Febbre reumatica

La febbre reumatica (RF) è una complicanza post-infettiva della tonsillite o faringite da streptococco di gruppo A in soggetti predisposti, con sviluppo di una risposta autoimmune agli epitopi dello streptococco di gruppo A e reattività crociata con epitopi simili di tessuti umani (cuore, articolazioni, SNC).

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Epidemiologia della febbre reumatica

L'epidemiologia della febbre reumatica è strettamente correlata all'epidemiologia delle infezioni delle vie respiratorie superiori da streptococco A. L'elevata incidenza della febbre reumatica ha iniziato a diminuire anche prima dell'introduzione degli antibiotici nella pratica clinica, e l'uso di antibiotici a partire dal 1950 ha rapidamente accelerato questo processo. Pertanto, nei paesi sviluppati, l'incidenza della febbre reumatica è diminuita da 100-250 a 0,23-1,88 casi ogni 100.000 abitanti. Ciononostante, circa 12 milioni di persone nel mondo soffrono attualmente di febbre reumatica e cardiopatia reumatica. La maggior parte di loro vive in paesi in via di sviluppo, dove l'incidenza della febbre reumatica varia da 1,0 ogni 100.000 abitanti in Costa Rica, 72,2 ogni 100.000 nella Polinesia francese, 100 ogni 100.000 in Sudan a 150 ogni 100.000 in Cina. In alcune aree, come L'Avana (Cuba), Costa Rica, Il Cairo (Egitto), Martinica e Guadalupa, dove sono stati introdotti programmi di prevenzione, è stata osservata una netta riduzione della mortalità, della prevalenza e della gravità della febbre reumatica e della malattia reumatica renale (RHD). Indicatori socioeconomici e fattori ambientali svolgono un ruolo indiretto ma importante nella prevalenza e nella gravità della febbre reumatica e della malattia reumatica renale (RHD). Fattori come la mancanza di risorse per garantire un'assistenza sanitaria di qualità, la scarsa consapevolezza della malattia nella comunità e la sovrappopolazione della popolazione possono influenzare significativamente l'incidenza della malattia nella popolazione. Allo stesso tempo, la febbre reumatica non è un problema che riguarda solo le popolazioni socialmente ed economicamente svantaggiate. Lo hanno dimostrato le epidemie locali di febbre reumatica registrate negli anni '80-'90 del XX secolo in alcune aree degli Stati Uniti, del Giappone e di diversi altri paesi sviluppati.

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Cause della febbre reumatica acuta

La relazione eziologica tra le infezioni da streptococco di gruppo A e il successivo sviluppo di febbre reumatica acuta (IRA) è ben consolidata. Sebbene non vi siano prove di un coinvolgimento diretto degli streptococchi di gruppo A nel danno tissutale nei pazienti con febbre reumatica acuta, esistono notevoli evidenze epidemiologiche immunologiche di un coinvolgimento indiretto dello streptococco di gruppo A nell'esordio della malattia:

• le epidemie di febbre reumatica seguono da vicino ogni epidemia di mal di gola o di scarlattina;
• Un trattamento adeguato della faringite streptococcica documentata riduce significativamente l'incidenza di successivi attacchi di febbre reumatica;
• Un'adeguata profilassi antimicrobica previene le ricadute della malattia nei pazienti affetti da IRA;
• la presenza nella maggior parte dei pazienti affetti da ARF di titoli elevati di almeno uno degli anticorpi antistreptococcici.

La febbre reumatica e la cardiopatia reumatica si osservano solo dopo infezioni delle vie respiratorie superiori causate da streptococchi di gruppo A. Sebbene gli streptococchi beta-emolitici dei sierogruppi B, C, O e P possano causare faringite e innescare la risposta immunitaria dell'ospite, non sono associati all'eziologia della febbre reumatica.

La faringite/tonsillite streptococcica è l'unica infezione associata alla febbre reumatica acuta (IRA). Ad esempio, sono stati descritti numerosi focolai di infezioni cutanee streptococciche (impetigine, erisipela) che hanno causato glomerulonefrite poststreptococcica, ma mai febbre reumatica.

I ceppi di streptococchi di gruppo A che colonizzano la pelle differiscono da quelli che causano la febbre reumatica. I fattori genetici batterici possono essere un importante determinante della sede di insorgenza dell'infezione da streptococco di gruppo A. La struttura antigenica che codifica per le proteine di superficie streptococciche M- e M-like è riconosciuta e marcata con le lettere da A a E. I ceppi faringei hanno la struttura AC, mentre tutti i ceppi cutanei hanno la struttura D ed E.

Un altro fattore che influenza la localizzazione faringea potrebbe essere il recettore CD44, una proteina associata all'acido ialuronico che funge da recettore faringeo per gli streptococchi di gruppo A. In un esperimento, è stato dimostrato che gli streptococchi di gruppo A colonizzano l'orofaringe di topi normali dopo somministrazione intranasale, ma non in topi transgenici che non esprimono CD44.

Sono state proposte numerose teorie per spiegare perché la febbre reumatica acuta sia associata solo alla faringite streptococcica, ma non è stata ancora trovata una spiegazione definitiva. Gli streptococchi di gruppo A sono divisi in due classi principali, in base alle differenze nelle sequenze C della proteina M. Una classe è associata all'infezione faringea streptococcica, l'altra (con alcune eccezioni) ai ceppi che causano più comunemente impetigine. Pertanto, le caratteristiche dei ceppi streptococcici possono essere decisive nell'insorgenza della malattia. L'infezione faringea, con il suo coinvolgimento di grandi quantità di tessuto linfoide, può essere di per sé importante nell'innescare una risposta umorale anomala agli antigeni microbici, con cross-reattività con i tessuti dell'ospite. I ceppi cutanei possono colonizzare la faringe, ma non sono in grado di suscitare una risposta immunologica alla proteina M altrettanto forte quanto i ceppi faringei.

La febbre reumatica è causata da una risposta immunitaria anomala alla faringite causata da streptococchi di gruppo A. Le manifestazioni cliniche di questa risposta e la sua gravità in un determinato individuo dipendono dalla virulenza del microbo, dalla suscettibilità genetica dell'ospite e da condizioni ambientali "appropriate".

Uno dei determinanti più studiati della virulenza batterica è la proteina M. La proteina M streptococcica si trova sulla superficie delle cellule streptococciche e presenta omologia strutturale con la miosina dei cardiomiociti, così come con altre molecole: tropomiosina, cheratina e laminina. Si presume che questa omologia sia responsabile delle alterazioni istologiche nella cardite reumatica acuta. Ad esempio, la laminina, una proteina della matrice extracellulare secreta dalle cellule endoteliali che rivestono le valvole cardiache, è una componente essenziale della struttura valvolare. Funge anche da bersaglio per gli anticorpi polireattivi che "riconoscono" la proteina M, la miosina e la laminina.

Degli oltre 130 tipi di proteina M identificati, i tipi M 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19 e 24 sono associati alla febbre reumatica. Si ipotizza che questi tipi M di streptococchi di gruppo A abbiano potenziale reumatogeno. Questi sierotipi sono solitamente scarsamente incapsulati e formano grandi colonie mucose ricche di proteina M. Queste caratteristiche migliorano l'adesione tissutale e la resistenza alla fagocitosi dell'ospite.

Un altro fattore di virulenza sono i superantigeni streptococcici. Si tratta di un gruppo unico di glicoproteine in grado di legare le molecole di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità ai recettori V dei linfociti T, simulando il legame con l'antigene. In questo modo, i linfociti T diventano suscettibili alla stimolazione autoreattiva e non specifica per l'antigene. Nella patogenesi della febbre reumatica, alcuni frammenti della proteina M e dell'esotossina eritrogenica streptococcica sono considerati superantigeni. La tossina eritrogenica streptococcica può anche agire come superantigene per i linfociti B, portando alla produzione di anticorpi autoreattivi.

La predisposizione genetica del macroorganismo è necessaria anche per lo sviluppo della febbre reumatica. Questa è attualmente l'unica spiegazione del fatto che la febbre reumatica si verifica solo nello 0,3-3% degli individui con faringite acuta da streptococco A. Il concetto di predisposizione genetica alla febbre reumatica (RF) ha affascinato i ricercatori per oltre 100 anni. Per tutto questo tempo, si è creduto che il gene della malattia avesse una via di trasmissione autosomica dominante, una autosomica recessiva con penetranza limitata, oppure che la trasmissione fosse effettuata da un gene associato allo stato secretorio del gruppo sanguigno. L'interesse per la genetica della febbre reumatica acuta (AR) è nuovamente aumentato con la scoperta del complesso di istocompatibilità nell'uomo. I risultati della ricerca suggeriscono che la risposta immunitaria sia geneticamente controllata, con un'elevata reattività all'antigene della parete cellulare streptococcica espressa attraverso un gene recessivo separato e una bassa reattività espressa attraverso un gene dominante separato. I dati attuali confermano che il controllo genetico della bassa risposta all'antigene streptococcico è strettamente correlato agli antigeni di istocompatibilità di classe II. Tuttavia, la relazione tra la suscettibilità alla febbre reumatica e gli antigeni HLA di classe II varia notevolmente a seconda dei fattori etnici. Ad esempio, DR4 è più spesso presente nei pazienti caucasici con RL; DR2 nei pazienti negroidi; DR1 e DRw6 nei pazienti sudafricani; DR3 è più spesso presente nei pazienti indiani con RL (che presentano anche una bassa frequenza di DR2); DR7 e DW53 nei pazienti brasiliani; DQW2 nei pazienti asiatici. Molto probabilmente, questi geni sono localizzati vicino al gene di suscettibilità alla febbre reumatica, possibilmente nello stesso locus, ma non sono identici ad esso.

Qualche tempo dopo, alloantigeni di superficie dei linfociti B furono identificati in pazienti con febbre reumatica; furono chiamati alloantigeni D8/17 dal clone di anticorpi monoclonali con cui furono isolati. Secondo dati mondiali, l'alloantigene dei linfociti B D8/17 viene identificato nell'80-100% dei pazienti con IRA e solo nel 6-17% degli individui sani. Il coinvolgimento dell'alloantigene dei linfociti B dei pazienti nella patogenesi della febbre reumatica continua ad essere studiato. È molto probabile che la predisposizione alla IRA sia poligenica e che l'antigene D8/17 possa essere associato a uno dei geni responsabili della predisposizione; l'altro potrebbe essere il complesso di istocompatibilità che codifica per gli antigeni DR. Sebbene non vi sia una spiegazione esatta, un numero aumentato di linfociti B D8/17 positivi è un segno di un rischio particolare di sviluppare la febbre reumatica acuta.

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Patogenesi della febbre reumatica

L'infezione streptococcica inizia con il legame dei ligandi di superficie batterica a specifici recettori presenti sulle cellule ospiti e il successivo avvio di specifici processi di adesione, colonizzazione e invasione. Il legame dei ligandi di superficie batterica ai recettori di superficie dell'ospite è un evento chiave nella colonizzazione dell'ospite ed è avviato dalla fibronectina e dalle proteine leganti la fibronectina streptococcica. Anche l'acido lipoteicoicoico e la proteina M streptococcica svolgono un ruolo importante nell'adesione batterica. L'ospite risponde all'infezione streptococcica mediante opsonizzazione e fagocitosi. L'infezione streptococcica in un organismo geneticamente suscettibile, in condizioni ambientali appropriate, porta all'attivazione dei linfociti T e B da parte di antigeni e superantigeni streptococcici, che a loro volta promuovono la produzione di citochine e anticorpi diretti contro l'N-acetil-β-D-glucosio (carboidrato) e la miosina streptococcica.

Si ritiene che il danno all'endotelio valvolare da parte di anticorpi anti-carboidrati determini un aumento della produzione di molecole di adesione e un afflusso di cellule T CD4+ e CD8+ attivate. La rottura dell'integrità dell'endotelio valvolare determina l'esposizione delle strutture subendoteliali (vimentina, laminina e cellule interstiziali valvolari), contribuendo allo sviluppo di una "reazione a catena" di distruzione valvolare. Dopo il coinvolgimento dei lembi valvolari nel processo infiammatorio, microvasi neoformati infiltrano l'endotelio valvolare con cellule T, mantenendo il processo di distruzione valvolare. La presenza di infiltrazione di cellule T anche in vecchie lesioni mineralizzate è un indicatore di persistenza della malattia e progressione del danno valvolare. Sotto l'influenza di citochine proinfiammatorie, le cellule interstiziali valvolari e altri componenti valvolari portano a un "ripristino anomalo" della valvola.

Il meccanismo patogenetico descritto sopra è il più probabile, ma a oggi non esiste alcuna prova diretta e convincente del ruolo patogenetico degli anticorpi cross-reattivi in vivo e non esiste un modello animale adatto per studiare la febbre reumatica.

Nel 2000-2002 la Società Europea di Cardiologia ha pubblicato dati sul possibile ruolo scatenante dei virus e delle proteine da stress termico nella formazione delle ricadute della febbre reumatica e della cardite reumatica, ma questa teoria necessita ancora di ulteriori studi.

Pertanto, la base dei moderni concetti di febbre reumatica è il riconoscimento del ruolo eziologico dello streptococco di gruppo A e della predisposizione ereditaria alla malattia, che si realizza attraverso un'anomalia della risposta immunitaria dell'organismo.

Sintomi della febbre reumatica

La febbre reumatica si manifesta con attacchi. Nel 70% dei pazienti, l'attacco reumatico si risolve, secondo i dati clinici e di laboratorio, entro 8-12 settimane, nel 90-95% entro 12-16 settimane, e solo nel 5% dei pazienti l'attacco persiste per più di 6 mesi, ovvero assume un decorso protratto o cronico. In altre parole, nella maggior parte dei casi il processo reumatico ha un decorso ciclico e l'attacco si risolve in media entro 16 settimane.

In più della metà dei casi, i pazienti lamentano mancanza di respiro, battito cardiaco irregolare e palpitazioni, che si presentano in concomitanza con i sintomi generali della febbre reumatica: rapido affaticamento, letargia, sudorazione, aumento della temperatura corporea. Gli adulti possono avvertire dolore nella zona cardiaca di natura non specificata.

Le principali caratteristiche diagnostiche della febbre reumatica acuta sono la cardiopatia reumatica, l'artrite reumatoide, la corea, l'eritema anulare e i noduli sottocutanei.

Noduli sottocutanei ed eritema anulare

I noduli sottocutanei e l'eritema anulare sono manifestazioni rare della febbre reumatica e si verificano in meno del 10% dei casi.

I noduli sottocutanei sono formazioni rotonde, dense, facilmente dislocabili e indolori, di dimensioni comprese tra 0,5 e 2 cm, localizzate più spesso sulle superfici estensorie del gomito, del ginocchio e di altre articolazioni, nella regione occipitale e lungo le guaine tendinee; si verificano estremamente raramente durante il primo attacco di febbre reumatica. Il numero di noduli varia da uno a diverse decine, ma di solito ce ne sono 3-4. Si ritiene che siano più facili da palpare che da vedere. Persistono da diversi giorni a 1-2 settimane, meno frequentemente - più di un mese. I noduli sottocutanei sono quasi sempre associati a coinvolgimento cardiaco e si riscontrano più spesso nei pazienti con cardite grave.

L'eritema anulare è una macula transitoria e anulare con un centro pallido, che si manifesta solitamente su tronco, collo e estremità prossimali. L'eritema anulare non è mai localizzato al viso. A causa della natura fugace delle alterazioni e dell'assenza di sintomi associati, l'eritema anulare può passare inosservato se non ricercato specificamente, soprattutto nei pazienti di pelle scura. Singole lesioni possono comparire e scomparire entro pochi minuti o ore, a volte cambiando forma davanti agli occhi dell'esaminatore e fondendosi con lesioni adiacenti a formare strutture complesse (per questo motivo, in alcune fonti vengono descritte come "anelli di fumo di sigaretta"). L'eritema anulare compare solitamente all'esordio della febbre reumatica, ma può persistere o recidivare per mesi o addirittura anni, persistendo anche dopo la scomparsa delle altre manifestazioni della malattia; non è influenzato dal trattamento antinfiammatorio. Questo fenomeno cutaneo è associato a cardite, ma, a differenza dei noduli sottocutanei, non è necessariamente grave. Noduli ed eritema anulare sono spesso associati.

L'eritema anulare non è esclusivo della febbre reumatica ed è stato descritto anche in caso di sepsi, allergie a farmaci, glomerulonefrite e in bambini senza patologie note. Deve essere distinto dall'eritema tossico nei pazienti febbrili e dall'eruzione cutanea dell'artrite idiopatica giovanile. L'eritema anulare della malattia di Lyme (eritema cronico migrante) può anche assomigliare all'eritema anulare della febbre reumatica.

Criteri clinici minori per la febbre reumatica

Artralgia e febbre sono considerate manifestazioni cliniche "minori" della febbre reumatica nei criteri diagnostici di T. Jones, non perché siano meno comuni dei cinque criteri principali, ma perché hanno una minore specificità diagnostica. La febbre si osserva all'inizio di quasi tutti gli attacchi reumatici e solitamente è compresa tra 38,4 e 40 °C. Di norma, si verificano fluttuazioni durante il giorno, ma non si osserva una curva termica caratteristica. I bambini che presentano solo una lieve cardite senza artrite possono presentare una temperatura subfebbrile, mentre i pazienti con corea "pura" sono apiretici. La febbre raramente persiste per più di qualche settimana. L'artralgia senza alterazioni oggettive si riscontra spesso nella febbre reumatica. Il dolore si manifesta solitamente nelle grandi articolazioni e può essere insignificante o molto forte (fino all'impossibilità di movimento); può persistere da diversi giorni a settimane, variando di intensità.

Sebbene dolore addominale ed epistassi siano presenti in circa il 5% dei pazienti con LC, questi non rientrano nei criteri di T. Jones a causa della mancanza di specificità di questi sintomi. Tuttavia, possono essere clinicamente significativi, poiché compaiono diverse ore o giorni prima dello sviluppo delle principali manifestazioni della LC. Il dolore addominale è solitamente localizzato in epigastrio o nella regione periombelicale, può essere accompagnato da sintomi di difesa muscolare e spesso simula diverse patologie acute degli organi addominali.

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Osservazione clinica

La paziente S., 43 anni, è stata consultata il 20 gennaio 2008 presso il Centro di reumatologia della città di Mosca, dove era stata trasferita dalla clinica cittadina per chiarimenti sulla diagnosi.

Durante la visita, la paziente lamentava debolezza generale, sudorazione, rapido affaticamento e mancanza di respiro durante lo sforzo fisico. Nel dicembre 2007, ha sofferto di faringite acuta, per la quale non ha ricevuto trattamento antibatterico. Dopo 3-4 settimane, sono comparsi respiro corto e palpitazioni durante sforzi fisici leggeri, dolore nella regione precordiale di varia natura, un aumento della temperatura corporea a 37,2 °C e un aumento della VES a 30 mm/h.

Dall'anamnesi si evince inoltre che fin dall'infanzia il paziente è stato sottoposto a visita cardiologica per prolasso mitralico primario; all'auscultazione cardiaca si udivano costantemente un click mesodiastolico e un soffio telesistolico all'apice. Nell'ultimo mese, il cardiologo ha notato un aumento del soffio sistolico con l'acquisizione di un tono pansistolico, che ha costituito la base per il sospetto di IRA e l'invio del paziente al centro di reumatologia.

Obiettivamente: la cute è di colorito normale, l'alimentazione è normale. Non vi è edema periferico. Le tonsille sono ipertrofiche e mobilizzate. Respiro vescicolare nei polmoni, senza respiro sibilante. I limiti dell'ottusità cardiaca relativa non sono dilatati. Si apprezza l'indebolimento del primo tono cardiaco sopra l'apice, un soffio pansistolico irradiato alla regione ascellare sinistra e alla regione interscapolare di V grado, nonché un soffio sistolico sopra la valvola tricuspide e la valvola arteriosa polmonare di III grado. Extrasistole. La frequenza cardiaca è di 92 battiti al minuto, la pressione arteriosa è di 130/70 mm Hg. L'addome è morbido e indolore alla palpazione. La percussione rivela che fegato e milza non sono ingrossati.

Esame clinico del sangue del 16/01/08: Hb ~ 118 g/l, leucociti - 9,4x10 ⁹ /l, VES - 30 mm/h

Analisi generale delle urine del 16.01.08 senza alterazioni patologiche. Nell'analisi immunologica del sangue del 16.01.08: proteina C-reattiva - 24 mg/l, antistreptolisina-O - 600 U.

L'ECG mostra una posizione normale dell'asse elettrico del cuore, ritmo sinusale, frequenza cardiaca - 70 al minuto, extrasistoli atriali isolate, PQ - 0,14 s, QRS - 0,09 s.

L'ecocardiografia Doppler del 20.01.08 ha mostrato entrambi i lembi valvolari mitralici prolassati nell'atrio sinistro, ispessimento marginale del lembo anteriore, con movimenti in antifase. Anello fibroso - 30 mm, dimensioni dell'orifizio 39x27 mm, gradiente di picco - 5,8 mmHg, insufficienza mitralica di grado 3. Atrio sinistro 44 mm, dilatazione del ventricolo sinistro: diametro telediastolico (EDD) - 59 mm, diametro telesistolico (ESD) - 38 mm, volume telediastolico (EDV) - 173 ml, volume telesistolico (ESV) - 62 ml, gittata sistolica - 11 ml, frazione di eiezione (FE) - 64%. Aorta 28 mm, invariata. La valvola aortica è tricuspide, con lieve ispessimento marginale delle cuspidi, l'anello fibroso è di 24 mm e il gradiente pressorio di picco è di 4 mm Hg. L'atrio destro è di 48 mm, il ventricolo destro è leggermente dilatato (volume uguale a quello sinistro), la pressione calcolata è di 22 mm Hg. L'arteria polmonare è moderatamente dilatata, la valvola polmonare è invariata, l'anello fibroso è di 29 mm, il gradiente pressorio sistolico sulla valvola dell'arteria polmonare è di 3 mm Hg, non c'è rigurgito. La valvola tricuspide è prolassata, l'anello fibroso è di 30 mm e il rigurgito è di 1° grado. Conclusione: prolasso di entrambe le cuspidi della valvola mitrale, ispessimento marginale delle cuspidi della valvola mitrale e aortica, rigurgito mitralico di grado 3, rigurgito tricuspidale di grado 1 e dilatazione delle cavità cardiache.

Tenendo conto della correlazione tra il peggioramento delle condizioni del paziente e la pregressa faringite acuta e l'evidenza di una precedente infezione da streptococco A (rilevamento di un titolo antistreptolisina-O elevato), un aumento del soffio sistolico preesistente sopra l'apice cardiaco, nonché una cardiomegalia rilevata mediante ecocardiografia, un aumento del livello di proteina C-reattiva e un aumento della VES, è stata formulata la seguente diagnosi: "Febbre reumatica acuta: cardite moderata (valvulite mitralica e aortica). Rigurgito mitralico di grado 3. Rigurgito tricuspidale di grado 1. Extrasistole sopraventricolare. HF stadio 1, FC II."

La paziente è stata ricoverata presso il City Clinical Hospital #52, dove è stata trattata per infezione streptococcica con amoxicillina alla dose di 1500 mg/die per 10 giorni, diclofenac alla dose di 100 mg/die per 14 giorni, e rigoroso riposo a letto è stato osservato per 2 settimane con successivo ampliamento del regime di esercizio fisico. Le condizioni della paziente sono migliorate, le dimensioni del cuore si sono ridotte. Al momento della dimissione dall'ospedale per le cure ambulatoriali di follow-up, la paziente non presentava alcun disturbo. Gli esami del sangue hanno mostrato una VES di 7 mm/h, una proteina C-reattiva di 5 mg/l e un'antistreptolisina-O inferiore a 250 U. È stata iniziata la profilassi secondaria della febbre reumatica con benzatina benzilpenicillina alla dose di 2,4 milioni di U per via intramuscolare una volta ogni 4 settimane, la cui prosecuzione è stata raccomandata per i successivi 10 anni.

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Classificazione della febbre reumatica

Attualmente la Federazione Russa ha adottato una classificazione nazionale della febbre reumatica.

Classificazione della febbre reumatica (APR, 2003)

Varianti cliniche	Sintomi clinici		Esodo	Fasi dell'insufficienza circolatoria (FC)
	Principale	Aggiuntivo		SWR*	NYHA**
Febbre reumatica acuta Febbre reumatica ricorrente	Cardite Artrite Corea Eritema anulare	Febbre Artralgia Sindrome addominale Sierosite	Recupero Cardiopatia reumatica senza difetto cardiaco*** difetto cardiaco****	0	0
				IO	IO
				IIA	II
				IIB	III
				III	IV

• * Secondo la classificazione di ND Strazhesko e V.Kh. Vasilenko.
• ** Classe funzionale dell'insufficienza cardiaca secondo la classificazione di New York.
• *** È possibile che vi sia una fibrosi marginale post-infiammatoria dei lembi valvolari senza rigurgito, il che viene chiarito mediante ecocardiografia.
• **** In presenza di un “difetto cardiaco di primo riscontro”, è necessario, se possibile, escludere altre cause della sua formazione (endocardite infettiva, sindrome antifosfolipidica primitiva, calcificazioni valvolari di genesi degenerativa, ecc.).

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Diagnosi della febbre reumatica

Nell'anamnesi dei pazienti con sospetta cardite reumatica, è necessario descrivere dettagliatamente l'anamnesi familiare e sessuale per la presenza di febbre reumatica nei parenti stretti e la conferma documentata di tale diagnosi, nonché accertare la presenza o l'assenza di tonsillofaringite, scarlattina, otite, rinite e linfoadenite dei linfonodi cervicali anteriori documentate nelle ultime 2-3 settimane. È inoltre necessario tenere conto della presenza di fattori di rischio:

• predisposizione ereditaria (rilevamento dell'antigene specifico dei linfociti B D8/17, nonché elevata prevalenza di antigeni di classe II del sistema HLA);
• età "vulnerabile";
• sovraffollamento;
• condizioni abitative e igienico-sanitarie insoddisfacenti (spazi abitativi ridotti, famiglie numerose);
• basso livello di assistenza medica,

Attualmente, in conformità con le raccomandazioni dell'OMS, i criteri diagnostici per la febbre reumatica di T. Jones, rivisti nel 2004, sono utilizzati come criteri internazionali.

Criteri diagnostici per la febbre reumatica

Grandi criteri		Criteri minori				Prova di precedente infezione da streptococco A
Cardite Poliartrite migratoria Corea di Sydenham (corea minore) Eritema anulare Noduli reumatici sottocutanei		Clinico: artralgia, febbre Laboratorio: aumento dei livelli delle proteine di fase acuta - VES, proteina C-reattiva Prolungamento dell'intervallo PQ all'ECG				Coltura faringea positiva per streptococco di tipo A o test rapido positivo per l'antigene streptococcico di tipo A Titoli anticorpali streptococcici elevati o in aumento

La conferma di un attacco primario della malattia richiede i criteri maggiori e minori di febbre reumatica, anomalie di laboratorio e prova di una precedente infezione streptococcica, secondo le raccomandazioni dell'OMS del 2004. Nel contesto di una precedente infezione streptococcica, due criteri maggiori o una combinazione di un criterio maggiore e due minori sono sufficienti per diagnosticare la febbre reumatica acuta (IRA). La diagnosi di febbre reumatica ricorrente in un paziente con malattia reumatica acuta (RHD) accertata può essere formulata sulla base dei criteri minori in combinazione con la prova di una recente infezione streptococcica.

Criteri diagnostici per la febbre reumatica e la cardiopatia reumatica (OMS, 2004, basati sui criteri rivisti di T. Jones)

Categorie diagnostiche

Criteri

0RL (a) Attacchi ricorrenti di febbre reumatica in pazienti senza RHD accertata (i) Attacchi ricorrenti di febbre reumatica in pazienti con RHD accertata Corea reumatica; cardite reumatica latente (i)

Due criteri maggiori o uno maggiore e due minori + evidenza di precedente infezione da streptococco di gruppo A Due criteri maggiori o uno maggiore e due minori + evidenza di precedente infezione da streptococco di gruppo A Due criteri minori + evidenza di precedente infezione da streptococco di gruppo A (c) Non sono richiesti altri criteri maggiori o evidenza di infezione da streptococco di gruppo A

(a) - I pazienti possono presentare poliartrite (o solo poliartralgia o monoartrite) e diverse (3 o più) altre manifestazioni minori, nonché evidenza di recente infezione da streptococco di gruppo A (SBEA). Alcuni di questi casi possono successivamente progredire in LC. Possono essere considerati casi di "possibile LC" (se si escludono altre diagnosi). In questi casi, si raccomanda una profilassi secondaria regolare. Tali pazienti devono essere tenuti sotto osservazione e sottoposti a controlli cardiaci regolari. Questo approccio cauto è particolarmente importante nei pazienti in età "vulnerabile".

(b) - Deve essere esclusa l'endocardite infettiva.

(c) - Alcuni pazienti con attacchi ricorrenti potrebbero non soddisfare pienamente questi criteri.

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Diagnostica di laboratorio della febbre reumatica

In presenza di febbre reumatica in fase attiva, un esame del sangue rivela un aumento degli “indicatori di fase acuta” aspecifici, tra cui:

• leucocitosi neutrofila (non più di 12.000-15.000);
• disproteinemia con aumento dei livelli di a-2 e gammaglobuline;
• aumento della VES (già nei primi giorni della malattia);
• aumento dei livelli di proteina C-reattiva (fin dai primi giorni della malattia).

L'esame batteriologico di un tampone faringeo consente di rilevare lo streptococco di gruppo A, ma non distingue tra infezione attiva e portatore di streptococco.

La prova di un'infezione streptococcica recentemente contratta è l'aumento dei titoli degli anticorpi streptococcici determinati in sieri appaiati, che si osserva durante il primo mese dall'insorgenza della malattia, di solito persiste per 3 mesi e si normalizza dopo 4-6 mesi.

Livelli di anticorpi streptococcici normali, borderline e alti

Anticorpi	Titoli, U/ml
	Normale	Confine	Alto
ASL-0	<250	313-500	>625
ASG	<250	330-500	>625
CHIEDERE	<200	300-500	>600
ADNK-8	<600	800-1200	>1200

Diagnostica strumentale della febbre reumatica

Un esame ECG può rivelare disturbi del ritmo e della conduzione: blocco atrioventricolare transitorio (prolungamento del PQ) di 1° grado, meno frequentemente di 2° grado, extrasistolia, alterazioni dell'onda T sotto forma di diminuzione della sua ampiezza fino alla comparsa di onde negative. Le suddette alterazioni ECG sono caratterizzate da instabilità e scompaiono rapidamente durante il trattamento.

L'esame fonocardiografico aiuta a chiarire i dati dell'auscultazione cardiaca e può essere utilizzato per oggettivare i cambiamenti nei toni e nei rumori durante l'osservazione dinamica.

La radiografia del torace viene eseguita per accertare la cardiomegalia e i segni di congestione nella circolazione polmonare.

I criteri EchoCG per l'endocardite della valvola mitrale sono:

• ispessimento marginale a forma di clava della valvola mitrale;
• ipocinesia della valvola mitrale posteriore;
• rigurgito mitralico;
• curvatura transitoria del lembo mitralico anteriore durante la flessura diastolica.

L'endocardite reumatica della valvola aortica è caratterizzata da:

• ispessimento marginale dei lembi valvolari;
• prolasso valvolare transitorio;
• rigurgito aortico.

È opportuno ricordare che un danno isolato alla valvola aortica senza rumore di rigurgito mitralico non è caratteristico della cardite reumatica acuta, ma non ne esclude la presenza.

Esempio di formulazione della diagnosi

• Febbre reumatica acuta: cardite moderata (valvulite mitralica), insufficienza mitralica di grado I, poliartrite migratoria. NC 0, 0 FC.
• Febbre reumatica acuta: cardite lieve, corea. NC 0, 0 FC.
• Febbre reumatica ricorrente: cardite, grave RHD: cardiopatia mitralica combinata: lieve insufficienza della valvola mitrale, lieve stenosi atrioventricolare sinistra. NC IIA, FC II.

Trattamento della febbre reumatica

L'obiettivo principale del trattamento della febbre reumatica è l'eradicazione dello streptococco beta-emolitico dal rinofaringe, nonché la soppressione dell'attività del processo reumatico e la prevenzione delle gravi complicazioni invalidanti della febbre reumatica (RHD con cardiopatia).

Tutti i pazienti con sospetta febbre reumatica acuta devono essere ricoverati in ospedale per la diagnosi e il trattamento.

Trattamento farmacologico della febbre reumatica

Dal momento in cui si manifesta la febbre reumatica, viene prescritto un trattamento con penicilline per garantire la rimozione del BGS dal rinofaringe. Tra le penicilline, la benzatina benzilpenicillina o la fenossimetilpenicillina sono le più comunemente utilizzate. Le dosi giornaliere raccomandate di benzatina benzilpenicillina sono: per i bambini - 400.000-600.000 UI, per gli adulti - 1,2-2,4 milioni UI per via intramuscolare una volta. La fenossimetilpenicillina è raccomandata per gli adulti alla dose di 500 mg per via orale 3 volte al giorno per 10 giorni.

Algoritmo di trattamento per la faringite streptococcica:

• Fenossimetilpenicillina (Ospen 750) 1,5 g/giorno, 10 giorni: 500 mg (compresse) 3 volte al giorno per via orale o 750.000 UI/5 ml (sciroppo) 2 volte al giorno.
• Amoxicillina 1,5 g/giorno, 10 giorni: - 500 mila (compresse) 2-3 volte al giorno per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.
• Benzilpenicillina benzatina 1,2-2,4 milioni di unità per via intramuscolare una volta. Si consiglia la prescrizione per:
  • dubbia compliance del paziente per quanto riguarda l'assunzione orale di antibiotici;
  • la presenza di febbre reumatica nella storia clinica del paziente o dei parenti stretti;
  • condizioni sociali e di vita sfavorevoli;
  • focolai di infezioni da streptococco A in istituti scolastici, scuole, collegi, college, unità militari, ecc.
• Cefalexina - 10 giorni: - 500 mg 2 volte al giorno per via orale.
• In caso di intolleranza agli antibiotici β-lattamici - macrolidi - 10 giorni (inclusa l'azitromicina - 5 giorni).
• In caso di intolleranza agli antibiotici ß-lattamici e ai macrolidi: clindamicina 300 mg 2 volte al giorno per via orale, con abbondante acqua, per 10 giorni.

Le penicilline dovrebbero sempre essere considerate i farmaci di scelta nel trattamento della IRA, tranne in caso di intolleranza individuale, quando vengono prescritti macrolidi o lincosamidi. Tra i macrolidi, l'eritromicina viene utilizzata più spesso alla dose di 250 mg per via orale 4 volte al giorno.

Ai pazienti con intolleranza sia alle ß-lattamine che ai macrolidi vengono prescritti i lincosanidi, in particolare lipcomicina 0,5 g per via orale 3 volte al giorno (10 giorni).

Studiando la prognosi a lungo termine della febbre reumatica e analizzando la frequenza dei difetti cardiaci nell'anno successivo all'attacco, secondo la revisione Cochrane, non è stato riscontrato alcun effetto affidabile del trattamento antinfiammatorio. Tuttavia, la conclusione sull'inefficacia di tale effetto non è sufficientemente comprovata, poiché nella meta-analisi di otto studi citati dagli autori, la maggior parte di essi risaliva agli anni '50-'60. Questi lavori mancavano dei principi più importanti della pratica clinica di alta qualità, come il principio di randomizzazione. A tale proposito, gli autori della meta-analisi ritengono necessario condurre studi multicentrici randomizzati e controllati con placebo per studiare l'efficacia degli effetti antinfiammatori nella cardite reumatica.

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Prevenzione della febbre reumatica

L'obiettivo della prevenzione è prevenire le ricadute della febbre reumatica. Le ricadute sono più comuni entro 5 anni dal primo attacco. Sebbene il numero di ricadute diminuisca con l'aumentare dell'età del paziente, possono manifestarsi in qualsiasi momento.

La prevenzione primaria della febbre reumatica comprende una serie di aspetti strategici:

• diagnosi di infezione streptococcica;
• trattamento dell'infezione streptococcica;
• immunizzazione streptococcica;
• attività socio-economiche;
• sviluppo di metodi per prevedere la malattia.

La prevenzione secondaria è un insieme di misure volte a prevenire l'infezione respiratoria acuta da streptococco nei pazienti che hanno subito un attacco reumatico.

La prevenzione delle recidive di febbre reumatica deve essere prescritta immediatamente in ospedale dopo il completamento di 10 giorni di trattamento con penicilline (macrolidi, lincosamidi). Il regime parenterale classico prevede la somministrazione intramuscolare di benzilpenicillina benzatina 1,2-2,4 milioni di unità una volta ogni 3-4 settimane. In caso di allergia alle penicilline, è possibile utilizzare eritromicina 250 mg due volte al giorno.

Prevenzione secondaria della febbre reumatica

Preparazione		Dosaggio
Benzagina benzilpenicillium		1,2-2,4 milioni di UI ogni 3-4 settimane per via intramuscolare
Per le allergie alle penicilline - eritromicina		250 mg 2 volte al giorno

I pazienti sottoposti a intervento chirurgico al cuore per cardiopatia reumatica vengono sottoposti a prevenzione secondaria per tutta la vita.

Durata della prevenzione secondaria della febbre reumatica

Categoria di pazienti	Durata
RL con cardite e valvulopatia	Almeno 10 anni dopo l'ultimo episodio e almeno fino ai 40 anni. A volte profilassi a vita
RL con cardite ma senza lesioni valvolari	10 anni o fino a 21 anni
RL senza cardite	5 anni o fino a 21 anni

La prevenzione dell'endocardite infettiva è indicata per tutti i pazienti che hanno avuto la febbre reumatica con formazione di un difetto cardiaco, nelle seguenti situazioni:

• procedure odontoiatriche che causano sanguinamento;
• interventi sugli organi ORL (tonsillectomia, adenoidectomia);
• procedure sulle vie respiratorie (broncoscopia, biopsia della mucosa);
• interventi chirurgici nella cavità addominale, nell'apparato genitourinario, in ambito ginecologico.

Prognosi della febbre reumatica

Le ricadute della febbre reumatica sono più comuni durante l'infanzia, l'adolescenza e la prima età adulta e si verificano principalmente in soggetti che hanno avuto una cardite da moderata a grave, soprattutto nei casi di sviluppo di cardiopatia reumatica.

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Febbre reumatica - storia del problema

La febbre reumatica è una delle malattie umane più antiche: è menzionata nella letteratura antica di Cina, India ed Egitto. Il Libro delle Malattie di Ippocrate (460-377 a.C.) descrisse per la prima volta l'artrite reumatica tipica: infiammazione intermittente di molte articolazioni, con gonfiore e arrossamento, dolore intenso, non pericolosa per la vita dei pazienti e osservata principalmente nei giovani. Il primo utilizzo del termine "reumatismo" per descrivere l'artrite è attribuito al medico romano Galeno del II secolo. Il termine "reumatismo" deriva dalla parola greca "rheumatismos" e significa "diffusione" (in tutto il corpo). Essendo un rappresentante attivo del concetto umorale dell'origine di varie malattie, tra cui l'artrite, Galeno considerava queste malattie una sorta di catarro. La grande autorità di Galeno e il lento progresso delle conoscenze in questo campo contribuirono a far sì che la comprensione da parte di Galeno dell'essenza del quadro clinico della malattia durasse fino al XVII secolo, quando apparve l'opera di Baillou (Bayou), che si faceva chiamare Ballonio. Lo studio "Liber cle Rheumatismo et pleuritiddorsal" fu pubblicato postumo dal nipote solo nel 1642. Conteneva una descrizione della malattia: "Il reumatismo si riscontra in tutto il corpo ed è accompagnato da dolore, tensione, calore, sudorazione... nell'artrite, i dolori si ripetono a intervalli e in periodi specifici".

L'eminente medico del XVII secolo Sydenham, un po' più tardi di Baililou, descrisse chiaramente l'artrite reumatica: "Il più delle volte la malattia si manifesta in autunno e colpisce persone giovani e di mezza età, nel fiore degli anni... i pazienti avvertono forti dolori alle articolazioni; questo dolore si sposta da un punto all'altro, a sua volta in tutte le articolazioni, e infine colpisce un'articolazione con rossore e gonfiore". A Sydenham viene attribuita la prima descrizione e il primo riconoscimento della corea come malattia reumatica.

Le prime segnalazioni di danni cardiaci associati a malattie reumatiche articolari risalgono alla fine del XVIII secolo, ma tali fatti venivano considerati una combinazione comune di due patologie diverse e non un'unica patologia.

Il medico inglese Pitcairn (1788) fu uno dei primi a riconoscere la connessione tra febbre reumatica e malattie cardiache. Pitcairn fu il primo a notare la frequente presenza di malattie cardiache nel reumatismo. Ipotizzò una causa comune di malattie cardiache e articolari e introdusse il termine "reumatismo cardiaco".

N.I. Sokolsky e J. Bouillaud, simultaneamente ma indipendentemente l'uno dall'altro, stabilirono una connessione organica diretta tra poliartrite reumatica e cardite reumatica. La maggior parte degli scienziati dell'epoca attribuiva primaria importanza allo sviluppo di endocardite e pericardite nel reumatismo. Il professore dell'Università di Mosca, G.I. Sokolsky, nella sua opera "Sul reumatismo del tessuto muscolare del cuore" (1836), identificò le forme cliniche e anatomiche della cardiopatia reumatica: miocardite, endocardite e pericardite, dedicando particolare attenzione alla miocardite reumatica. ßouillaud nella sua “Guida clinica alle malattie cardiache” (Parigi, 1835) e “Guida clinica al reumatismo articolare e alla legge di coincidenza dell'infiammazione cardiaca con questa malattia” (Parigi, 1840) notò l'elevata prevalenza della malattia cardiaca reumatica sotto forma di valvulite e pericardite e formulò la sua famosa legge di coincidenza tra poliartrite reumatica e malattie cardiache.

Le opere di Bouillaud e G.I. Sokolsky nella storia dello sviluppo della teoria della febbre reumatica hanno avuto il significato di un'impresa scientifica e hanno rappresentato una svolta nella comprensione di questa malattia. Da un punto di vista storico e scientifico, la definizione di febbre reumatica come malattia di Sokolsky-Buillot è pienamente giustificata.

Nel 1894, Romberg riscontrò significativi infiltrati nel sito di inserzione della valvola in 2 pazienti deceduti e numerosi piccoli calli di tessuto connettivo nel miocardio, a conferma di un danno miocardico reumatico. Ciò fu successivamente dimostrato nelle opere classiche di Aschoff, che descrisse i granulomi reumatici nel miocardio nel 1904. VT Talalaev (1929) merita un merito eccezionale per aver studiato le fasi di sviluppo del processo reumatico. "L'importanza dei criteri morfologici della cardite reumatica sviluppati da Aschoff e VT Talalaev", scrisse AI Nesterov, "è così grande che i granulomi reumatici sono giustamente chiamati granulomi di Aschoff-Talalaev".

Molti eminenti clinici del XX secolo si dedicarono allo studio dei problemi della febbre reumatica e della cardiopatia reumatica (RHD) (Botkin SP, Davydovsky IV, Nesterov AI, Strukov AI, ecc.). Gli studi di M.A. Skvortsov sono di grande importanza per le caratteristiche cliniche e anatomiche della cardite reumatica nei bambini. Nel 1944, T. Jones presentò la prima classificazione della RL, che viene utilizzata ancora oggi in una forma migliorata. Tuttavia, studiando la letteratura nazionale, è stato possibile stabilire che 5 anni prima della pubblicazione del lavoro di T. Jones, l'eminente pediatra sovietico A. A. Kisel descrisse i 5 criteri principali di T. Jones, definendoli "segni assoluti di reumatismo". Affermava che "per il reumatismo, i segni assoluti sono noduli reumatici, eritema circolare, corea e una forma particolare di artrite che passa rapidamente da un'articolazione all'altra. La presenza di uno solo di questi segni risolve definitivamente la questione della presenza di reumatismo in un bambino. Forse, i segni assoluti dovrebbero includere anche una lesione cardiaca del tutto peculiare nel reumatismo, poiché non osserviamo un quadro clinico simile nei bambini con lesione cardiaca di altre cause. La lesione cardiaca di origine reumatica è caratterizzata da una progressione costante del difetto cardiaco e spesso il paziente non lamenta nulla. Questa caratteristica non si verifica quasi mai nelle lesioni cardiache di altre origini".

La scoperta del sistema di istocompatibilità maggiore da parte dello scienziato francese J. Dass nel 1958 e lo sviluppo clinico del tema "Associazione dell'HLA con varie malattie", iniziato nel 1967, divennero prerequisiti per lo studio della correlazione tra l'HLA e la febbre reumatica. Nel 1976, l'accademico A. I. Nesterov scrisse che "i concetti moderni di reumatismo mancano di qualcosa di molto importante, di intimo, probabilmente insito nelle singole caratteristiche della struttura molecolare dei linfociti o nelle caratteristiche del pool genico individuale". Questa affermazione del più grande scienziato russo, un reumatologo di fama mondiale, si rivelò profetica. Dal 1978, una nuova direzione nello studio dei meccanismi di predisposizione alla febbre reumatica sta emergendo all'estero e nel nostro Paese.

Grazie al lavoro dell'eccezionale scienziato e nostro docente, l'accademico A.I. Nesterov, sono state sviluppate integrazioni ai criteri diagnostici per la febbre reumatica, aumentandone l'importanza diagnostica differenziale. Uno studio approfondito dell'eziologia, del quadro clinico e della diagnostica della febbre reumatica ha permesso ad A.I. Nesterov di affrontare il problema di un processo patologico attivo e di sviluppare una classificazione dei gradi di attività del processo reumatico, approvata in un simposio dei paesi socialisti nel 1964 e che costituisce la base per la creazione di classificazioni simili per altre malattie reumatiche. Egli scrisse: "Ogni nuova classificazione non è un sistema completo di conoscenze ed esperienze, ma solo una fase chiave del progresso scientifico, che, con l'accumularsi delle conoscenze, sarà sostituita da una nuova fase che rivelerà e spiegherà nuovi fatti e nuovi orizzonti scientifici e pratici". Tenendo conto del ruolo eziologico dello streptococco nello sviluppo della febbre reumatica, presso l'Istituto di reumatismi dell'Accademia delle scienze mediche dell'URSS (istituzione statale "Istituto di reumatologia dell'Accademia russa delle scienze mediche"), fondato dall'accademico A.I. Nesterov, è stato sviluppato un metodo originale di prevenzione delle ricadute della malattia con bicillina-aspirina.

Le idee sulla natura della febbre reumatica e sulle sue forme cliniche e anatomiche che si sono sviluppate in diversi paesi hanno dato origine a diverse denominazioni della malattia in senso storico: "febbre reumatica" (rheumatic fever) dagli autori anglosassoni, "reumatismo articolare acuto" (rhumatisme areiculaire aigu) o, meno comunemente, malattia di Bouillaud (maladie de Bouillaud) dagli autori francesi, poliartrite reumatica o febbre reumatica acuta dagli autori tedeschi. Attualmente, è generalmente accettato il termine "febbre reumatica".

Oggi, la febbre reumatica acuta è una delle poche malattie reumatiche la cui eziologia è stata dimostrata. Indubbiamente, questa malattia è causata dallo streptococco beta-emolitico di gruppo A (GABHS). Secondo l'espressione figurata dell'accademico A. I. Nesterov, "senza streptococco non c'è né reumatismo né sue ricadute".