Epatite cronica B: patogenesi

Il virus dell'epatite B di per sé non è citopatogeno in relazione all'epatocita. Lo sviluppo della malattia dipende dai cambiamenti che si verificano nella fase di replicazione virale; dalla natura e dalla gravità della risposta immunitaria; dalla gravità dei meccanismi autoimmuni; dall'attivazione del tessuto connettivo nel fegato e dai processi di attivazione della perossidazione lipidica.

1. Cambiamenti negli epatociti che si verificano durante la fase di replicazione virale

Dopo che il virus dell'epatite B è entrato nel flusso sanguigno, penetra nell'epatocita con l'aiuto delle proteine pre-Sl e S2, dove avviene la fase di replicazione virale, cioè negli epatociti vengono prodotte un gran numero di nuove particelle virali.

Durante la fase di replicazione virale, gli epatociti subiscono delle modifiche e in alcuni casi compaiono degli “epatociti mutanti”, cioè sulla superficie degli epatociti compaiono sia neoantigeni virali che neoantigeni indotti dal virus.

In risposta a ciò, si sviluppa la risposta immunitaria dell'organismo con danni agli epatociti, che determinano la forma di epatite cronica.

2. La natura e la gravità della risposta immunitaria dell'organismo

Nell'epatite cronica ad eziologia virale si sviluppano reazioni immunitarie il cui grado di espressione dipende in larga misura dalle caratteristiche genetiche della risposta immunitaria, nonché dalle caratteristiche del sistema HLA; in particolare, la presenza di HLA B ₈ predispone a una risposta immunitaria più pronunciata.

In epatologia, la questione di quale sia il principale antigene virale espresso sulla membrana degli epatociti e che funge da bersaglio per i linfociti T effettori citotossici è stata a lungo dibattuta. Qualsiasi antigene del virus dell'epatite B può essere candidato a questo ruolo. Per lungo tempo, l'HBsAg è stato considerato un tale antigene.

Attualmente, il bersaglio principale dell'aggressione immunitaria nell'epatite virale cronica è l'HBcAg, a cui sono diretti la citotossicità dei linfociti T e la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente. Un ruolo fondamentale è svolto anche dal secondo antigene, l'HBeAg, che è in realtà una sottocomponente dell'HBcAg.

Il principale tipo di reazione immunopatologica che si sviluppa a carico degli epatociti è l'ipersensibilità ritardata (DTH) all'HBeAg, all'HBcAg.

Lo sviluppo di una o dell'altra variante di epatite cronica dipende dalla gravità della DTH, nonché dal rapporto delle sottopopolazioni di linfociti T che partecipano a questa reazione.

L'epatite cronica persistente (CPH) è caratterizzata da una debole risposta immunitaria dell'organismo agli antigeni del virus dell'epatite B. Nella CPH, si osserva una certa riduzione della funzionalità dei T-helper, la preservazione della funzionalità dei T-soppressori, una bassa sensibilizzazione degli immunociti agli antigeni virali e alle lipoproteine epatiche, un'ipofunzione dei T-killer e una normale funzionalità delle cellule natural killer (NK). In questo caso, si creano le condizioni per la persistenza del virus dell'epatite B (insufficiente formazione di anticorpi antivirali), non si osservano processi autoimmuni marcati (bassa e transitoria sensibilizzazione a specifiche lipoproteine epatiche, preservazione della funzionalità dei T-soppressori), e non si osserva una sindrome da citolisi marcata (la funzionalità dei T-killer e delle NK non è aumentata).

Nell'epatite B cronica attiva (CAH), si osserva una riduzione della funzione dei linfociti T-soppressori, un'elevata sensibilizzazione dei linfociti T agli antigeni virali e alle lipoproteine epatiche specifiche, un aumento della produzione di anticorpi contro di essi e un aumento della funzione dei linfociti T-killer e delle cellule NK. Queste circostanze creano le condizioni per lo sviluppo di un processo immunoinfiammatorio attivo nel fegato, con una marcata sindrome da citolisi. Nell'epatite B cronica attiva, la risposta immunitaria è tesa, l'RHT è molto pronunciata e si sviluppa una significativa necrosi del tessuto epatico.

In questo caso, si osserva una marcata reazione cellulare dei macrofagi, volta ad aumentare il riassorbimento degli epatociti necrotici. Tuttavia, non si verifica la completa eliminazione del virus.

In caso di CAH ad alta attività, si sviluppano anche estese reazioni immunocomplesse: vasculite (venulite, capillarite, arteriolite, arterite). Queste vasculiti si sviluppano in vari organi e tessuti a causa della replicazione extraepatica del virus dell'epatite B e del danno da immunocomplessi ai vasi sanguigni. Un riflesso di queste reazioni è lo sviluppo di artrite, polimiosite, sindrome di Sjögren, miocardite e alveolite fibrosante nella CAH.

Pertanto, nella CAH-B, la risposta immunitaria patologica provoca danni agli epatociti (sindrome da citolisi pronunciata), porta alla mutazione dell'HBV (vale a dire alla comparsa di un virus mutante che non può essere eliminato e quindi favorisce la distruzione degli epatociti) e allo sviluppo di una patologia da immunocomplessi, che provoca manifestazioni extraepatiche della CAH-B.

3. Espressione dei meccanismi autoimmuni

Le reazioni autoimmuni hanno il maggiore significato patologico nell'epatite autoimmune cronica, ma svolgono un ruolo importante anche nell'epatite virale cronica B.

L'elemento scatenante per lo sviluppo di meccanismi autoimmuni è una carenza della funzione del soppressore dei recettori T, che può essere congenita (più comune) o acquisita. La carenza dell'attività del soppressore dei recettori T è particolarmente comune nell'HIABg.

Nella CAH-B, l'aspetto più importante è lo sviluppo di reazioni autoimmuni alle lipoproteine epatiche specifiche (LSP) e agli antigeni di membrana epatica. Le lipoproteine epatiche specifiche sono state isolate per la prima volta da Meyer e Buschenfeld nel 1971.

L'LSP è un materiale eterogeneo proveniente dalle membrane degli epatociti contenente 7-8 determinanti antigenici, alcuni dei quali sono epatospecifici, altri aspecifici. Normalmente, l'LSP non è accessibile ai linfociti, ma lo diventa durante la citolisi. Gli anticorpi contro l'LSP causano una reazione autoimmune con lo sviluppo di una citolisi cellulare anticorpo-dipendente degli epatociti.

Nelle malattie epatiche virali croniche, la frequenza di sensibilizzazione all'LSP è compresa tra il 48 e il 97%.

Altri anticorpi (antinucleari, antimuscolari lisci, antimitocondriali) sono meno comuni nella CAH-B; svolgono un ruolo importante nella CAH di natura autoimmune.

Pertanto, nella CAH-B, i linfociti T sensibilizzati agli antigeni virali percepiscono gli epatociti modificati dal virus con specifici determinanti antigenici LSP come estranei. Parallelamente alla citolisi degli epatociti da parte delle cellule T immunitarie, si sviluppa un'autosensibilizzazione agli LSP, che mantiene il processo infiammatorio nel fegato.

4. Attivazione del tessuto connettivo nel fegato

Nell'epatite cronica, il tessuto connettivo del fegato viene attivato. La causa di questa attivazione non è chiara, ma si presume che sia causata dalla morte degli epatociti, il parenchima epatico.

Il tessuto connettivo attivato ha un effetto dannoso sugli epatociti intatti, contribuendo allo sviluppo di necrosi graduale e all'autoprogressione dell'epatite attiva.

5. Attivazione dei processi di perossidazione lipidica

La perossidazione lipidica (LPO) è significativamente attivata nell'epatite B cronica, in particolare nell'epatite cronica autoimmune.

L'attivazione dell'LPO comporta la formazione di radicali liberi e perossidi, che stimolano i processi di formazione di fibrosi nel fegato e favoriscono la citolisi degli epatociti.

La patogenesi delle manifestazioni extraepatiche dell'epatite B cronica è la seguente:

• replicazione del virus dell'epatite B non solo negli epatociti, ma anche nelle cellule mononucleate periferiche, nelle cellule pancreatiche, nell'endotelio, nei leucociti e in altri tessuti;
• microtrombosi di varia localizzazione, che si sviluppano a seguito della circolazione di immunocomplessi;
• Il complesso immunitario HBsAg-anti-HBs è di primaria importanza in quanto è il più grande. Il complesso immunitario HBeAg-anti-HBe e altri sono di dimensioni inferiori e quindi hanno un effetto meno dannoso;
• effetto inibitorio diretto dell'HBV sulla funzione di alcuni organi e sistemi.

Meccanismi di cronolizzazione

La progressione dipende dalla replicazione virale in corso nel fegato e dalle condizioni del paziente (in particolare del sistema immunitario). Il virus non ha un effetto citopatico diretto e la lisi degli epatociti infetti è determinata dalla risposta immunitaria dell'ospite. La persistenza virale può essere dovuta a uno specifico difetto dei linfociti T che impedisce il riconoscimento degli antigeni dell'HBV.

I pazienti con epatite cronica conclamata presentano una risposta immunitaria cellulo-mediata inadeguata al virus. Se la risposta è troppo debole, il danno epatico è minimo o nullo e il virus continua a replicarsi nonostante la normale funzionalità epatica. Questi pazienti tendono ad essere portatori sani. Presentano quantità significative di HBsAg nel fegato, senza necrosi epatocellulare. I pazienti con una risposta immunitaria cellulo-mediata più pronunciata sviluppano necrosi epatocellulare, ma la risposta è insufficiente a eliminare il virus, con conseguente epatite cronica.

La compromissione dell'immunità umorale e cellulare determina quindi l'esito dell'epatite B. Quando si verifica un difetto nel contesto della replicazione virale in corso, si sviluppa uno stato di portatore cronico con o senza epatite cronica. Ciò è particolarmente importante per i pazienti affetti da leucemia, insufficienza renale o trapiantati d'organo, nonché per i pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, gli omosessuali affetti da AIDS e i neonati.

La mancata lisazione degli epatociti infettati dal virus è spiegata da vari meccanismi. Potrebbe essere dovuta a un'aumentata funzione dei linfociti T soppressori (regolatori), a un difetto dei linfociti citotossici (killer) o alla presenza di anticorpi bloccanti sulla membrana cellulare. Nei neonati, l'infezione potrebbe essere dovuta all'anticorpo anti-HBc intrauterino materno, ottenuto in utero, che blocca l'espressione dell'antigene nucleare virale sulla membrana degli epatociti.

Alcuni pazienti che sviluppano l'epatite B cronica in età adulta hanno una ridotta capacità di produrre interferoni (IFN), che interrompe l'espressione degli antigeni HLA di classe I sulla membrana degli epatociti.

Tuttavia, la carenza di IFN-α non è stata dimostrata. L'Ag virale sulla membrana degli epatociti può essere HBc, HBe o HBs.

È possibile il coinvolgimento delle citochine. IFN-α, interleuchina-1 (IL-1) e fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) vengono prodotti localmente nel fegato durante l'infezione attiva da HBV. Questo, tuttavia, potrebbe essere semplicemente un riflesso aspecifico dell'infiammazione.

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