Epatite cronica B

L'epatite B cronica non è sempre preceduta da una forma acuta identificabile di epatite B. Tuttavia, a volte immediatamente dopo un episodio acuto, si verifica la cronizzazione. In altri casi, nonostante l'insorgenza improvvisa, simile a una malattia acuta, l'epatite cronica si verifica già. Circa il 10% dei pazienti adulti con epatite B acuta, HBsAg non scompare dal siero per 12 settimane e diventano portatori cronici. I neonati con epatite B diventano portatori cronici nel 90% dei casi.

Le principali vie di trasmissione del virus dell'epatite B sono parenterali (varie iniezioni, soprattutto endovenose, trasfusioni di sangue, suoi sostituti e componenti), sessualmente e dalla madre al feto.

L'epatite virale acuta B si manifesta in forme anterteriche, itteriche o fulminanti. Dopo aver risolto l'epatite virale acuta B 4-6 settimane dopo l'inizio della malattia, HBsAg scompare dal siero.

La transizione del processo all'epatite virale cronica è accompagnata da HBsAg-emei. L'epatite virale cronica B (CVH-B) può evolvere in cirrosi epatica (CP), contro cui può svilupparsi il cancro del fegato.

Epatite cronica B - è il risultato di epatite B. Acuta dovuta alla persistenza nel corpo del virus dell'epatite B. Sono divisi epatite cronica B in 2 varianti principali del principio di infezione "selvaggio" (cronica B NVE-positivo) o mutante HBV variante (NVE-negativi anti-NVE-positivi epatite B - pre-core / core-promotore mutante varianti). Ognuna di queste varianti ha una distribuzione non uniforme nelle diverse regioni, diverse attività specifica profilo e replicazione dell'HBV biochimica e come risposta al trattamento con interferone o di analoghi nucleosidici. Un paziente nelle prime fasi di epatite cronica B può essere rilevato come "wild" tipo HBV, e il ceppo mutante NVeAg-negativo. Poiché la durata di infezione da parte l'azione del sistema immunitario è un'evoluzione di un ceppo "selvaggio" del virus e la percentuale di forme mutanti inizia gradualmente a dominare. E successivamente la variante mutante sposta il tipo di virus "selvaggio". A questo proposito, si ritiene che HBeAg-negativa epatite cronica B - questo è il corso naturale della fase cronica della HBV-infezione, e non una forma nosologica separata. Si propone inoltre di distinguere tra epatite B cronica con attività replicativa alta e bassa. Usando PCR ha rivelato pazienti con un basso livello di viremia e stabilire la relazione tra persistentemente alta carica virale e esiti avversi della malattia - cirrosi del fegato e carcinoma epatocellulare. Costantemente elevati livelli di carica virale nel attualmente proposta considerate come criterio per la somministrazione ad un paziente con una terapia antivirale HBV-infezione cronica.

Tuttavia, solo i risultati dello studio morfologico di epatite fegato può essere diagnosticata una particolare attività e la fase di valutazione sulla base di fattori quali la gravità della infiammazione e fibrosi. Così, tutti i pazienti con livelli rilevabili di HBV devono essere trattati come pazienti con epatite cronica B e diagnosticata morfologicamente grado di attività di epatite e stadio della fibrosi in congiunzione con le dinamiche di ALT e carica virale consente al medico di effettuare una diagnosi accurata e decidere sull'opportunità o meno di antivirale inizio terapia al momento attuale.

Criteri nositelsgva HBV asintomatica è una combinazione di un numero di attributi: HBsAg persistenza per oltre 6 mesi in assenza di marcatori sierologici replicazione dell'HBV (HBeAg, anti-NVcIgM), livelli normali di transaminasi. Assenza di alterazioni istologiche nel fegato o modello di epatite cronica minima attività necroinfiammatoria [indice di attività istologica (HAI) 0-4], e il livello di DNA di HBV <10 ⁵ copie / ml.

Dal punto di vista della morfologia fegato "portatore inattivo di HBsAg» può essere definito come HBV-infezione persistente senza significative processo infiammatorio nel fegato necrotico e fibrosi. Nonostante le prospettive generalmente favorevoli per la maggioranza di questi pazienti, lo stato di "vettore virus inattivo" non è una condizione permanente, come i pazienti che erano in "stato di portatore inattivo di HBsAg" fase, è possibile riattivazione del HBV-infezione e ri-sviluppo del processo infiammatorio-necrotiche nel fegato . In questa categoria di persone, non è anche escluso la formazione di cirrosi e lo sviluppo del carcinoma epatocellulare, che giustifica la necessità per l'osservazione dinamica tutta la vita di questo gruppo di pazienti. Allo stesso tempo, lo 0,5% dei "portatori inattivi di HBsAg» ogni anno c'è un'eliminazione spontanea di HBsAg, e la maggior parte di questi pazienti sono stati successivamente registrato nel sangue di anti-HBs.

L'infezione cronica da HBV è caratterizzata da un'ampia gamma di varianti cliniche del decorso e dell'esito della malattia. Allocare 4 fase di decorso naturale dell'infezione da HBV-cronica, a seconda della presenza di sangue nel paziente HBeAg, e ALT aumentare il grado di livello di viremia: la fase della tolleranza immunitaria, fase di sgombero immunitario, fase di controllo immunitario e la fase di riattivazione.

I fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo del carcinoma epatocellulare sono il sesso maschile del paziente, il fumo, l'abuso di alcool, livelli elevati di ALT, la presenza di HBeAg. Livelli costantemente elevati di DNA dell'HBV (> 10 ⁵ copie / ml o 20 000 ME).

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Epatite cronica HBe-positiva B

Epatite cronica causata dal virus HBV-infezione causata dal virus di tipo HBV "selvaggio", diffuso principalmente in Europa e Nord America, ma si trova anche in regioni con alta carrier HBsAg. È caratterizzato da un'attività costantemente aumentata di trasferimenti epatici e un alto livello di viremia. A seconda dell'età al momento dell'infezione, questa variante dell'epatite virale B varia. I bambini infettati in utero o perinatale a 18-20 anni di età, fase di tolleranza immunitaria osservata - normali livelli di ALT, l'assenza di segni clinici della malattia, alterazioni istologiche minime nel fegato, ma presenza di replica ad alto livello di HBV DNA e HBeAg-Emiya. Al raggiungimento dell'età adulta, alcuni di questi pazienti sono sottoposti a clearance spontanea di HBeAg. Spazio Immune dell'HBeAg può essere asintomatica o accompagnata da segni clinici di epatite B. Acuta In un'ulteriore remissione della malattia possono verificarsi nella fase di transizione e di HBV-infezione cronica con il livello non rilevabile di HBV DNA in background HBsAg-resistente emii.

Tuttavia, una porzione sostanziale degli infetti in utero o perinatale sviluppa successivamente HBeAg-positivi epatite B cronica con livelli sierici di ALT elevato, e non si verifica sieroconversione HBeAg / anti-HBe e formato progressivo decorso dell'epatite con possibile esito a cirrosi . Se l'infezione si verifica durante l'infanzia, la maggior parte dei bambini HB Ag-positivi hanno livelli elevati di ALT nel siero del sangue, e la sieroconversione HBeAg a anti-NVE si verifica di solito di età compresa tra i 13-16 anni. Nei pazienti con infezione in età adulta (tipica per l'Europa e il Nord America), una malattia caratterizzata dalla presenza di sintomi clinici, persistentemente elevati l'attività di ALT. La presenza di HBeAg e HBV DNA nel sangue, un quadro istologico di epatite cronica. Tra i pazienti di tutte le età con HBV-infezione acquisite durante l'infanzia o in adulti, la frequenza di eliminazione spontanea dal corpo HBeAg è dall'8 al 12% all'anno. La frequenza di clearance spontanea di HBsAg è dello 0,5-2% all'anno. In generale, il numero di pazienti con HBV-infezione cronica 70-80% nel tempo diventare portatori asintomatici, e nel 20-50% dei pazienti con HBV-infezione cronica e malattia progressiva sviluppa oltre 10-50 anni possono formare cirrosi e carcinoma epatocellulare.

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Epatite B HBeAg-negativa cronica

Epatite cronica causata da HBV variante mutante, caratterizzato dalla presenza nel sangue di anti-Nve, assenza di HBeAg e HBV concentrazioni più basse rispetto alla pozitivnym all'HBcAg-virale nepatitom virus dell'epatite B cronica B HBeAg-negativi - la forma più comune in Europa meridionale e Asia, nel Nord Europa e negli Stati Uniti, si verifica nel 10-40% delle persone con infezione cronica da HBV. Nel Mediterraneo infezione questa forma di epatite B, di solito si verifica durante l'infanzia, asintomatica per 3-4 decenni, portando a cirrosi epatica in media 45 anni di età. HBeAg-negativo epatite cronica B è caratterizzato da persistentemente elevati o attività ACT e ALT (3-4 volte superiore al normale) che osservata nel 3-40% dei pazienti, o attività fluttuante ACT e ALT (45-65%) e poco frequenti remissioni spontanee a lungo termine (6-15%) dei casi. Daylight HBeAg-negativa epatite cronica B nella fase inattiva è l'infezione da virus non replicativo o recupero spontaneo difficilmente soddisfatte.

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Trattamento dell'epatite cronica B

I componenti del concetto di "risposta al trattamento" sono ora definiti e standardizzati.

• Risposta biochimica (resta inteso che prima del trattamento il paziente aveva livelli elevati di ALT) - normalizzazione degli indici di ALT sullo sfondo della terapia.
• risposta istologica - miglioramento dell'attività istologica di 2 punti (su una scala IGA - istologico indice di attività - 0-18 punti) senza sacrificare fibrosi o miglioramento su questo parametro confrontando biopsie epatiche, prima e dopo il trattamento.
• risposta virologica - riduzione della carica virale a livelli non rilevabili nel sangue (a seconda della sensibilità del metodo utilizzato e il sistema di prova) e la scomparsa di HBeAg in un paziente con la presenza di HBeAg nel sangue prima del trattamento.
• La risposta completa è la presenza di criteri di risposta biochimica e virologica e la scomparsa di HBeAg.

Inoltre, vi sono i seguenti concetti: risposta al trattamento durante la terapia, la risposta permanente alla terapia (durante il corso), risposta alla fine della terapia (al termine del percorso previsto di trattamento), una risposta sostenuta dopo il trattamento di sei mesi e una risposta sostenuta dopo il trattamento il 12 ° mese.

I seguenti termini sono usati anche per caratterizzare le riacutizzazioni:

• esacerbazione virologica (sfondamento) - l'aspetto o l'aumento della carica virale del DNA dell'HBV di più di 1xIg10 (aumento di dieci volte) dopo aver raggiunto una risposta virologica alla terapia antivirale;
• virologico svolta (rebound) - aumento della carica virale di HBV DNA è più di 20 000 UI / ml, o un aumento del carico livelli di HBV DNA virale superiore a prima del trattamento sono stati registrati sullo sfondo della terapia antivirale in corso. La durata del trattamento, anche dopo aver raggiunto l'obiettivo finale del trattamento (consolidare il risultato, consolidare la terapia), dipende dalla variante dell'epatite virale cronica B e dal tipo di farmaco trattato.

Il trattamento dell'epatite B cronica viene effettuato con preparati a base di interferone o con analoghi nucleosidici.

In Ucraina per il trattamento dell'epatite cronica B sono registrati tipo 2 preparazioni di interferone alfa interferone (norma, interferone alfa-pegilirovannyn 2) e 3 nucleoside analogo: lamivudina, entecavir e telbivudina.

Trattamento con interferone

Il trattamento con IFN è raccomandato per pazienti con epatite cronica B con una bassa carica virale e livelli elevati di transaminasi sieriche (2) standard, poiché maggiori carichi virali e valori normali di trattamento ALT è inefficace. Il trattamento dei pazienti NVE standard di interferone-positivi epatite cronica B permette di raggiungere la sieroconversione HBeAg / Anti-HBe nel 18-20% dei pazienti, la risposta biochimica resistente è registrata nel 23-25% dei pazienti, e la risposta virologica al trattamento - 37% dei pazienti. Nell'8% dei pazienti che hanno risposto al trattamento, è possibile ottenere una risposta completa alla terapia (scomparsa di HBsAg). Quando HBeg-negative cronica epatite B, anche se una maggiore percentuale di risposta al trattamento, durante il trattamento (60-70% virologica e risposta biochimica) Registro risposta resistente solo il 20% dei pazienti, e in molti casi aggravamento registrato dopo l'interruzione del trattamento. Il trattamento viene effettuato per 16 settimane alla dose di 5 milioni di UI al giorno o 10 milioni di UI tre volte alla settimana per via sottocutanea.

L'interferone pegilato alfa-2 ha le stesse indicazioni dell'interferone standard, ma l'efficacia del trattamento è maggiore in termini di tasso di sieroconversione (27-32%). Il trattamento viene eseguito per 48 settimane alla dose di 180 mcg 1 volta alla settimana per via sottocutanea.

Trattamento con lamivudina

I pazienti HBe-positiva da epatite cronica B riesce a raggiungere la sieroconversione HBeAg / anti-HBe nel 16-18% dei casi quando viene utilizzato 100 mg del farmaco per via orale una volta al giorno per tutto l'anno e nel 27% dei casi l'applicazione di questo preparato per 2 anni. Il miglioramento del modello istologico del fegato è stato registrato indipendentemente dalla sieroconversione in circa il 50% dei pazienti. Nei pazienti con HBeAg-negativa epatite cronica B durante il trattamento con lamivudina per 48-52 settimane risposta virologica e biochimica è stata osservata nel 70% dei pazienti, ma dopo la sospensione della terapia nel 90% dei pazienti ha registrato un ritorno alla viremia e aumento di ALT. Il miglioramento del modello istologico del fegato è anche registrato in più della metà dei pazienti dopo il corso annuale della terapia. Una risposta virologica completa, di regola, non viene registrata. La terapia di associazione con interferone e lamivudina non ha mostrato alcun vantaggio rispetto alla monoterapia con interferoni peghilati.

Uno svantaggio significativo della terapia con lamivudina è un'alta probabilità di resistenza al farmaco (17-30% a 2 anni) dovuta alla mutazione del virus. Il trattamento può essere completato dopo 6 mesi dopo aver raggiunto la sieroconversione (6 mesi di terapia consolidata). Il trattamento viene eseguito alla dose di 100 mg al giorno per os. La lamivudina è caratterizzata da un buon profilo di sicurezza.

Trattamento con entecavir

Entecavir più efficacemente e rapidamente sopprime la replicazione dell'HBV durante le 48 settimane di trattamento (67 e 90% di efficienza a NVE-positivi e Nve negativo epatite cronica B, rispettivamente) e con efficienza oltre il 70% della formazione di remissione biochimica durante tale e altre forme di epatite cronica B L'effetto di una rapida riduzione del livello di carica virale è anche registrato in pazienti con attività replicativa inizialmente elevata. La risposta istologica è stata registrata nel 70-72% dei pazienti con epatite B cronica HBe-positiva e HBe-negativa dopo 48 settimane di terapia. Sieroconversione Nve / anti-Nve un anno di terapia non supera il 21%, ma aumenta con l'aumentare della durata del trattamento (11% dei pazienti di continuare il trattamento per un anno). Un importante vantaggio di entecavir è la bassa probabilità di sviluppo di resistenza al trattamento (meno dell'1% dopo 5 anni di terapia). La durata ottimale del trattamento non è determinata. Il trattamento con entecavir viene eseguito alla dose di 0,5 mg al giorno per os. La durata della terapia di consolidamento per l'epatite virale HBe-positiva è raccomandata per almeno 6 mesi. Per i pazienti con resistenza sviluppata o refrattarietà al trattamento con lamivudina viene eseguita una dose di 1,0 mg al giorno per almeno 6 mesi. Entecavir è caratterizzato da un buon profilo di sicurezza.

Trattamento con telbivudina

Telbivudine caratterizzato inibizione replicazione dell'HBV efficace per 48 settimane di trattamento (60 ed efficienza 88% in HBe positivi e HBe negativo epatite cronica B, rispettivamente, e con efficienza oltre il 70% della formazione di remissione biochimica durante tale e altre forme di cronica virale di epatite B). Risposta istologica è registrata nel 65-67% dei pazienti con HBe positivi e negativi HBe-epatite cronica B. La frequenza di sieroconversione HBe, anti-HBe dopo un anno di terapia non supera il 23%. Il rischio di sviluppare resistenza alla telbivudina), molto più piccola di lamivudina, ma superiore nel trattamento dell'entecavir (8-17% dopo 2 anni di terapia). Telbivudine è caratterizzata da un buon profilo di sicurezza. Il trattamento con telbivudina viene eseguito alla dose di 600 mg al giorno per os. La durata della terapia di consolidamento per l'epatite virale HBe-positiva è raccomandata per almeno 6 mesi.

I pazienti con epatite B cronica sono in grado di lavorare. Si raccomanda l'osservazione delle malattie infettive; policlinico, uno specialista nel centro di epatologia. Nel caso di enzimatica: esacerbazioni della malattia raccomandano l'esenzione dal lavoro, con una maggiore attività ALT di oltre 10 norme, si raccomanda il ricovero ospedaliero. I pazienti con cirrosi epatica sono limitati in grado di lavorare in assenza di scompenso e non sono in grado di lavorare se vi sono sintomi di scompenso della malattia.

Entecavir (Baraklyud) è un analogo nucleosidico della guanosina con attività potente e selettivo contro la DNA polimerasi del virus dell'epatite B. Rapidamente e fortemente inibisce la replicazione del virus a livelli non rilevabili, nonché un basso livello di resistenza.

Indicazioni per l'uso. Il farmaco è indicato per il trattamento di pazienti adulti con epatite B cronica, accompagnato da funzionalità epatica compensata, segni di replicazione virale attiva e infiammazione del fegato.

Nel corrente efficacia clinica di entecavir installati in sei studi clinici di fase II-III, altri dodici fasi di ricerca II-IV sono previsti per studiare l'efficacia di entecavir in alcune categorie di pazienti, e anche per determinare l'efficacia comparativa con altri farmaci antivirali. Va notato che la maggior parte degli studi clinici su entecavir sono stati condotti con la partecipazione di centri di ricerca russi.

Secondo i risultati di registrazione di studi clinici che hanno partecipato un totale di circa 1.700 pazienti con epatite cronica B, entecavir ha dimostrato la massima capacità di inibire la replicazione del virus dell'epatite B, e minimo rischio di sviluppo di resistenza, in particolare in pazienti non precedentemente trattati con analoghi nucleosidici.

Baraklad è ben tollerato, ha un elevato profilo di sicurezza, così come lamivudina, è comodo da usare (una compressa al giorno). Sulla base di questa preparazione è incluso nelle attuali raccomandazioni per il trattamento di pazienti affetti da epatite B cronica come farmaco di prima linea (ad esempio, le raccomandazioni della Associazione Americana per lo Studio delle Malattie del Fegato, 2007; raccomandazioni dell'Associazione europea per la malattia del fegato, 2008).

Metodo di somministrazione e dose. Baraklad deve essere assunto per via orale a stomaco vuoto (cioè non meno di 2 ore dopo i pasti e non oltre 2 ore prima del pasto successivo). La dose raccomandata di Baraccluda è di 0,5 mg una volta al giorno. I pazienti refrattari alla lamivudina (ad esempio, i pazienti con una storia di viremia da virus dell'epatite B, proseguendo sullo sfondo di terapia con lamivudina, o nei pazienti con resistenza alla lamivudina confermato) sono incoraggiati a nominare entecavir 1 mg una volta al giorno.