Effetti del ramipril nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e ipertensione arteriosa

Il diabete mellito (DM) è una delle malattie più comuni nel mondo moderno, con il diabete di tipo 2 che predomina nella sua struttura, con circa 250 milioni di pazienti. L'ipertensione arteriosa (IA) si verifica in circa l'80% dei pazienti con diabete di tipo 2. La comorbilità di queste due malattie interconnesse aumenta significativamente l'incidenza di disabilità prematura e mortalità per complicanze cardiovascolari. Di conseguenza, la correzione della pressione arteriosa (PA) è una priorità nel trattamento dei pazienti con diabete. Tra i moderni agenti antipertensivi, forse la classe di farmaci più studiata è quella degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori).

Infatti, attualmente, il ruolo principale nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 è attribuito all'attivazione del sistema simpatico-surrenale e del sistema renina-angiotensina (RAS). L'ormone effettore chiave del RAS è l'angiotensina, che ha un potente effetto vasocostrittore, aumenta il riassorbimento di sodio e acqua, l'attività simpatica e surrenalica e regola non solo i cambiamenti funzionali, ma anche quelli strutturali nei tessuti miocardici e vascolari.

L'azione farmacologica dell'ACE consiste nella capacità di sopprimere l'attività dell'enzima di conversione dell'angiotensina I (o chininasi II) e, quindi, di influenzare l'attività funzionale del sistema RAS e del sistema callicreina-chinina. Inibendo l'attività dell'enzima di conversione dell'angiotensina I, gli ACE inibitori riducono la formazione di angiotensina II e, di conseguenza, indeboliscono i principali effetti cardiovascolari del RAS, tra cui la vasocostrizione arteriosa e la secrezione di aldosterone.

Uno degli ACE inibitori è il ramipril (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., Polonia/Islanda/Malta), che, a differenza di altri farmaci di questo gruppo, riduce significativamente l'incidenza di infarto del miocardio, ictus e morte cardiovascolare nei pazienti con aumentato rischio cardiovascolare dovuto a malattie vascolari (cardiopatia ischemica, pregresso ictus o vasculopatia periferica) o diabete mellito, che presentano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria, ipertensione arteriosa, aumento del colesterolo totale, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità, fumo); riduce la mortalità complessiva e la necessità di procedure di rivascolarizzazione, rallenta l'insorgenza e la progressione dell'insufficienza cardiaca cronica. Sia nei pazienti con che senza diabete mellito, il ramipril riduce significativamente la microalbuminuria esistente e il rischio di sviluppare nefropatia.

Lo scopo dello studio era quello di indagare gli effetti clinici, emodinamici e biochimici dell'uso di ramipril per 12 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e ipertensione arteriosa.

Lo studio ha incluso 40 pazienti (25 donne e 15 uomini) – il gruppo principale – di età superiore ai 50 anni con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo 2. I criteri di esclusione erano: grave ipertensione arteriosa incontrollata (PA> 200/110 mmHg), grave epatopatia, ictus acuto o infarto miocardico acuto negli ultimi 6 mesi, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, presenza di complicanze microvascolari in stadio terminale del diabete mellito.

Tutti i pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo 2 hanno ricevuto ramipril come terapia. La terapia è durata 12 settimane. La dose iniziale di ramipril era di 2,5 mg. La dose dei farmaci è stata titolata ogni 2 settimane secondo lo schema standard. Il gruppo di controllo era composto da 25 individui praticamente sani. La diagnosi di ipertensione e diabete mellito è stata verificata secondo i criteri attuali.

Lo studio degli indicatori è stato effettuato prima e dopo il trattamento.

Lo studio dello stato strutturale e funzionale del miocardio mediante ecocardiografia ed ecocardiografia Doppler è stato eseguito utilizzando l'apparecchio Ultima pro 30 (Holland) in modalità M-modale e bidimensionale, in posizioni ecocardiografiche standard. Lo spessore di parete e le dimensioni della cavità del ventricolo sinistro (VS) sono stati determinati dalla posizione parasternale dell'asse VS in modalità M con un fascio di ultrasuoni parallelo all'asse corto del VS. Sono stati determinati i seguenti parametri: frazione di eiezione (FE, %), dimensioni telediastoliche e telesistoliche (EDS e EDS) del VS in cm, volumi telediastolici e telesistolici (EDV e ESV) del VS. La massa del miocardio VS è stata calcolata utilizzando la formula:

LVMM = 1,04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13,6,

Dove 1,04 è la densità miocardica (in g/cm2) e 13,6 è il fattore di correzione in grammi.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio della pressione arteriosa (ABPM) nelle 24 ore (Meditech, CardioTens). In base al valore dell'indice delle 24 ore, sono stati distinti i seguenti gruppi di pazienti: "dipper" - 10-22%, "non-dipper" - < 10%, "over-dipper" - ≥ 22%, "night-peaker" - valore negativo dell'indice delle 24 ore. I limiti superiori della norma per la variabilità della pressione arteriosa sistolica diurna e notturna sono stati considerati rispettivamente 15,7 e 15,0 mmHg, e 13,1 e 12,7 mmHg per la diastolica.

La determinazione del contenuto di emoglobina glicosilata (HbAlc) nel sangue intero è stata effettuata con metodo fotometrico utilizzando una reazione con acido tiobarbiturico utilizzando un sistema di analisi commerciale della ditta Reagent (Ucraina) secondo le istruzioni allegate.

Il livello di glucosio è stato determinato con il metodo dell'ossidazione del glucosio su sangue capillare prelevato a stomaco vuoto. Il livello di glucosio normale è stato considerato compreso tra 3,3 e 5,5 mmol/l.

Il livello di insulina nel siero sanguigno è stato determinato mediante immunodosaggio enzimatico utilizzando il kit ELISA (USA). L'intervallo atteso dei valori di insulina è normalmente compreso tra 2,0 e 25,0 μU/ml.

La determinazione del livello di colesterolo totale (TC), trigliceridi (TG), colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C), colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), colesterolo lipoproteico a bassissima densità (VLDL-C) e indice aterogenico (AI) è stata effettuata nel siero sanguigno utilizzando il metodo fotocolorimetrico enzimatico utilizzando kit della ditta "Human" (Germania).

Il contenuto di resistina e adiponectina nel siero sanguigno dei pazienti è stato determinato mediante il metodo immunoenzimatico sull'analizzatore immunoenzimatico "Labline-90" (Austria). Il livello di resistina è stato determinato utilizzando un sistema di analisi commerciale prodotto da "BioVendor" (Germania); il livello di adiponectina utilizzando un sistema di analisi commerciale prodotto da "ELISA" (USA).

Per l'elaborazione statistica dei dati ottenuti è stato utilizzato il programma informatico "Statistics 8.0" (Stat Soft, USA) e il metodo delle statistiche di variazione (criterio di Student); la relazione tra le caratteristiche è stata valutata mediante analisi di correlazione.

Nell'analisi preliminare, gli indici antropometrici (peso corporeo, BMI, circonferenza vita e fianchi), emodinamici (pressione sistolica e diastolica, frequenza cardiaca, polso) e biochimici del metabolismo glucidico nel gruppo prima e dopo il trattamento non presentavano differenze significative (p> 0,05). Sulla base di ciò, si può affermare che l'effetto del metodo di terapia farmacologica studiato si è manifestato in un contesto identico.

Il livello di HDL-C è aumentato significativamente del 4,1% (p < 0,05), probabilmente a causa di una riduzione del catabolismo di queste lipoproteine. È stata osservata una riduzione del contenuto di TG del 15,7% (p < 0,05) e di LDL del 17% (p < 0,05), probabilmente dovuta a un aumento della sensibilità tissutale all'insulina e a una riduzione dell'iperinsulinemia, che determinano in larga misura la velocità di formazione e metabolismo di questi lipidi nell'organismo. Gli altri indicatori del metabolismo lipidico non sono cambiati in modo significativo.

Studiando la dinamica del metabolismo degli adipociti nel contesto della terapia con ramipril, è stata riscontrata una riduzione significativa del livello di resistina del 10% e un aumento del livello di adiponectina del 15% (p < 0,05). Ciò può essere spiegato dal fatto che la resistina è considerata un mediatore della resistenza all'insulina e la sua riduzione è probabilmente associata a un aumento della sensibilità tissutale all'insulina.

La terapia con ramipril ha contribuito a una significativa riduzione dello spessore della parete, della massa e delle dimensioni del ventricolo sinistro (p < 0,05) e a un aumento della contrattilità miocardica del 2,3% (p < 0,05).

Secondo i dati dell'ABPM, il livello medio iniziale di pressione arteriosa corrispondeva a un'ipertensione di stadio 2. È stato osservato un aumento della pressione arteriosa differenziale e della variabilità della pressione arteriosa sistolica durante il giorno, che rappresentano fattori di rischio indipendenti per complicanze cardiovascolari. Tra i pazienti esaminati, 16 erano dipper, 14 non dipper, 6 over dipper e 4 con picchi notturni. È importante notare che un'insufficiente riduzione della pressione arteriosa durante la notte è un fattore di rischio confermato per lo sviluppo di complicanze cardiovascolari e cerebrovascolari.

Durante l'ABPM, è stata riscontrata la normalizzazione della pressione arteriosa sistolica e diastolica media giornaliera. I livelli di pressione arteriosa target sono stati raggiunti in 24 pazienti (60%). Inoltre, a seguito del trattamento, il grado di carico pressorio è diminuito e la variabilità della pressione arteriosa sistolica durante le ore diurne si è normalizzata. Il valore della pressione arteriosa differenziale durante le ore diurne, che riflette la rigidità delle arterie principali ed è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente, si è normalizzato dopo 12 settimane.

La terapia con ramipril ha avuto anche un effetto favorevole sul ritmo circadiano della pressione arteriosa. Il numero di pazienti con un indice circadiano normale (dipper) è aumentato a 23, mentre il numero di pazienti con aumenti della pressione arteriosa prevalentemente notturni (night-peakers) è diminuito a 2. Non sono stati registrati casi di eccessivi cali della pressione arteriosa durante la notte (over-dipper).

I risultati ottenuti confermano l'efficacia del ramipril alla dose di 10 mg/die nel trattamento dell'ipertensione arteriosa lieve e moderata nei pazienti con diabete di tipo 2. La terapia si è rivelata efficace, raggiungendo i valori target di PA in 24 (60%) pazienti. Inoltre, il ramipril ha avuto un effetto favorevole sui parametri pressori delle 24 ore, considerati fattori di rischio cardiovascolare; in particolare, ha causato una diminuzione dell'indice di carico pressorio e una normalizzazione della variabilità della PA sistolica durante il giorno. Quest'ultimo parametro aumenta il rischio di danno d'organo e correla positivamente con la massa miocardica, la geometria anomala del ventricolo sinistro e i livelli di resistina. I parametri del ritmo circadiano della PA, la cui interruzione nei pazienti con diabete di tipo 2 è associata a un aumento di oltre 20 volte del rischio di morte cardiovascolare, sono significativamente migliorati. La normalizzazione della pressione differenziale durante le ore diurne, in concomitanza con la terapia, indica un miglioramento delle proprietà elastiche delle pareti dei grandi vasi e riflette l'effetto positivo del farmaco sui processi di rimodellamento vascolare.

Dopo 12 settimane è stato riscontrato un miglioramento significativo nel metabolismo dei carboidrati e dei lipidi, il che, naturalmente, contribuisce ulteriormente alla riduzione del rischio cardiovascolare.

Pertanto, il ramipril soddisfa tutti i requisiti dei farmaci antipertensivi e garantisce non solo un adeguato controllo quotidiano della pressione sanguigna, ma ha anche un effetto metabolico positivo, che porta a una significativa riduzione del rischio di sviluppo e progressione delle complicazioni cardiovascolari.

Pertanto si possono trarre le seguenti conclusioni.

Nel contesto della terapia con l'aggiunta di ramipril, sono stati osservati miglioramenti significativi nei parametri del metabolismo glucidico, lipidico e delle adipocitochine.
La terapia con ramipril in pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo 2 ha portato a una riduzione significativa della pressione arteriosa durante il giorno, alla normalizzazione dell'indice di carico pressorio diurno e notturno e al miglioramento del profilo pressorio bifasico alterato, nonché a una riduzione significativa della variabilità della pressione arteriosa sistolica durante il giorno. L'uso di ramipril è associato a una bassa incidenza di effetti collaterali, il che aumenta l'aderenza al trattamento e la sua efficacia.

Prof. PG Kravchun, OI Kadykova. Effetti del ramipril nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e ipertensione arteriosa // International Medical Journal - N. 3 - 2012

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