Epatite cronica B

L'epatite B cronica non è sempre preceduta da una forma acuta riconoscibile. Tuttavia, la cronicizzazione a volte si verifica immediatamente dopo un episodio acuto. In altri casi, nonostante l'insorgenza improvvisa simile alla forma acuta, l'epatite cronica è già presente. In circa il 10% dei pazienti adulti con epatite B acuta, l'HBsAg non scompare dal siero entro 12 settimane e i pazienti diventano portatori cronici. I neonati con epatite B diventano portatori cronici nel 90% dei casi.

Le principali vie di trasmissione del virus dell'epatite B sono parenterale (varie iniezioni, soprattutto endovenose, trasfusioni di sangue, dei suoi sostituti e componenti), sessuale e dalla madre al feto.

L'epatite virale acuta B si manifesta in forma anitterica, itterica o fulminante. Dopo la risoluzione dell'epatite virale acuta B, l'HBsAg scompare dal siero entro 4-6 settimane dall'esordio della malattia.

La transizione del processo verso l'epatite virale cronica è accompagnata da HBsAgemia. L'epatite virale cronica B (CHVH-B) può evolvere in cirrosi epatica (LC), contro la quale può svilupparsi il cancro al fegato.

L'epatite B cronica è una conseguenza dell'epatite B acuta causata dalla persistenza del virus dell'epatite B nell'organismo. L'epatite B cronica è solitamente suddivisa in due varianti principali in base all'infezione con la variante "selvaggia" (HBe-positiva cronica B) o mutante (epatite virale B HBe-negativa anti-HBe-positiva - varianti mutanti pre-core/core-promoter). Ciascuna di queste varianti ha una distribuzione non uniforme nelle diverse regioni, si distingue per un profilo biochimico e di replicazione specifico dell'attività dell'HBV e per la risposta al trattamento con interferone e analoghi nucleosidici. Nelle fasi iniziali dell'epatite B cronica, un paziente può essere affetto sia dal tipo "selvaggio" di HBV che dal ceppo mutante HBeAg-negativo. Con l'aumentare della durata dell'infezione, il ceppo "selvaggio" del virus si evolve sotto l'influenza del sistema immunitario e la percentuale di forme mutanti inizia gradualmente a prevalere. e successivamente la variante mutante sostituisce il tipo "selvatico" del virus. A questo proposito, si ritiene che l'epatite B cronica virale HBeAg-negativa sia una fase del decorso naturale dell'infezione cronica da HBV, e non una forma nosologica distinta. Si propone inoltre di distinguere l'epatite B cronica ad alta e bassa attività replicativa. L'uso della PCR ha permesso di identificare i pazienti con bassa viremia e di stabilire una relazione tra una carica virale costantemente elevata e esiti sfavorevoli della malattia: cirrosi epatica e carcinoma epatocellulare. Si propone attualmente di considerare una carica virale costantemente elevata come uno dei criteri per la prescrizione di una terapia antivirale a un paziente con infezione cronica da HBV.

Tuttavia, solo i risultati di uno studio morfologico del fegato possono diagnosticare un'epatite di una specifica attività e stadio, basandosi sulla valutazione di indicatori quali la gravità dell'infiammazione e la fibrosi. Pertanto, ogni paziente con un livello rilevabile di HBV dovrebbe essere considerato un paziente con epatite B cronica, e il grado di attività dell'epatite diagnosticato morfologicamente e lo stadio di fibrosi, in combinazione con la dinamica dell'attività dell'ALT e il livello di carica virale, consentono al medico di formulare una diagnosi accurata e di decidere sull'opportunità o meno di iniziare una terapia antivirale in quel momento.

I criteri per la presenza asintomatica di HBV sono una combinazione di diverse caratteristiche: persistenza dell'HBsAg per 6 mesi o più in assenza di marcatori sierologici della replicazione dell'HBV (HBeAg, anti-HBcIgM), livelli normali di transaminasi epatiche, assenza di alterazioni istologiche nel fegato o un quadro di epatite cronica con minima attività necroinfiammatoria [indice di attività istologica (HAI) 0-4] e livello di DNA dell'HBV <105 ^copie /ml.

In termini di morfologia epatica, lo stato di "portatore inattivo di HBsAg" può essere definito come un'infezione persistente da HBV senza un processo infiammatorio-necrotico pronunciato nel fegato e fibrosi. Nonostante la prognosi generalmente favorevole per la maggior parte di questi pazienti, lo stato di "portatore inattivo del virus" non può essere considerato una condizione permanente, poiché nei pazienti che si trovavano nella fase di "portatore inattivo di HBsAg" è possibile la riattivazione dell'infezione da HBV e lo sviluppo ripetuto di un processo infiammatorio-necrotico pronunciato nel fegato. In questa categoria di persone è anche possibile la formazione di cirrosi e lo sviluppo di carcinoma epatocellulare, il che giustifica la necessità di un monitoraggio dinamico permanente di questo gruppo di pazienti. Allo stesso tempo, l'eliminazione spontanea dell'HBsAg si verifica annualmente nello 0,5% dei "portatori inattivi di HBsAg" e, di conseguenza, gli anticorpi anti-HBs vengono registrati nel sangue della maggior parte di questi pazienti.

L'infezione cronica da HBV è caratterizzata da un'ampia gamma di varianti cliniche del decorso e degli esiti della malattia. Esistono 4 fasi del decorso naturale dell'infezione cronica da HBV, a seconda della presenza di HBeAg nel sangue del paziente, del grado di aumento delle ALT e del livello di viremia: la fase di tolleranza immunitaria, la fase di clearance immunitaria, la fase di controllo immunitario e la fase di riattivazione.

I fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo del carcinoma epatocellulare sono il sesso maschile del paziente, il fumo, l'abuso di alcol, livelli elevati di ALT, la presenza di HBeAg e livelli persistentemente elevati di DNA dell'HBV (>10 ⁵ copie/ml o 20.000 UI).

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Epatite B cronica HBe-positiva

L'epatite cronica causata dall'infezione da HBV, causata dal virus HBV di tipo "selvaggio", è diffusa principalmente in Europa e Nord America, ma si verifica anche in regioni con un'elevata percentuale di portatori di HBsAg. È caratterizzata da un'attività costantemente aumentata delle transferasi epatiche e da elevati livelli di viremia. A seconda dell'età al momento dell'infezione, questa variante dell'epatite virale B ha un decorso diverso. Nei bambini infettati in utero o in epoca perinatale fino a 18-20 anni di età, si osserva una fase di tolleranza immunitaria: livelli normali di ALT, assenza di segni clinici della malattia, minime alterazioni istologiche nel fegato, ma presenza di un elevato livello di replicazione del DNA dell'HBV e HBeAgemia. Al raggiungimento dell'età adulta, in alcuni di questi pazienti si verifica la clearance spontanea dell'HBeAg. L'eliminazione immunitaria dell'HBeAg può essere asintomatica o accompagnata da segni clinici di epatite B acuta. Successivamente, può verificarsi la remissione della malattia e il passaggio alla fase di infezione cronica da HBV con un livello non rilevabile di DNA dell'HBV sullo sfondo di una persistente HBsAgemia.

Tuttavia, una percentuale significativa di individui infettati in utero o in epoca perinatale sviluppa successivamente epatite virale B cronica HBeAg-positiva con elevati livelli di ALT nel siero sanguigno, la sieroconversione HBeAg/anti-HBe non si verifica mai e si sviluppa un'epatite progressiva con possibile esito in cirrosi epatica. Se l'infezione si verifica durante l'infanzia, la maggior parte dei bambini HB Ag positivi presenta elevati livelli di ALT nel siero sanguigno e la sieroconversione HBeAg ad anti-HBe si verifica solitamente all'età di 13-16 anni. Nei pazienti infettati in età adulta (tipica in Europa e Nord America), la malattia è caratterizzata dalla presenza di sintomi clinici, attività ALT persistentemente elevata, presenza di HBeAg e DNA dell'HBV nel sangue e un quadro istologico di epatite cronica. Tra i pazienti di tutte le fasce d'età con infezione da HBV acquisita nell'infanzia o nell'età adulta, il tasso di eliminazione spontanea dell'HBeAg dall'organismo varia dall'8 al 12% all'anno. Il tasso di eliminazione spontanea dell'HBsAg è dello 0,5-2% all'anno. Complessivamente, il 70-80% dei pazienti con infezione cronica da HBV diventa portatore asintomatico nel tempo, e il 20-50% dei pazienti con infezione cronica da HBV sviluppa una malattia progressiva e può sviluppare cirrosi epatica e carcinoma epatocellulare entro 10-50 anni.

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Epatite B cronica HBeAg-negativa

L'epatite cronica causata da una variante mutante dell'HBV è caratterizzata dalla presenza di anti-HBe nel sangue, dall'assenza di HBeAg e da concentrazioni inferiori di HBV rispetto alla nepatite virale B HBcAg-positiva. L'epatite virale B cronica HBeAg-negativa è la forma più comune nell'Europa meridionale e in Asia, mentre nell'Europa settentrionale e negli Stati Uniti si manifesta nel 10-40% delle persone con infezione cronica da HBV. Nella regione del Mediterraneo, l'infezione da questa variante dell'epatite virale B si verifica solitamente durante l'infanzia, è asintomatica per 3-4 decenni, portando a cirrosi epatica in media entro i 45 anni. Il decorso dell'epatite virale B cronica HBeAg-negativa è caratterizzato da attività AST e ALT persistentemente elevate (3-4 volte superiori al normale), che si osservano nel 3-40% dei pazienti, o da attività AST e ALT fluttuanti (45-65%) e rare remissioni spontanee a lungo termine (6-15%) dei casi. La transizione dell'epatite B cronica HBeAg-negativa a una fase inattiva non replicativa di portatore virale o di guarigione spontanea non si osserva quasi mai.

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Trattamento dell'epatite B cronica

Gli elementi costitutivi del concetto di "risposta al trattamento" sono ora definiti e standardizzati.

• Risposta biochimica (ovvero che il paziente aveva un livello elevato di ALT prima del trattamento): normalizzazione dei livelli di ALT durante la terapia.
• Risposta istologica: miglioramento degli indici di attività istologica di 2 punti (secondo la scala IGA - indice di attività istologica - 0-18 punti) senza peggioramento degli indici di fibrosi o con miglioramento di questo indice confrontando i risultati della biopsia epatica prima e dopo la fine del trattamento.
• Risposta virologica: diminuzione del livello di carica virale nel sangue fino a un livello non rilevabile (a seconda della sensibilità del metodo e del sistema di test utilizzati) e scomparsa dell'HBeAg in un paziente con presenza di HBeAg nel sangue prima dell'inizio del trattamento.
• Risposta completa: presenza dei criteri di risposta biochimica e virologica e scomparsa dell'HBeAg.

Si distinguono inoltre i seguenti concetti: risposta al trattamento durante la terapia, risposta persistente durante la terapia (per tutta la durata del ciclo), risposta alla fine della terapia (al termine del ciclo di trattamento pianificato), risposta sostenuta dopo la fine della terapia al sesto mese e risposta sostenuta dopo la fine della terapia al dodicesimo mese.

Per descrivere le esacerbazioni vengono utilizzati anche i seguenti termini:

• svolta virologica: comparsa o aumento della carica virale dell'HBV DNA di oltre 1xIg10 (aumento di dieci volte) dopo il raggiungimento di una risposta virologica sullo sfondo della terapia antivirale;
• Breakthrough virologico (rebound): aumento della carica virale dell'HBV DNA superiore a 20.000 UI/ml o aumento della carica virale dell'HBV DNA superiore a quella registrata prima del trattamento, pur continuando la terapia antivirale. La durata del trattamento, anche dopo il raggiungimento dell'obiettivo terapeutico finale (consolidamento del risultato, terapia di consolidamento), dipende dal tipo di epatite virale cronica B e dal tipo di farmaco utilizzato per il trattamento.

Il trattamento dell'epatite B cronica viene effettuato con preparati a base di interferone o analoghi dei nucleosidi.

In Ucraina sono registrati 2 tipi di farmaci interferone (interferone alfa standard, interferone alfa-2 pegilato) e 3 analoghi nucleosidici per il trattamento dell'epatite B cronica: lamivudina, entecavir e telbivudina.

Trattamento con interferone

Il trattamento con interferone standard è raccomandato per i pazienti con epatite B cronica con bassa carica virale e livelli sierici di aminotransferasi elevati (più di 2 valori normali), poiché il trattamento è inefficace con carica virale elevata e livelli di ALT normali. Il trattamento con interferone standard nei pazienti con epatite B cronica HBe-positiva consente di ottenere la sieroconversione HBeAg/anti-HBe nel 18-20% dei pazienti, una risposta biochimica stabile si registra nel 23-25% dei pazienti e una risposta virologica al trattamento nel 37% dei pazienti. Nell'8% dei pazienti che hanno risposto al trattamento, si può ottenere una risposta completa alla terapia (scomparsa dell'HBsAg). Nell'epatite B cronica HBeg-negativa, nonostante una percentuale più elevata di pazienti che rispondono alla terapia, durante il trattamento (risposta virologica e biochimica del 60-70%) si registra una risposta stabile solo nel 20% dei pazienti e nella maggior parte dei casi si registra una riacutizzazione dopo l'interruzione della terapia. Il trattamento viene effettuato per 16 settimane alla dose di 5 milioni UI al giorno o 10 milioni UI tre volte alla settimana per via sottocutanea.

L'interferone alfa-2 pegilato ha le stesse indicazioni dell'interferone standard, ma l'efficacia del trattamento è maggiore in termini di sieroconversione (27-32%). Il trattamento viene somministrato per 48 settimane alla dose di 180 mcg una volta a settimana per via sottocutanea.

Trattamento con lamivudina

Nei pazienti con epatite B cronica HBe-positiva, la sieroconversione HBeAg/anti-HBe si ottiene nel 16-18% dei casi con l'assunzione di 100 mg del farmaco per via orale una volta al giorno per un anno e nel 27% dei casi con l'assunzione di questo farmaco per 2 anni. Un miglioramento del quadro istologico del fegato è stato registrato indipendentemente dalla sieroconversione in circa il 50% dei pazienti. Nei pazienti con epatite B cronica HBeAg-negativa, durante il trattamento con lamivudina per 48-52 settimane, si osserva una risposta virologica e biochimica nel 70% dei pazienti, ma dopo l'interruzione della terapia, si registra un ritorno alla viremia e un aumento dell'attività dell'ALT nel 90% dei pazienti. Un miglioramento del quadro istologico del fegato si registra anche in più della metà dei pazienti dopo un anno di terapia. Una risposta virologica completa, di norma, non viene registrata. La terapia combinata con interferone e lamivudina non ha mostrato alcun vantaggio rispetto alla monoterapia con interferoni pegilati.

Uno svantaggio significativo della terapia con lamivudina è l'elevata probabilità di sviluppare resistenza al farmaco (17-30% dopo 2 anni) a causa di mutazioni virali. Il trattamento può essere interrotto 6 mesi dopo il raggiungimento della sieroconversione (6 mesi di terapia consolidata). Il trattamento viene somministrato alla dose di 100 mg al giorno per via orale. La lamivudina è caratterizzata da un buon profilo di sicurezza.

Trattamento con entecavir

Entecavir sopprime la replicazione dell'HBV in modo più efficace e rapido entro 48 settimane di trattamento (rispettivamente con un'efficienza del 67 e del 90% nell'epatite B cronica HBe-positiva e HBe-negativa) e con un'efficienza superiore al 70% nel determinare la remissione biochimica in entrambe le forme di epatite B cronica. L'effetto della rapida riduzione della carica virale è stato registrato anche in pazienti con attività replicativa inizialmente elevata. La risposta istologica è stata registrata nel 70-72% dei pazienti con epatite B cronica HBe-positiva e HBe-negativa dopo 48 settimane di terapia. La frequenza di sieroconversione HBe/anti-HBe dopo un anno di terapia non supera il 21%, ma aumenta con l'aumentare della durata del trattamento (nell'11% dei pazienti che hanno continuato il trattamento per un altro anno). Un vantaggio significativo di entecavir è la bassa probabilità di sviluppare resistenza al trattamento (meno dell'1% dopo 5 anni di terapia). La durata ottimale del trattamento non è stata determinata. Entecavir viene somministrato alla dose di 0,5 mg al giorno per via orale. La durata della terapia di consolidamento per l'infezione da virus dell'epatite B HBe-positivo è raccomandata per almeno 6 mesi. Per i pazienti che hanno sviluppato resistenza o refrattarietà alla lamivudina, il trattamento viene somministrato alla dose di 1,0 mg al giorno per almeno 6 mesi. Entecavir ha un buon profilo di sicurezza.

Trattamento con telbivudina

La telbivudina è caratterizzata da un'efficace soppressione della replicazione dell'HBV entro 48 settimane di trattamento (efficacia del 60 e dell'88% rispettivamente nell'epatite B cronica HBe-positiva e HBe-negativa, e con un'efficacia superiore al 70% nel formare una remissione biochimica in entrambe le forme di epatite B virale cronica). La risposta istologica è registrata nel 65-67% dei pazienti con epatite B cronica HBe-positiva e HBe-negativa. La frequenza di sieroconversione anti-HBe dopo un anno di terapia non supera il 23%. Il rischio di sviluppare resistenza alla telbivudina è significativamente inferiore rispetto alla lamivudina, ma superiore rispetto al trattamento con entecavir (8-17% dopo 2 anni di terapia). La telbivudina è caratterizzata da un buon profilo di sicurezza. Il trattamento con telbivudina viene effettuato alla dose di 600 mg al giorno per os. Per l'epatite virale B HBe-positiva si raccomanda una durata della terapia di consolidamento di almeno 6 mesi.

I pazienti con epatite B cronica sono in grado di lavorare. Si raccomanda di essere seguiti da uno specialista in malattie infettive, da un policlinico o da uno specialista del centro di epatologia. In caso di esacerbazione enzimatica della malattia, si raccomanda di astenersi dal lavoro; con un aumento dell'attività dell'ALT superiore a 10 norm, si raccomanda il ricovero ospedaliero. I pazienti con cirrosi epatica hanno una capacità lavorativa limitata in assenza di scompenso e sono inabili in presenza di sintomi di scompenso della malattia.

Entecavir (Baraclude) è un analogo nucleosidico della guanosina con attività potente e selettiva contro la DNA polimerasi del virus dell'epatite B. Inibisce rapidamente e fortemente la replicazione virale a livelli non rilevabili ed è inoltre caratterizzato da un basso livello di resistenza.

Indicazioni d'uso. Il farmaco è indicato per il trattamento di pazienti adulti con epatite B cronica, accompagnata da funzionalità epatica compensata, segni di replicazione virale attiva e infiammazione epatica.

Attualmente, l'efficacia clinica dell'entecavir è stata stabilita in sei studi clinici di fase II-III e sono previsti altri dodici studi di fase II-IV per studiarne l'efficacia in determinate categorie di pazienti, nonché per determinarne l'efficacia comparativa con altri farmaci antivirali. È importante notare che la maggior parte degli studi clinici sull'entecavir è stata condotta con la partecipazione di centri di ricerca russi.

Sulla base dei risultati degli studi clinici registrativi, che hanno coinvolto un totale di circa 1.700 pazienti con epatite B cronica, l'entecavir ha dimostrato la massima capacità di sopprimere la replicazione del virus dell'epatite B e un rischio minimo di sviluppo di resistenza, soprattutto nei pazienti che non avevano precedentemente ricevuto analoghi nucleosidici.

Baraclude è ben tollerato, ha un elevato profilo di sicurezza, come la lamivudina, ed è facile da usare (una compressa al giorno). Per questo motivo, il farmaco è incluso nelle moderne raccomandazioni per il trattamento dei pazienti con epatite B cronica come farmaco di prima linea (ad esempio, raccomandazioni dell'American Association for the Study of Liver Diseases, 2007; raccomandazioni dell'European Association for Liver Diseases, 2008).

Modo di somministrazione e dosaggio. Baraclude deve essere assunto per via orale a stomaco vuoto (ovvero, almeno 2 ore dopo un pasto e non oltre 2 ore prima del pasto successivo). La dose raccomandata di Baraclude è di 0,5 mg una volta al giorno. Nei pazienti refrattari alla lamivudina (ovvero, pazienti con una storia di viremia da virus dell'epatite B persistente durante la terapia con lamivudina o pazienti con resistenza confermata alla lamivudina), la dose raccomandata è di 1 mg di entecavir una volta al giorno.