Fisiologia della ghiandola del timo (timo)

Il timo è stato a lungo considerato un organo endocrino, sebbene numerose osservazioni abbiano dimostrato che sia più probabilmente oggetto di influenze ormonali che fonte di ormoni specifici. Tuttavia, negli ultimi anni, sono stati isolati dal timo diversi principi attivi che agiscono principalmente sui processi immunitari dell'organismo.

Nell'uomo, il timo è situato dietro lo sterno, raggiungendo l'arco aortico dal basso. È costituito da due lobi strettamente adiacenti, ricoperti da una capsula di tessuto connettivo, da cui si estendono dei setti che dividono l'organo in lobi separati. In ognuno di essi si distinguono una corteccia e una midollare. Alla nascita, la massa del timo è di 10-15 g. Successivamente, aumenta, raggiungendo un massimo all'inizio della pubertà (30-40 g), per poi diminuire (involuzione del timo legata all'età). In numerosi casi di morte improvvisa, all'autopsia è stato riscontrato un timo di grandi dimensioni. La combinazione di questo con una corporatura lassa ("linfatica") ha a lungo dato motivo di parlare dell'esistenza di uno speciale stato timo-linfatico, che presumibilmente determina un'estrema suscettibilità dell'organismo agli effetti avversi. Attualmente, allo stato timo-linfatico non viene attribuita tanta importanza e si sollevano persino dubbi sulla sua stessa esistenza. Infatti, in caso di morte violenta, le dimensioni del timo sono solitamente pari a quelle di un presunto stato timo-linfatico. D'altra parte, l'iperplasia evidente del timo, che si verifica, ad esempio, nella miastenia maligna, di norma non porta a morte improvvisa. L'involuzione fisiologica della ghiandola consiste nella graduale scomparsa di elementi cellulari caratteristici, sostituiti da adipociti e tessuto fibroso. Si osserva anche un'involuzione acuta del timo, solitamente associata a stress.

La corteccia del timo è rappresentata da piccoli linfociti e da un piccolo numero di cellule reticoloendoteliali. Il rapporto tra questi elementi è di circa 100:1. La midollare contiene i cosiddetti corpuscoli di Hassall, gruppi di cellule epiteliali che circondano linfociti ed eosinofili. Tuttavia, i primi sono circa 20 volte meno numerosi nella midollare rispetto ai secondi. Questi ultimi presentano villi e contengono materiale PAS-positivo simile alla colloide tiroidea. Studi di microscopia elettronica rivelano in queste cellule un reticolo endoplasmatico rugoso, un complesso lamellare ben sviluppato (apparato di Golgi) e granuli, il cui contenuto potrebbe avere attività ormonale. Non vi è consenso sulla struttura delle pareti vasali del timo (ovvero sulla presenza di una barriera istoematica in questo organo). Le arterie decorrono solo nella corteccia del timo, mentre le vene decorrono nella midollare. Le mitosi si trovano quasi esclusivamente nei linfociti della corteccia del timo.

Sulla base delle caratteristiche strutturali di questo organo, si ritiene che sia un'importante fonte di linfociti nell'organismo, ma, a differenza di altre strutture simili, non partecipa direttamente alle reazioni immunitarie. Le formazioni cistiche presenti nel timo, le cui cellule di parete hanno proprietà secretorie, potrebbero riflettere la funzione endocrina di questo organo.

Nella filogenesi e ontogenesi, si può tracciare una chiara connessione tra la comparsa e lo sviluppo del timo, da un lato, e l'emergere della reattività immunologica dell'organismo, dall'altro. Pertanto, il ruolo principale del timo è visto nella regolazione dei processi immunologici. L'attività linfopoietica di questo organo è strettamente correlata a questa funzione. Nel timo si verifica la differenziazione di varie sottopopolazioni di linfociti T, che hanno effetti helper, suppressor e killer. Negli ultimi anni, è stato dimostrato che le funzioni immunoregolatrici e linfopoietiche del timo sono svolte grazie alla secrezione di fattori umorali. Le cellule epiteliali della midollare apparentemente hanno attività secretoria. Il ruolo del timo nell'organismo è chiaramente visibile nell'esempio di condizioni patologiche che si sviluppano con l'insufficienza delle sue funzioni o in sua assenza.

La tabella mostra alcune ipotetiche dipendenze delle sindromi cliniche dall'attività del timo, ma non vi sono indicazioni di numerose altre sue funzioni comprovate. Tuttavia, anche in questa forma, fornisce un'idea della diversità e dell'importanza dell'attività fisiologica del timo.

Funzioni della ghiandola del timo e sindromi causate dalla sua interruzione

Funzioni	Sindromi
Sviluppo dell'immunocompetenza Ripristino dell'immunocompetenza Mantenimento dell'immunocompetenza Regolazione del sistema linfoide periferico Produzione del fattore stimolante il midollo osseo Produzione del fattore ipoglicemico Produzione del fattore di permeabilità Produzione del fattore inibitorio della trasmissione neuromuscolare	Sindrome da immunodeficienza Malattie autoimmuni Neoplasia Proliferazione linfoide Timoma, agammaglobulinemia con aplasia eritrocitaria Ipoglicemia nella leucemia Ipersensibilità ritardata Miastenia maligna

La timectomia neonatale negli animali (in particolare nei roditori) porta allo sviluppo della cosiddetta sindrome da deperimento: ritardo della crescita, deplezione del tessuto linfoide, ipogammaglobulinemia, alterazioni distrofiche della pelle con perdita di pelo, atrofia del tessuto adiposo sottocutaneo e, infine, morte precoce. Oltre alle cause puramente immunologiche di questa sindrome, un ruolo nella sua genesi potrebbe essere svolto da un'alterazione dell'interazione di alcuni fattori timici con la funzione somatotropa dell'ipofisi. Alterazioni simili si sviluppano in linee di roditori mutanti con assenza congenita del timo (atimia mutante) allevate per consanguineità. Tali animali possono essere completamente privi di linfociti T, l'immunità cellulo-mediata non si manifesta e muoiono molto prima degli individui normali di una data specie. L'ipoplasia e l'aplasia congenite del timo nell'uomo sono caratterizzate da deplezione linfoide generalizzata e ipertrofia delle strutture linfoidi periferiche. Si verifica una soppressione della sintesi di immunoglobuline e dell'immunità cellulare. Di solito, i bambini affetti da questa patologia non sopravvivono fino a un anno. Il trattamento dei pazienti con un preparato timico normale (timosina) migliora le loro condizioni, con un conseguente aumento del numero di linfociti T nel sangue.

Le conseguenze dell'asportazione del timo negli adulti sono molto meno evidenti e si manifestano dopo un periodo di tempo piuttosto lungo. Nei topi operati, la reazione "trapianto contro ospite" è ridotta. L'immunodeficienza in tali condizioni può essere osservata solo attraverso un rallentamento nel ripristino della popolazione di cellule immunocompetenti a lunga vita, ridotto, ad esempio, dall'irradiazione con raggi X.

Diverse malattie autoimmuni, in cui nel sangue compaiono anticorpi contro antigeni dei tessuti stessi dell'organismo, sono associate a fattori prodotti dal timo. Tra queste malattie, la maggiore attenzione è rivolta alla miastenia maligna, accompagnata da marcate alterazioni della ghiandola timica (timidite autoimmune). Dal timo sano è stato isolato un fattore (la timina) che rallenta la trasmissione degli impulsi nervosi alle cellule muscolari. La sua ipersecrezione potrebbe essere alla base dello sviluppo della miastenia maligna. Inoltre, i fattori timici (o la loro carenza), agendo sulle cellule immunocompetenti, possono promuovere la produzione di anticorpi linfocitari "clonati-proibiti" diretti contro i recettori dell'acetilcolina e altri antigeni delle cellule muscolari.

Esistono altri dati che indicano l'attività ormonale del timo. Le dinamiche delle dimensioni del timo legate all'età suggeriscono da tempo il suo coinvolgimento nella regolazione della crescita corporea. Tuttavia, sebbene sostanze che influenzano la crescita siano state isolate dal tessuto timico, la loro presenza è stata riscontrata anche in altri tessuti. Ciononostante, è stato dimostrato che dopo la timectomia, gli effetti dell'ormone somatotropo sulla crescita risultano significativamente indeboliti. Una prova diretta della produzione sistemica di fattori timici è stata fornita da esperimenti di trapianto del timo, racchiuso in camere di diffusione a pori fini. Questa operazione ha contribuito all'eliminazione o all'attenuazione dei sintomi della timectomia.

Attualmente, numerose sostanze (oltre 20) con attività biologica in vari sistemi di test sono state isolate dal tessuto timico. La maggior parte di esse non è stata studiata a fondo. In alcuni casi, non si sa nemmeno se si tratti di composti realmente diversi o se differiscano solo nel metodo di estrazione. Le sostanze prodotte nel timo includono polipeptidi (frazione di timosina-5, timopoietina, fattore timico del sangue, fattore timico attivo - AFT-6, timarina) con un peso molecolare di 900-14.000 dalton e altri fattori che mostrano diverse attività in relazione all'espressione dei marcatori delle cellule T, all'abolizione della sindrome da deperimento, al ripristino della popolazione di linfociti T nei topi atimici, alla stimolazione della sintesi del DNA, alla crescita tumorale e ad altri fenomeni. In numerosi casi, sono state stabilite la sequenza amminoacidica di tali fattori (ad esempio, il fattore timo del sangue), la localizzazione della parte attiva della molecola e persino il meccanismo della loro azione (attraverso cAMP e prostaglandine). Pertanto, la timopoietina è un peptide a catena singola costituito da 49 residui amminoacidici. Induce la differenziazione dei protimociti in cellule T immunologicamente competenti con piena espressione degli antigeni di superficie. L'effetto della molecola nativa di timopoietina è riprodotto da un pentapeptide sintetico contenente la sequenza amminoacidica dal residuo 32 al 36. Somministrato per via endovenosa, può alleviare le manifestazioni dell'artrite reumatoide.

L'alfa-1-timosina, isolata dall'estratto di timo bovino, contiene 28 residui amminoacidici. Attualmente viene ottenuta mediante ingegneria genetica. Iniettata in topi nani atimici, si osserva una proliferazione linfocitaria, un aumento del tasso di crescita corporea e il ripristino della capacità di rigetto degli allotrapianti. Di interesse clinico sono i dati sull'effetto benefico delle iniezioni di timosina nei bambini con forme ereditarie di immunodeficienza, nonché nei pazienti con linfopenia dopo radioterapia o chemioterapia per tumori maligni.

Una descrizione più dettagliata dei fattori rilevanti è fornita nei manuali di immunologia, poiché controllano principalmente le reazioni immunologiche. Allo stesso tempo, esistono dati che consentono di includere il timo nel più tradizionale sistema di regolazione endocrina dell'organismo. Questi dati indicano una relazione tra il timo e l'attività di altre ghiandole endocrine. Pertanto, l'antisiero contro il tessuto ipofisario causa atrofia del timo nei topi neonati. Al contrario, il siero antilinfocitario causa la degranulazione delle cellule acidofile dell'ipofisi anteriore, in cui viene sintetizzato l'ormone della crescita. Anche la timectomia neonatale porta a cambiamenti simili nell'ipofisi. Nei ratti adulti, l'asportazione della ghiandola porta a un aumento del livello di ormone della crescita nel sangue. Anche il contenuto di TSH aumenta. La timectomia causa un aumento della massa delle ghiandole surrenali con una diminuzione del contenuto di acido ascorbico e colesterolo in esse, che è segno di un aumento dell'attività secretoria della corteccia surrenale. È stato riscontrato anche un aumento del livello di corticosteroidi (in particolare di aldosterone) nel sangue di animali timectomizzati. I dati sull'influenza di queste sostanze (così come degli ormoni sessuali) sulle condizioni del timo sono ben noti. Per quanto riguarda l'effetto dei fattori timici sulla funzionalità di altre ghiandole endocrine, i risultati degli studi sperimentali sono meno certi; inoltre, i dati clinici non forniscono indicazioni chiare sulla presenza di interazioni corrispondenti.

Tra gli effetti metabolici della timectomia e della timosina, vale la pena sottolineare l'aumento del livello di trigliceridi nel siero degli animali timectomizzati e la sua normalizzazione sotto l'influenza della timosina.

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