia spasmodica, crampo dello scrivano, distonia del piede). Ma anche la distonia di torsione generalizzata ereditaria rientra in questa categoria.

Nelle forme primarie di distonia non si riscontrano alterazioni patomorfologiche nel cervello dei pazienti e la sua patogenesi è associata a disturbi neurochimici e neurofisiologici, principalmente a livello delle formazioni sottocorticali del tronco encefalico.

La "distonia plus" unisce un gruppo di malattie che differiscono sia dalla distonia primaria che dalle forme eredodegenerative di distonia. Come la distonia primaria, la distonia plus si basa su disturbi neurochimici e non è accompagnata da alterazioni strutturali nel cervello. Tuttavia, se la distonia primaria si manifesta come distonia "pura", allora la distonia plus, oltre alla sindrome distonica, include altre sindromi neurologiche. Stiamo parlando di due varianti della distonia plus: la distonia con parkinsonismo e la distonia con mioclono. La distonia con parkinsonismo comprende diverse malattie ereditarie, tra cui la forma principale è la cosiddetta distonia dopa-sensibile, che include diverse varianti genetiche individuali (DYT5; deficit di tirosina idrossilasi; deficit di biopterina; distonia sensibile agli agonisti della dopamina). La seconda variante della distonia plus è chiamata distonia mioclonica o distonia ereditaria con spasmi rapidissimi (scosse), sensibile all'alcol. È stato proposto anche il nome "distonia-mioclono". Il suo gene non è stato mappato. La malattia fu descritta per la prima volta da SNDavidenkov nel 1926.

La distonia secondaria è definita come una distonia che si sviluppa principalmente a causa di fattori ambientali che causano danni al tessuto cerebrale. Negli ultimi anni, è stato dimostrato che il danno al midollo spinale e ai nervi periferici (spesso subclinico) può contribuire allo sviluppo della distonia. La distonia secondaria comprende un'ampia gamma di patologie: lesioni perinatali del sistema nervoso centrale, encefalite, trauma craniocerebrale, talamotomia, mielinolisi pontina, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, altre malattie cerebrovascolari, tumori cerebrali, sclerosi multipla, effetti collaterali di alcuni farmaci (il più delle volte levodopa) e intossicazione. Molti casi di distonia secondaria si manifestano clinicamente non come distonia pura, ma come una combinazione di distonia e altre sindromi neurologiche.

Malattie neurodegenerative. Poiché molte di queste neurodegenerazioni sono causate da malattie genetiche, il termine "eredegenerazioni" è applicabile a questa categoria. Tuttavia, alcune malattie incluse in questo gruppo hanno un'eziologia sconosciuta e il ruolo dei fattori genetici nella loro genesi rimane poco chiaro. In queste malattie, la distonia può essere la manifestazione principale, ma è solitamente associata ad altre sindromi neurologiche, in particolare al parkinsonismo. Questo gruppo include numerose malattie diverse, ma piuttosto rare: distonia-parkinsonismo legata al cromosoma X (Lubag); distonia-parkinsonismo a rapida insorgenza; parkinsonismo giovanile (in presenza di distonia); corea di Huntington; malattia di Machado-Joseph (una variante della degenerazione spinocerebellare); malattia di Wilson-Konovalov; malattia di Hallervorden-Spatz; paralisi sopranucleare progressiva; degenerazione corticobasale; alcune leucodistrofie, disturbi metabolici e altre patologie.

La diagnosi di molte delle malattie elencate richiede test genetici; diverse patologie richiedono l'uso di studi biochimici, analisi citologiche e biochimiche di biopsie tissutali e altri metodi diagnostici paraclinici. Una descrizione dettagliata di questa ampia gamma di malattie è disponibile nei relativi manuali e libri di riferimento neurologici (in particolare quelli dedicati alla neurologia pediatrica). La sindrome distonica stessa viene diagnosticata esclusivamente clinicamente.

A differenza della diagnosi di altre ipercinesie, il riconoscimento della distonia richiede di considerare non solo il pattern motorio dell'ipercinesia, ma anche un'analisi approfondita del suo dinamismo. Il fatto è che il pattern motorio della distonia nelle singole regioni del corpo può essere così diverso, polimorfico o atipico che l'analisi del suo dinamismo (ovvero la capacità di trasformare, rafforzare, indebolire o arrestare l'ipercinesia sotto l'influenza di varie influenze esogene o endogene) acquisisce spesso un significato decisivo nella diagnosi di distonia. Stiamo parlando del fenomeno della fluttuazione giornaliera, dell'effetto bloccante dell'alcol, dei cambiamenti emotiogenici nelle manifestazioni cliniche, dei gesti correttivi, delle cinesie paradosse, delle metamorfosi stadio per stadio di alcune sindromi distoniche e di altre caratteristiche dinamiche che non possono essere descritte in dettaglio qui e sono ampiamente trattate nelle più recenti pubblicazioni nazionali.

Va inoltre sottolineato che il paziente, di norma, non parla attivamente delle suddette manifestazioni di dinamismo e che è necessaria una valutazione clinica approfondita da parte del medico, il che aumenta le possibilità di una diagnosi clinica adeguata di distonia. Tutte le altre sindromi neurologiche esteriormente simili o che ricordano la distonia (ad esempio, blefarospasmo non distonico, torcicollo vertebrogenico o miogenico, molte sindromi psicogene, ecc.) non presentano tale dinamismo. Pertanto, il riconoscimento clinico di quest'ultimo può essere di fondamentale importanza nel processo diagnostico della distonia.

La pseudodistonia comprende una serie di patologie che possono assomigliare alla distonia (il più delle volte a causa della presenza di posture patologiche), ma non appartengono alla distonia vera e propria: la sindrome di Sandifer (causata da reflusso gastroesofageo), talvolta la sindrome di Isaacs (sindrome dell'armadillo), alcune patologie ortopediche e vertebrogeniche, raramente le crisi epilettiche. Alcune patologie accompagnate da postura patologica del capo possono talvolta essere motivo di esclusione della distonia. Anche la distonia psicogena può essere inclusa in questa categoria.

La diagnosi di distonia primaria è stabilita solo clinicamente.

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Forme di distonia

La distonia del piede può manifestarsi con l'estensione e l'inversione del piede, nonché con una pronunciata flessione delle dita, la distonia della mano con la sua flessione e iperestensione delle dita, e la distonia del collo e del tronco con i loro movimenti di rotazione. La distonia nell'area facciale si manifesta con vari movimenti, tra cui la chiusura o l'apertura forzata della bocca, lo strabismo, lo stiramento delle labbra e la fuoriuscita della lingua. Le posture distoniche sono spesso di natura bizzarra e invalidano i pazienti. Scompaiono sempre durante il sonno e talvolta durante il rilassamento.

La distonia può interessare qualsiasi parte del corpo. In base alla prevalenza, si distingue tra distonia focale (definita in base alla parte interessata, ad esempio cranica, cervicale, assiale), distonia segmentale, che coinvolge due parti adiacenti del corpo, e distonia generalizzata. I pazienti possono attenuare i movimenti involontari con l'aiuto di gesti correttivi, ad esempio toccandosi il mento; alcuni pazienti riducono la gravità del torcicollo.

Le forme secondarie di distonia si verificano per varie cause: malattie metaboliche ereditarie (ad esempio, aminoaciduria o lipidosi), avvelenamento da monossido di carbonio, traumi, ictus o ematoma subdurale. L'età di insorgenza e le manifestazioni cliniche della distonia secondaria sono variabili e dipendono dall'eziologia della malattia.

La distonia primaria è un gruppo di malattie ereditarie. In alcune di esse è stato recentemente identificato un difetto genetico. Queste malattie possono essere trasmesse con modalità autosomica dominante, autosomica recessiva o legata al cromosoma X e possono essere associate ad altre sindromi extrapiramidali, come mioclono, tremore o parkinsonismo. In molte famiglie si osserva una penetranza variabile, con alcuni individui che sviluppano la malattia durante l'infanzia e altri in età adulta.

Sebbene ogni tipo di distonia ereditaria abbia caratteristiche proprie, esistono quadri clinici comuni. In genere, la distonia a esordio infantile interessa inizialmente gli arti inferiori, poi il tronco, il collo e gli arti superiori. Tende a generalizzare e causa un significativo deterioramento fisico, ma lascia intatte le funzioni cognitive. Al contrario, la distonia a esordio adulto raramente si generalizza e di solito rimane focale o segmentale, coinvolgendo il tronco, il collo, gli arti superiori o la muscolatura cranica (muscoli degli occhi o della bocca). La distonia cervicale o assiale si manifesta solitamente tra i 20 e i 50 anni, mentre la distonia cranica si manifesta solitamente tra i 50 e i 70 anni.

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Classificazione della distonia

La classificazione eziologica della distonia è attualmente in fase di miglioramento e, a quanto pare, non ha ancora acquisito una forma definitiva. Comprende 4 sezioni (distonia primaria, "distonia plus", distonia secondaria, forme ereditarie-degenerative di distonia). Alcuni distinguono un'altra forma: la cosiddetta pseudodistonia. La diagnosi di quasi tutte le forme di distonia è esclusivamente clinica.

• Distonia primaria.
• "Distonia plus"
  • Distonia con parkinsonismo (distonia responsiva alla levodopa, distonia responsiva agli agonisti della dopamina).
  • Distonia con scosse miocloniche, sensibilità all'alcol.
• Distonia secondaria.
  • Paralisi cerebrale con manifestazioni distoniche (atetoidi).
  • Distonia ritardata sullo sfondo della paralisi cerebrale.
  • Encefalite (inclusa l'infezione da HIV).
  • Lesione cerebrale traumatica.
  • Dopo la talamotomia.
  • Lesioni del tronco encefalico (inclusa la mielinolisi pontina).
  • Sindrome antifosfolipidica primaria.
  • Disturbi circolatori cerebrali.
  • Malformazione artero-venosa.
  • Encefalopatia ipossica.
  • Tumore al cervello.
  • Sclerosi multipla.
  • Intossicazione (monossido di carbonio, cianuri, metanolo, disulfiram, ecc.).
  • Disturbi metabolici (ipoparatiroidismo).
  • Iatrogeni (levodopa, neurolettici, preparati a base di ergot, anticonvulsivanti).
• Malattie neurodegenerative ereditarie.
  • Malattie recessive legate al cromosoma X (distonia-parkinsonismo, malattia di Merzbacher-Pelizaeus, legata al cromosoma X).
  • Malattie autosomiche dominanti (distonia-parkinsonismo a rapida insorgenza, parkinsonismo giovanile, malattia di Huntington, malattia di Machado-Joseph, atrofia dentato-rubro-pallido-di Lewis, altre degenerazioni spinocerebellari).
  • Malattie autosomiche recessive (malattia di Wilson-Konovalov, malattia di Niemann-Pick, gangliosidosi GM ₁ e CM ₂, leucodistrofia metacromatica, malattia di Lesch-Nyhan, omocistinuria, acidemia glutarica, malattia di Hartnup, atassia-telangectasia, malattia di Hallervorden-Spatz, ceroidolipofuscinosi giovanile, neuroacancitosi, ecc.).
  • Probabilmente malattie autosomiche recessive (calcificazione familiare dei gangli della base, malattia di Rett).
  • Malattie mitocondriali (malattia di Lee, malattia di Leber, altre encefalopatie mitocondriali).
  • Malattie che si manifestano con la sindrome di Parkinson (morbo di Parkinson, paralisi sopranucleare progressiva, atrofia multisistemica, degenerazione corticobasale).
• Pseudodistonia.

La classificazione della distonia in base alle caratteristiche della sua distribuzione prevede cinque possibili opzioni:

1. focale,
2. segmentale,
3. multifocale.
4. generalizzato e
5. emidistonia.

La distonia focale è una distonia osservata in una regione del corpo: il viso (blefarospasmo), i muscoli del collo (torcicollo spasmodico), il braccio (crampo dello scrivano), la gamba (distonia del piede), ecc. La distonia segmentale è una sindrome osservata in due aree adiacenti (contigue) del corpo (blefarospasmo e distonia oromandibolare; torcicollo e spasmo di torsione dei muscoli della spalla; tortipelvi e distonia crurale, ecc.).

La distonia multifocale riflette tale distribuzione delle sindromi distoniche quando si osservano in due o più aree del corpo non adiacenti tra loro (ad esempio, blefarospasmo e distonia del piede, distonia oromandibolare e crampo dello scrivano, ecc.). L'emidistonia è una sindrome caratterizzata da distonia brachiale e crurale su una metà del corpo (raramente la stessa metà del viso è coinvolta). L'emidistonia è un segno importante in termini pratici, poiché indica sempre la natura sintomatica (secondaria) della distonia e indica una lesione organica primaria dell'emisfero controlaterale, la cui natura deve essere chiarita. Distonia generalizzata è un termine usato per designare la distonia nei muscoli del tronco, degli arti e del viso. Solo a questa forma sindromica di distonia si possono applicare i termini "torsione" e "distonia muscolare deformante". Le forme focali che sono significativamente predominanti nella popolazione sono designate con il termine "distonia".

Esistono relazioni molto specifiche tra le forme focali e generalizzate di distonia. Esistono sei forme relativamente indipendenti di distonia focale: blefarospasmo, distonia oromandibolare (distonia cranica), torcicollo spasmodico (distonia cervicale), crampo dello scrivano (distonia brachiale), disfonia spasmodica (distonia laringea) e distonia del piede (distonia crurale). Una forma rara è la sindrome chiamata "danza del ventre". La relativa indipendenza di queste forme va intesa come la capacità di queste sindromi di agire o come una singola sindrome distonica isolata che non si generalizza mai, o come il primo stadio della malattia, seguito da uno stadio di distonia che si diffonde ad altre parti del corpo fino alla completa generalizzazione. Pertanto, la distonia focale può essere una sindrome indipendente, quando non si associano altre sindromi distonica in nessuna fase della malattia, o la prima manifestazione di distonia generalizzata. La correlazione tra forme focali e generalizzate di distonia è mediata dall'età: più è avanzata l'età in cui la distonia esordisce, minore è la probabilità che si generalizzi successivamente. Ad esempio, la comparsa di torcicollo spasmodico in un bambino prefigura inevitabilmente la formazione di una distonia torsionale generalizzata. Il torcicollo spasmodico in età adulta, di norma, non si evolve in una forma generalizzata.

La classificazione eziologica della distonia è attualmente in fase di miglioramento e apparentemente non ha ancora raggiunto una forma definitiva. Comprende quattro sezioni: distonia primaria, "distonia plus", distonia secondaria e forme eredodegenerative di distonia. Riteniamo che debba essere integrata da un'ulteriore forma: la cosiddetta pseudodistonia. La diagnosi di quasi tutte le forme di distonia viene effettuata esclusivamente clinicamente.

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Diagnosi di distonia

Gli esami diagnostici possono richiedere un'ampia gamma di esami, la cui scelta viene effettuata caso per caso in base alle indicazioni (vedere sopra per un elenco di un gran numero di malattie acquisite ed ereditarie che possono essere accompagnate da distonia).

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Cambiamenti neurochimici

Le alterazioni neurochimiche nelle varie forme di distonia rimangono poco comprese. Nessuna delle forme di distonia primaria rivela alterazioni degenerative focali nel cervello. Gli studi sui sistemi monoaminergici di solito non rivelano alterazioni. Tuttavia, gli studi su singole famiglie con distonia sono rari. I pazienti di solito muoiono non per distonia, ma per malattie concomitanti, quindi vi è una mancanza di materiale patomorfologico sufficiente.

L'eccezione più importante è la malattia di Segawa, una malattia autosomica recessiva in cui la distonia fluttua quotidianamente (si riduce al mattino e aumenta nel pomeriggio e alla sera) e viene significativamente migliorata da basse dosi di levodopa. È stato identificato il gene della malattia di Segawa, che codifica per la GTP-cicloidrolasi I, un enzima coinvolto nella sintesi della biopterina, un cofattore obbligato della tirosina idrossilasi. I pazienti con malattia di Segawa presentano una riduzione dell'attività della tirosina idrossilasi e dei livelli sinaptici di dopamina. Si ritiene che i livelli sinaptici di dopamina siano parzialmente ripristinati durante il sonno, ma diminuiscano rapidamente dopo il risveglio, accompagnati da un aumento della distonia nel pomeriggio.

La malattia di Lubeg è una malattia legata al cromosoma X che si riscontra nei filippini e che comporta distonia e parkinsonismo. Le scansioni PET mostrano una riduzione dell'assorbimento di 11C-fluorodopa, indicando un metabolismo anomalo della dopamina nel cervello.

La perdita di un codone GAG nel gene DYT-1 è alla base della maggior parte dei casi di distonia infantile, ereditata con modalità autosomica dominante. Questa mutazione è particolarmente comune tra gli ebrei ashkenaziti ed è comparsa per la prima volta in un loro antenato vissuto circa 300 anni fa in Lituania. Questo gene codifica per la proteina torsina A, presente nei neuroni dopaminergici della substantia nigra, nelle cellule granulari del cervelletto, nelle cellule del nucleo dentato e nelle cellule piramidali dell'ioscampo. La funzione di questa proteina rimane sconosciuta, così come il suo effetto sul funzionamento del sistema dopaminergico. Tuttavia, l'inefficacia dei farmaci a base di levodopa in questa malattia indica che l'attività del sistema dopaminergico non è compromessa.

Trattamento della distonia

Quando si inizia il trattamento per la distonia, è innanzitutto necessario determinare se risponde alla levodopa o a un agonista della dopamina. In caso contrario, si dovrebbero provare gli antagonisti dei recettori colinergici muscarinici (anticolinergici), il baclofene, la carbamazepina e le benzodiazepine a lunga durata d'azione. Il trattamento di prova con diversi farmaci deve essere eseguito sistematicamente per determinare con certezza se un particolare farmaco abbia o meno un effetto terapeutico. In molti pazienti, la terapia farmacologica produce solo un effetto molto moderato. Nella distonia che esordisce nell'infanzia, si osserva talvolta un miglioramento significativo con il trattamento a lungo termine con alte dosi di antagonisti dei recettori colinergici muscarinici. In questi pazienti, il trattamento di prova deve essere continuato per almeno 6 mesi, poiché l'effetto terapeutico potrebbe non essere evidente immediatamente.

La distonia può anche essere trattata chirurgicamente, in particolare con talamotomia stereotassica o pallidotomia. Nonostante il rischio significativo di grave disartria e altre complicazioni che possono verificarsi con la chirurgia bilaterale, necessaria in caso di distonia generalizzata o torcicollo spasmodico, le moderne tecniche di neuroimaging e neurofisiologiche hanno reso la chirurgia stereotassica un metodo indispensabile nei casi più gravi. Negli ultimi anni, sono stati sempre più utilizzati metodi di intervento non solo distruttivi, ma anche stimolanti sulle strutture cerebrali profonde. Una possibilità è la combinazione di microstimolazione del globo pallido o del talamo da un lato e pallidotomia o talamo dall'altro. Le iniezioni locali di tossina botulinica ogni 2-4 mesi sono un trattamento efficace per la distonia focale. Le iniezioni vengono somministrate nei muscoli coinvolti nell'ipercinesia e ne causano un parziale indebolimento, sufficiente tuttavia a ridurre la gravità delle contrazioni distoniche. Le iniezioni devono essere ripetute regolarmente. Gli effetti collaterali sono minimi. Alcuni pazienti sviluppano un'eccessiva debolezza muscolare subito dopo l'iniezione, che si risolve entro 1-2 settimane. Per evitare il ripetersi di questa complicanza, la dose viene ridotta per le iniezioni successive. In alcuni pazienti, iniezioni eccessivamente frequenti di tossina botulinica provocano la formazione di anticorpi contro la tossina, che ne riducono l'efficacia a lungo termine.