Glucagonoma

Il glucagonoma è un tumore delle cellule alfa del pancreas che secernono glucagone, causando iperglicemia e una caratteristica eruzione cutanea. La diagnosi si basa su elevati livelli di glucagone e su esami strumentali. Il tumore viene identificato mediante TC ed ecografia endoscopica. Il trattamento consiste nella resezione chirurgica.

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Epidemiologia

I glucagonomi sono rari, ma come altri tumori delle cellule insulari, il tumore primario e le lesioni metastatiche crescono lentamente: la sopravvivenza è solitamente di circa 15 anni. L'80% dei glucagonomi è maligno. L'età media all'esordio dei sintomi è di 50 anni; l'80% è di sesso femminile. Alcuni pazienti presentano neoplasia endocrina multipla di tipo I.

Una descrizione clinica di un tumore secernente glucagone fu data casualmente dai dermatologi nel 1942. Tuttavia, solo nel 1966 fu pubblicato il primo caso di glucagonoma accertato. L'idea definitiva di questa malattia fu formulata nel 1974. In quel periodo apparve il termine "sindrome da glucagonoma". Attualmente, in letteratura sono descritte oltre 150 osservazioni simili. La malattia colpisce raramente persone di età inferiore ai 30 anni; l'85% dei pazienti ha 50 anni o più al momento della diagnosi.

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Sintomi glucagonomi

Poiché i glucagonomi secernono glucagone, i sintomi sono simili a quelli del diabete mellito. Calo ponderale, anemia normocromica, ipoaminoacidemia eipolipidemia sono comuni, ma la principale caratteristica clinica distintiva è un'eruzione cutanea cronica che colpisce le estremità, spesso associata a una lingua liscia, lucida e di colore rosso vivo e cheilite. Le lesioni desquamative, iperpigmentate ed eritematose con necrolisi superficiale sono chiamate eritema necrolitico migratorio.

Il quadro clinico del glucagonoma è dominato da manifestazioni cutanee, quindi la stragrande maggioranza dei pazienti viene diagnosticata dai dermatologi. La dermatite è chiamata eritema necrolitico migratorio. Il processo è ciclico e dura dai 7 ai 14 giorni. Inizia con una macchia o un gruppo di macchie, che successivamente attraversano lo stadio di papula, vescicola, erosione e crosta o squama, dopodiché rimane un'area di iperpigmentazione. Una caratteristica della dermatite è il polimorfismo, ovvero la presenza di lesioni che si trovano contemporaneamente a diversi stadi di sviluppo, che conferisce alla pelle un aspetto maculato. Spesso, un'infezione secondaria si aggiunge al processo principale.

La dermatite si sviluppa più spesso sugli arti inferiori, nella zona inguinale, nel perineo, nella zona perianale e nel basso addome. Sul viso, il processo si manifesta come cheilite angolare. L'eritema necrotico migratorio nella maggior parte dei pazienti è resistente alla terapia, sia locale che interna, inclusi i corticosteroidi. Questa è la sua seconda caratteristica. La causa della dermatite è un pronunciato processo catabolico in condizioni di iperglucagonemia tumorale, che porta a un'interruzione del metabolismo di proteine e amminoacidi nelle strutture tissutali.

Il danno alle mucose nel glucagonoma è caratterizzato da stomatite, gengivite e glossite. La lingua è caratteristica: grande, carnosa, rossa, con papille lisce. Balanite e vaginite si osservano meno frequentemente. La causa delle alterazioni delle mucose è simile al processo cutaneo.

Tra i fattori che influenzano i disturbi del metabolismo glucidico, il ruolo del glucagone, un noto peptide iperglicemizzante, è quello maggiormente controverso. Nella maggior parte dei casi, è difficile dimostrare una relazione diretta tra il livello di glucagone e l'entità della glicemia. Inoltre, anche dopo l'asportazione radicale del tumore, i segni dei disturbi del metabolismo glucidico persistono a lungo, nonostante la normalizzazione del glucagone nelle prime ore e nei primi giorni. In alcuni casi, il diabete mellito persiste dopo l'intervento chirurgico, nonostante la completa remissione delle altre manifestazioni della sindrome.

Il diabete nella sindrome del glucagonoma è lieve nel 75% dei pazienti e la dieta è sufficiente a compensarlo. Un quarto dei pazienti necessita di terapia insulinica, la cui dose giornaliera nella metà dei casi non supera le 40 U. Un'altra caratteristica del diabete è la rarità della chetoacidosi e l'assenza delle complicanze tradizionali come nefropatia, angiopatia e neuropatia.

Le alterazioni cataboliche marcate nel glucagonoma, indipendentemente dalla natura del processo tumorale (maligno o benigno), sono anche causa di perdita di peso, la cui caratteristica distintiva è la perdita di peso in assenza di anoressia. L'anemia nella sindrome del glucagonoma è caratterizzata da normocromia e normocitica. I principali indicatori sono bassi livelli di emoglobina ed ematocrito. Talvolta si osserva una diminuzione della sideremia.

Per quanto riguarda l'acido folico e la vitamina B12 _, i loro livelli rimangono entro i limiti della norma. La seconda caratteristica dell'anemia è la resistenza alla terapia vitaminica e ai preparati a base di ferro. Trombosi ed embolie nel glucagonoma si verificano nel 10% dei pazienti e non è ancora chiaro se siano una proprietà della sindrome o una conseguenza del processo tumorale in quanto tale, che si osserva spesso nella pratica oncologica in generale. Oltre il 20% dei pazienti presenta diarrea, raramente steatorrea. La prima è solitamente periodica e può variare in gravità da lieve a debilitante.

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Diagnostica glucagonomi

La maggior parte dei pazienti con glucagonoma presenta livelli di glucagone superiori a 1000 pg/mL (il valore normale è inferiore a 200). Tuttavia, aumenti moderati dell'ormone possono essere osservati in caso di insufficienza renale, pancreatite acuta, stress grave e digiuno. È necessaria una correlazione con i sintomi. I pazienti devono essere sottoposti a TC addominale ed ecografia endoscopica; se la TC non è significativa, si può ricorrere alla RM.

Tra i parametri di laboratorio, un posto speciale è occupato dallo studio del glucagone immunoreattivo. Quest'ultimo può essere elevato in caso di diabete mellito, feocromocitoma, cirrosi epatica, ipercorticismo glucocorticoide, insufficienza renale, ma livelli di glucagone superiori ai valori normali di decine e centinaia di volte sono attualmente noti solo nelle neoplasie pancreatiche secernenti glucagone. Altri parametri di laboratorio caratteristici della sindrome da glucagonoma sono ipocolesterolemia, ipoalbuminemia e ipoaminoacidemia. Quest'ultima ha un valore diagnostico particolare, poiché viene rilevata in quasi tutti i pazienti.

I glucagonomi sono generalmente di grandi dimensioni. Solo il 14% non supera i 3 cm di diametro, mentre in oltre il 30% dei pazienti la lesione primaria è di 10 cm o più. Nella stragrande maggioranza dei casi (86%), le neoplasie a cellule alfa sono maligne, 2/3 delle quali presentano già metastasi al momento della diagnosi. Il più delle volte (43%), il tumore viene rilevato nella coda del pancreas, meno spesso (18%) nella sua testa. La diagnosi topica del glucagonoma e delle sue metastasi non causa particolari difficoltà. Le più efficaci a questo proposito sono l'arteriografia viscerale e la tomografia computerizzata.

Un tumore secernente glucagone può far parte della sindrome della neoplasia endocrina multipla di tipo I. Alcune caratteristiche della sindrome del glucagonoma, come il diabete o la dermatite, si osservano nelle neoplasie secernenti enteroglucagone di altri organi.

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Trattamento glucagonomi

La resezione del tumore determina la regressione dei sintomi. I tumori inoperabili, la presenza di metastasi o i tumori ricorrenti vengono trattati con una terapia di combinazione con streptozocina e doxorubicina, che riduce i livelli circolanti di glucagone immunoreattivo, determina la regressione dei sintomi e migliora la condizione (50%), ma è improbabile che influisca sulla sopravvivenza. Le iniezioni di octreotide sopprimono parzialmente la secrezione di glucagone e riducono l'eritema, ma la tolleranza al glucosio può anche diminuire a causa della ridotta secrezione di insulina.

L'octreotide porta rapidamente alla scomparsa dell'anoressia e alla perdita di peso causate dall'effetto catabolico dell'eccesso di glucagone. Se il farmaco è efficace, i pazienti possono passare a una terapia prolungata con octreotide a 20-30 mg per via intramuscolare una volta al mese. I pazienti che assumono octreotide devono assumere anche enzimi pancreatici a causa dell'effetto soppressivo dell'octreotide sulla secrezione di enzimi pancreatici.

La somministrazione topica, orale o parenterale di zinco provoca la regressione dell'eritema, che però può risolversi con una semplice idratazione o con la somministrazione endovenosa di aminoacidi o acidi grassi, il che suggerisce che l'eritema non è certamente causato da carenza di zinco.

Il trattamento dei pazienti con glucagonoma è chirurgico e chemioterapico. Un quarto di tutti gli interventi chirurgici si conclude con una laparotomia esplorativa a causa del processo metastatico, ma un tentativo di rimozione della lesione primaria dovrebbe essere effettuato in ogni caso, poiché una riduzione della massa tumorale crea condizioni più favorevoli per la chemioterapia. I farmaci di scelta per il glucagonoma sono la streptozotocina (streptozocina) e la dacarbazina, che consentono di mantenere la remissione del processo maligno per anni.