Disturbo del metabolismo del fruttosio (fruttosuria) nei bambini: sintomi, diagnosi, trattamento

Codice ICD-10

• E74.1 Disturbi del metabolismo del fruttosio.
• E74.4 Disturbi del metabolismo del piruvato e della gluconeogenesi.

Epidemiologia

Fruttosuria: la frequenza omozigote è di 1 su 130.000.

Intolleranza ereditaria al fruttosio: l'incidenza della malattia è di 1 su 18.000 nati vivi in Inghilterra e di 1 su 29.600 nati vivi in Germania.

Deficit di fruttosio 1,6-bifosfatasi: una rara malattia metabolica ereditaria.

Classificazione

Sono note tre patologie ereditarie del metabolismo del fruttosio negli esseri umani. La fruttosuria (deficit di fruttochinasi), una condizione asintomatica associata a livelli elevati di fruttosio nelle urine; l'intolleranza ereditaria al fruttosio (deficit di aldolasi B); e il deficit di fruttosio-1,6-bifosfatasi, anch'esso classificato come difetto della gluconeogenesi.

Cause della fruttosuria

La fruttosuria è ereditaria con modalità autosomica recessiva. Il gene della chetoesochinasi (KHK) è mappato sul cromosoma 2p23.3-23.2.

Intolleranza ereditaria al fruttosio

Malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene dell'aldolasi B. Il gene dell'aldolasi B (ALDOB) è mappato sul cromosoma 9q22.3. Sono state descritte circa 30 diverse mutazioni, le più comuni delle quali sono le mutazioni missense A150P, A175D e N335K, che insieme rappresentano circa l'80% degli alleli mutanti; tra i pazienti russi, oltre il 90%.

Deficit di fruttosio-1,6-bifosfatasi

Malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene della fruttosio-1,6-bisfosfatasi. Il gene della fruttosio-1,6-bisfosfatasi (FBP1) è mappato sul cromosoma 9q22.2-q22.3. Sono state descritte più di 20 mutazioni diverse. La mutazione c.961insG si riscontra con elevata frequenza in Giappone (46% degli alleli mutanti).

Patogenesi della fruttosuria

Fruttosuria

Il 10-20% del fruttosio non scisso viene escreto immodificato nelle urine, e la maggior parte viene convertita in fruttosio-6-fosfato attraverso una via metabolica alternativa. Questa reazione è catalizzata dalla chetoesochinasi (fruttochinasi).

Intolleranza ereditaria al fruttosio

La malattia è associata a un deficit del secondo enzima coinvolto nel metabolismo del fruttosio, l'aldolasi B. Il suo difetto porta all'accumulo di fruttosio-1-fosfato, che inibisce la produzione di glucosio (gluconeogenesi e glicogenolisi) e causa ipoglicemia. L'assunzione di fruttosio porta a un aumento della concentrazione di lattato, che inibisce la secrezione tubulare renale di urati, con conseguente iperuricemia, aggravata dalla deplezione del fosfato intraepatico e dall'accelerata degradazione dei nucleotidi adeninergici.

Deficit di fruttosio-1,6-bifosfatasi

La carenza dell'enzima chiave della gluconeogenesi interrompe la formazione di glucosio dai precursori, incluso il fruttosio, quindi il livello normale di glucosio nel plasma sanguigno in questa patologia dipende dall'assunzione diretta di glucosio, galattosio e dalla degradazione del glicogeno epatico. L'ipoglicemia nel periodo neonatale è associata a un elevato fabbisogno di gluconeogenesi, poiché il livello di glicogeno nei neonati è basso. Cambiamenti biochimici secondari: aumento della concentrazione di lattato, piruvato, alanina e glicerolo nel sangue.

Sintomi della fruttosuria

La fruttosuria non presenta manifestazioni cliniche.

Intolleranza ereditaria al fruttosio

I primi sintomi della malattia sono associati all'assunzione di grandi quantità di fruttosio, saccarosio o sorbitolo. Quanto più piccolo è il bambino e maggiore è la quantità di fruttosio ingerita, tanto più gravi sono le manifestazioni cliniche. La malattia può esordire con uno scompenso metabolico acuto e portare alla morte per insufficienza epatica e renale acuta. In un decorso più benigno, i primi segni della malattia sono apatia, letargia, sonnolenza, nausea, vomito, aumento della sudorazione e talvolta coma ipoglicemico. Durante questo periodo, gli esami di laboratorio indicano insufficienza epatica acuta e disfunzione generalizzata del sistema tubulare renale. Se la diagnosi non viene stabilita e non viene prescritta una dieta, si sviluppano insufficienza epatica cronica, epatomegalia, ittero, disturbi della coagulazione del sangue ed edema. L'ipoglicemia è incostante e si osserva solo immediatamente dopo l'ingestione di fruttosio. Sono descritte forme lievi della malattia, che si manifestano con un aumento delle dimensioni del fegato e un ritardo della crescita in età scolare e negli adulti. Poiché i pazienti non tollerano bene i cibi dolci, ne limitano il consumo autonomamente, per cui i pazienti affetti da fruttosemia non sviluppano quasi mai la carie.

Deficit di fruttosio-1,6-bifosfatasi

In circa la metà dei pazienti, la malattia si manifesta nei primi 5 giorni di vita con sindrome da iperventilazione e grave acidosi metabolica dovuta all'aumento dei livelli di lattato e all'ipoglicemia. La morte può sopraggiungere nei primi giorni di vita per apnea in presenza di grave acidosi metabolica. Gli attacchi di chetoacidosi metabolica possono manifestarsi con una sindrome simil-Reye, provocati da digiuno, infezioni intercorrenti o disfunzioni gastrointestinali. Sono accompagnati da rifiuto di mangiare, vomito, diarrea, episodi di sonnolenza, disturbi del ritmo respiratorio, tachicardia e ipotensione muscolare, e si verifica un aumento delle dimensioni del fegato. Durante gli attacchi di scompenso metabolico, la concentrazione di lattato aumenta (talvolta fino a 15-25 mM), il livello di pH diminuisce e il rapporto lattato/piruvato e il contenuto di alanina aumentano; si osservano ipoglicemia e talvolta iperchetonemia. Come per l'intolleranza ereditaria al fruttosio, la somministrazione di soluzioni di fruttosio è controindicata e può essere fatale. Durante il periodo interictale, i pazienti non lamentano alcun sintomo, sebbene possa persistere un'acidosi metabolica. La tolleranza al digiuno aumenta con l'età. Con una diagnosi corretta e un trattamento tempestivo, la prognosi è favorevole.

Diagnostica

Fruttosuria

Di norma, la malattia viene individuata casualmente durante lo screening standard delle urine per la presenza di zuccheri e la cromatografia su strato sottile dei monosaccaridi.

Intolleranza ereditaria al fruttosio

Gli esami biochimici standard rivelano livelli elevati di transaminasi epatiche e bilirubina nel sangue, aminoaciduria generalizzata e acidosi metabolica. I test da carico di fruttosio non sono raccomandati, in quanto possono portare a gravi complicazioni. Il metodo principale per confermare la diagnosi è la diagnosi tramite DNA.

Deficit di fruttosio-1,6-bifosfatasi

Il metodo principale per confermare la diagnosi è la diagnosi tramite DNA. È anche possibile determinare l'attività enzimatica con una biopsia epatica.

Diagnosi differenziale

Fruttosuria: con intolleranza ereditaria al fruttosio.

Intolleranza ereditaria al fruttosio: la diagnosi differenziale deve essere effettuata con le malattie metaboliche ereditarie accompagnate da danni precoci al tratto gastrointestinale e/o al fegato: deficit di fruttosio-1,6-bifosfatasi, tirosinemia di tipo I, glicogenosi di tipo Ia, Ib, deficit di ctl-antitripsina; con acidurie organiche accompagnate da acidosi lattica, nonché stenosi pilorica, reflusso gastroesofageo, in età avanzata - con malattia di Wilson-Konovalov.

Deficit di fruttosio-1,6-bifosfatasi: la diagnosi differenziale deve essere effettuata in presenza di disturbi del metabolismo del piruvato, difetti della catena respiratoria mitocondriale, forme epatiche di glicogenosi e difetti della beta-ossidazione degli acidi grassi che si manifestano come la sindrome di Reye.

Trattamento della fruttosuria e prognosi

Fruttosuria

La prognosi è favorevole e non è necessario alcun trattamento.

Intolleranza ereditaria al fruttosio

In caso di sospetto di questa malattia, è necessario escludere immediatamente tutti i prodotti contenenti fruttosio, saccarosio e sorbitolo. È importante ricordare che sorbitolo e fruttosio possono essere presenti in alcuni farmaci (sciroppi antipiretici, soluzioni di immunoglobuline, ecc.). Il saccarosio deve essere sostituito con glucosio, maltosio o amido di mais. Dopo l'inizio della dieta, tutte le manifestazioni della malattia scompaiono rapidamente, ad eccezione dell'epatomealia, che può persistere per diversi mesi o anni dopo l'inizio del trattamento. Se la dieta viene seguita, la prognosi è favorevole.

Deficit di fruttosio-1,6-bifosfatasi

Durante lo scompenso metabolico acuto, è necessaria la somministrazione endovenosa di glucosio al 20% e bicarbonato di sodio per controllare l'acidosi metabolica e l'ipoglicemia. Al di fuori delle crisi, si raccomanda di evitare il digiuno e di seguire una dieta a basso contenuto di fruttosio/saccarosio, sostituire parte dei grassi alimentari con carboidrati e limitare l'apporto proteico. Durante le infezioni intercorrenti, si raccomandano pasti frequenti con carboidrati a lento assorbimento (amido grezzo). In assenza di fattori di stress che portano allo scompenso metabolico, i pazienti non manifestano disturbi clinici significativi.

La tolleranza al digiuno aumenta con l'età. Molti pazienti anziani sono in sovrappeso perché sono stati abituati a una dieta specifica fin dall'infanzia. La prognosi è favorevole.

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