Febbre mediterranea familiare (malattia periodica): sintomi, diagnosi, trattamento

La febbre mediterranea familiare (FMF, una malattia periodica) è una malattia ereditaria caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre e peritonite, talvolta con pleurite, lesioni cutanee, artrite e, molto raramente, pericardite. Può svilupparsi amiloidosi renale, che può portare a insufficienza renale. La malattia è più comune nelle persone di origine mediterranea. La diagnosi è prevalentemente clinica, sebbene siano disponibili test genetici. Il trattamento prevede la somministrazione di colchicina per prevenire gli attacchi acuti e l'amiloidosi renale nella maggior parte dei pazienti. La prognosi con il trattamento è buona.

La febbre mediterranea familiare (FMF) è una malattia che colpisce le persone di origine mediterranea, principalmente ebrei sefarditi, arabi nordafricani, armeni, turchi, greci e italiani. Tuttavia, sono stati segnalati casi anche in altri gruppi (ad esempio, ebrei ashkenaziti, cubani, belgi), il che rende sconsigliabile escludere la diagnosi basandosi esclusivamente sulla discendenza. Circa il 50% dei pazienti presenta una storia familiare della malattia, che di solito include fratelli.

La FMF, la più comune tra le malattie descritte, colpisce prevalentemente le popolazioni residenti nel bacino del Mediterraneo (ebrei sefarditi, turchi, armeni, nordafricani e arabi), sebbene si possano trovare descrizioni di casi di malattia periodica anche in ebrei ashkenaziti, greci, russi, bulgari e italiani. La frequenza di incidenza, a seconda della nazionalità, è compresa tra 1:1000 e 1:100.000. Si manifesta più frequentemente negli uomini che nelle donne (1,8:1).

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Le cause malattia ricorrente

La febbre mediterranea familiare è causata da mutazioni nel gene MEFV, situato sul braccio corto del cromosoma 16, ed è ereditata con modalità autosomica recessiva. Il gene MEFV codifica normalmente per una proteina (chiamata pirina o marenostrin) espressa dai neutrofili circolanti. La sua presunta funzione è quella di ridurre la risposta infiammatoria, probabilmente inibendo l'attivazione e la chemiotassi dei neutrofili. Le mutazioni nel gene determinano la sintesi di molecole di pirina difettose; si ritiene che fattori scatenanti minori e sconosciuti della risposta infiammatoria, normalmente controllati dalla pirina integra, non vengano soppressi a causa della pirina difettosa. Le sequele cliniche includono episodi spontanei di infiammazione prevalentemente neutrofila nella cavità peritoneale e altrove.

Patogenesi della febbre mediterranea familiare

Il gene, il cui difetto causa questa malattia, è localizzato sul braccio corto del cromosoma 16 (Ibr13.3), designato come MEFV, è espresso principalmente nei granulociti e codifica per una proteina chiamata pirina (o marenostrin). Il gene è costituito da 10 esoni che regolano la sequenza di 781 residui amminoacidici. Sono state descritte 26 mutazioni, principalmente nell'esone 10, così come nell'esone 2. La mutazione più comune è M694V (sostituzione della metionina in valina) - si verifica nell'80% dei pazienti esaminati con malattia periodica, è associata a un decorso grave della malattia e a un alto rischio di amiloidosi. La pirina appartiene alla famiglia dei fattori di trascrizione, è presente nel citoplasma delle cellule mieloidi. Sulla base di vari studi, si presume che la pirina svolga un ruolo regolatore negativo nello sviluppo del processo infiammatorio.

Sintomi malattia ricorrente

La febbre mediterranea familiare inizia solitamente tra i 5 e i 15 anni di età, ma può manifestarsi molto più tardi o anche prima, persino durante l'infanzia. Gli attacchi si ripetono in modo irregolare e variano all'interno dello stesso paziente. Di solito durano 24-72 ore, ma alcuni durano una settimana o più. La frequenza degli episodi varia da due attacchi a settimana a un attacco all'anno (più comunemente un attacco ogni 2-6 settimane). La gravità e la frequenza degli attacchi tendono a diminuire durante la gravidanza e con lo sviluppo dell'amiloidosi. Le remissioni spontanee possono durare anni.

La manifestazione principale è un aumento della temperatura corporea fino a 40 °C, solitamente accompagnato da sintomi di peritonite. Il dolore addominale (che di solito inizia in un quadrante e si diffonde a tutto l'addome) è presente in circa il 95% dei pazienti e può variare di intensità da un attacco all'altro. Al culmine di un attacco si sviluppano spesso riduzione della peristalsi, distensione addominale, tensione muscolare addominale e sintomi di irritazione peritoneale, indistinguibili all'esame obiettivo dalla perforazione di un organo interno.

Altre manifestazioni includono pleurite acuta (nel 30%); artrite (nel 25%), che di solito interessa ginocchia, gomiti e anche; un'eruzione cutanea simile all'erisipela sulla parte inferiore delle gambe; e gonfiore e dolorabilità dello scroto causati dall'infiammazione delle membrane testicolari. La pericardite è molto rara. Tuttavia, le manifestazioni pleuriche, sinoviali e cutanee della febbre mediterranea familiare variano in frequenza tra le diverse popolazioni e sono meno comuni negli Stati Uniti che altrove.

La complicanza più grave della febbre mediterranea familiare è l'insufficienza renale cronica causata da depositi di amiloide nei reni. Depositi di amiloide possono essere presenti anche nel tratto gastrointestinale, nel fegato, nella milza, nel cuore, nei testicoli e nella tiroide.

Diagnostica malattia ricorrente

La diagnosi di febbre mediterranea è prevalentemente clinica, ma sono ora disponibili metodi di diagnosi genetica particolarmente utili nell'esame dei bambini con manifestazioni cliniche atipiche. Segni aspecifici includono leucocitosi neutrofila, VES accelerata, livelli elevati di proteina C-reattiva e fibrinogeno. Una proteinuria giornaliera superiore a 0,5 g/die indica lo sviluppo di amiloidosi renale. La diagnosi differenziale si effettua con porfiria acuta intermittente, angioedema ereditario con attacchi addominali, pancreatite ricorrente e altre febbri ricorrenti ereditarie.

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Trattamento malattia ricorrente

Sebbene i sintomi siano gravi durante gli attacchi acuti, si risolvono rapidamente nella maggior parte dei pazienti e questi rimangono in buona salute fino all'episodio successivo. L'uso diffuso della colchicina a scopo profilattico ha portato a una significativa riduzione dell'incidenza di amiloidosi e della conseguente insufficienza renale.

La dose profilattica di colchicina è di 0,6 mg per via orale due volte al giorno (alcuni pazienti necessitano di 4 dosi di colchicina, mentre altri possono assumerla una sola volta). Questa dose garantisce una remissione completa o un netto miglioramento in circa l'85% dei pazienti. Nei pazienti con attacchi rari che si sviluppano con un precedente periodo prodromico, la colchicina può essere prescritta solo allo sviluppo dei sintomi iniziali e la dose è di 0,6 mg per via orale ogni ora per 4 ore, poi ogni 2 ore per 4 ore, quindi ogni 12 ore per 48 ore. Di norma, la somministrazione di colchicina al culmine dell'attacco, anche se somministrata per via endovenosa, è inefficace. Per ottenere un buon effetto profilattico, i bambini spesso necessitano delle dosi per adulti. La colchicina non aumenta il rischio di infertilità e aborto spontaneo nelle donne con febbre mediterranea periodica e non aumenta la frequenza di malformazioni congenite nel feto se assunta dalla madre durante la gravidanza.

La mancata risposta alla colchicina è spesso dovuta alla mancata aderenza al regime o alla dose raccomandati, ma è stata anche osservata una correlazione tra la scarsa risposta alla terapia con colchicina e le basse concentrazioni di colchicina nei monociti circolanti. La somministrazione settimanale di colchicina per via endovenosa può ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi nei pazienti che non rispondono ai regimi di profilassi convenzionali con colchicina. Alternative alla colchicina che non sono state studiate includono interferone alfa 3-10 milioni di unità per via sottocutanea, prazosina 3 mg per via orale 3 volte al giorno e talidomide.

A volte gli oppioidi possono essere necessari per alleviare il dolore, ma devono essere prescritti con cautela per evitare dipendenza.

Criteri diagnostici per la febbre mediterranea familiare (malattia periodica)

Principali criteri diagnostici	Criteri diagnostici aggiuntivi
1 Peritonite diffusa e/o pleurite periodica (2-3 giorni), accompagnata da sindrome dolorosa grave 2 Febbre accompagnata da dolore 3 Amiloidosi 4 Effetto terapeutico della colchicina	5. Attacchi ricorrenti di artrite 6. Eritema erisipeloide 7. Insorgenza della malattia nella prima infanzia o nella pubertà 3. Nazionalità 9. Storia familiare gravata 10. Interventi chirurgici ripetuti ingiustificati in forma addominale o mista 11. Remissione durante la gravidanza e ripresa degli attacchi dopo il parto

Previsione

Una complicanza di questa patologia è l'amiloidosi (tipo AA) con danno renale predominante. La probabilità di sviluppare amiloidosi aumenta con i seguenti fattori: presenza di amiloidosi secondaria nei familiari, sesso maschile, mutazione M694V, omozigosi per SAA1-6.