Iperparatiroidismo primario

L'iperparatiroidismo primario può manifestarsi a qualsiasi età, ma i bambini raramente si ammalano. Le forme ereditarie della malattia si manifestano solitamente durante l'infanzia, l'adolescenza e la prima età adulta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologia

Il concetto di prevalenza della malattia cambiò radicalmente all'inizio degli anni '70, quando gli analizzatori biochimici automatici del sangue furono introdotti nella pratica medica generale negli Stati Uniti e poi nell'Europa occidentale, e il livello di calcio totale nel sangue fu incluso tra i componenti obbligatori degli esami di laboratorio regolari di tutti i pazienti ambulatoriali e ospedalizzati dal sistema sanitario di questi paesi. Questo innovativo approccio di laboratorio e diagnostico portò all'inaspettata individuazione di un numero enorme di pazienti apparentemente "asintomatici" con iperparatiroidismo primario, che difficilmente sarebbero stati diagnosticati con il consueto approccio clinico. Il tasso di incidenza aumentò di 5 volte nel giro di diversi anni e il concetto di malattia, tradizionalmente accompagnato da gravi alterazioni distruttive delle ossa, calcoli renali e complicazioni mentali e gastrointestinali, cambiò radicalmente. Divenne chiaro che la malattia ha un lungo periodo di decorso latente asintomatico e che la struttura della patologia è dominata da forme subcliniche cancellate.

Ogni anno nei paesi sviluppati del mondo vengono diagnosticati decine di migliaia di nuovi pazienti (negli USA 100.000) affetti da iperparatiroidismo, la maggior parte dei quali viene sottoposta a trattamento chirurgico.

Un tasso di incidenza così elevato è stato spiegato con l'effetto di "cattura" nella popolazione di casi di malattia lievi e pregressi. Negli anni '90, i tassi di incidenza hanno iniziato a diminuire, ma nei paesi in cui il sistema di screening del calcio nel sangue è stato introdotto successivamente, si è ripetuta la situazione di un tasso di incidenza epidemicamente crescente (ad esempio, a Pechino, in Cina). L'attuale tasso di incidenza, stimato da uno studio epidemiologico su larga scala condotto a Rochester (Minnesota, USA), mostra una diminuzione dell'incidenza da 75 a 21 casi ogni 100.000 abitanti, spiegata dal "lavaggio" dei casi di malattia precedentemente accumulati.

Tuttavia, uno studio dettagliato recente sull'incidenza dell'iperparatiroidismo primario nelle donne di età compresa tra 55 e 75 anni in Europa ha rilevato un tasso di incidenza ancora elevato, pari a 21 su 1000, che si traduce in 3 casi su 1000 nella popolazione generale.

Non meno interessanti sono i dati provenienti dagli studi autoptici sulle paratiroidi in persone decedute per varie cause. La frequenza di alterazioni morfologiche corrispondenti a varie forme di iperparatiroidismo è del 5-10% di tutte le autopsie.

Vengono discussi diversi fattori che possono influenzare la variazione dell'incidenza dell'iperparatiroidismo primario. Tra questi, l'incidenza inaspettatamente elevata di carenza di vitamina D nelle persone, soprattutto negli anziani (anche nei paesi dell'Europa meridionale), che attenua l'ipercalcemia (aumentando il numero di cosiddetti casi normocalcemici di iperparatiroidismo primario), ma porta a manifestazioni cliniche più gravi della malattia.

Altre cause includono la possibile influenza delle radiazioni ionizzanti, che possono causare un aumento della morbilità dopo un periodo di latenza di 30-40 anni (ad esempio, a causa di incidenti provocati dall'uomo, tra cui le conseguenze del disastro di Chernobyl, i test sulle armi nucleari e le radiazioni terapeutiche nell'infanzia).

I fattori sociali includono un sistema sottosviluppato di screening di laboratorio per l'ipercalcemia nei paesi con economie inefficienti e sistemi sanitari arretrati, nonché una riduzione dei costi sanitari nei paesi sviluppati. Pertanto, nell'Europa occidentale, si sta gradualmente abbandonando lo screening biochimico totale del calcio nel sangue, che viene eseguito quando si sospettano disturbi metabolici. D'altra parte, si presta crescente attenzione allo screening per l'osteoporosi nelle persone anziane, il che porta inevitabilmente all'identificazione di un gran numero di nuovi pazienti in questo comune gruppo a rischio.

Un'interessante conferma del fatto che il vero tasso di incidenza cambia poco nel tempo è il recente lavoro di scienziati sudcoreani che hanno identificato l'adenoma paratiroideo come un reperto occasionale (incidentaloma paratiroideo) nello 0,4% di 6469 pazienti esaminati tramite ecografia e agobiopsia a causa della presenza di noduli tiroidei.

Pertanto, l'Ucraina, dove il tasso di rilevamento dell'iperparatiroidismo primario non supera ancora i 150-200 casi all'anno ogni 46 milioni di abitanti, si trova di fronte alla necessità di cambiare radicalmente l'atteggiamento verso il problema, introdurre uno screening su larga scala dei casi di ipercalcemia e aumentare il livello di conoscenza dei medici di tutte le branche della medicina sull'iperparatiroidismo primario.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Le cause iperparatiroidismo primario

La fonte dell'aumentata sintesi e secrezione dell'ormone paratiroideo nell'iperparatiroidismo primario è una o più ghiandole paratiroidee patologicamente alterate. Nell'80% dei casi, tale patologia è un singolo tumore benigno sporadico: l'adenoma della ghiandola paratiroide. L'iperplasia delle ghiandole paratiroidi, che di solito colpisce tutte le ghiandole (tuttavia, non sempre contemporaneamente), si verifica nel 15-20% dei casi. Nel 3-10% dei casi (secondo i dati di varie serie cliniche), la causa dell'iperparatiroidismo primario può essere rappresentata da adenomi multipli (nel 99% - doppi), che, insieme all'iperplasia delle ghiandole paratiroidi, formano un gruppo della cosiddetta forma multighiandolare della malattia. Molti autori attualmente mettono in dubbio una frequenza così elevata o addirittura la probabilità stessa del verificarsi di adenomi multipli delle ghiandole paratiroidi, sostenendo che è praticamente impossibile distinguere in modo affidabile l'adenoma dall'iperplasia.

Anche l'uso di marcatori genetici, il principio di monoclonalità degli adenomi e un complesso di criteri differenziali macroscopici e istologici non consentono di distinguere tra adenoma e iperplasia se nel preparato non è presente contemporaneamente una sezione di paratiroide normale e immodificata. Nella maggior parte dei casi, le lesioni multighiandolari delle paratiroidi sono patologie familiari ereditarie che rientrano in una delle sindromi genetiche note o non hanno una chiara base sindromica.

Raramente (<1% o 2-5% nei casi diagnosticati clinicamente, come accade prevalentemente nei paesi in cui non è disponibile lo screening per l'ipercalcemia), l'iperparatiroidismo è causato dal cancro alle paratiroidi.

La classificazione patomorfologica dei tumori e delle formazioni simil-tumorali delle paratiroidi si basa sulla Classificazione Istologica Internazionale dei Tumori Endocrini raccomandata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità e identifica le seguenti varianti patologiche di queste ghiandole:

1. Adenoma:
   • adenoma a cellule principali (adenoma a cellule principali);
   • oncocitoma;
   • adenoma con cellule vacuolate;
   • lipoadenoma.
2. Adenoma atipico.
3. Carcinoma (cancro) della ghiandola paratiroidea.
4. Lesioni simil-tumorali:
   • iperplasia primaria delle cellule principali;
   • iperplasia primaria delle cellule vacuolate;
   • iperplasia associata a iperparatiroidismo terziario.
5. Cisti.
6. Paratiroidismo.
7. Tumori secondari.
8. Tumori non classificabili.

Le varianti tipiche del quadro patomorfologico delle lesioni delle paratiroidi nell'iperparatiroidismo primario sono presentate nelle Figure 6.1-6.6 con una breve descrizione della struttura istologica.

Una causa rara di iperparatiroidismo primario è la cisti paratiroidea. Di norma, clinicamente e in laboratorio, tale patologia corrisponde a un iperparatiroidismo asintomatico o lieve; l'ecografia rivela una formazione anecogena adiacente alla tiroide. Quando si esegue una biopsia a puntura per diagnosi differenziale, il medico deve essere allertato dalla presenza di un liquido aspirato assolutamente trasparente (acqua cristallina - acqua limpida), cosa che non si verifica durante la puntura dei linfonodi tiroidei, dove il liquido cistico ha un aspetto giallo-marrone, ematico o colloidale. L'analisi dell'aspirato per il contenuto di ormone paratiroideo può aiutare a formulare una diagnosi; nel caso delle cisti paratiroidee, il contenuto sarà nettamente elevato anche rispetto al sangue del paziente.

Una secrezione eccessiva e inadeguata di ormone paratiroideo da parte delle paratiroidi, che è alla base dell'iperparatiroidismo primario, è causata o da una violazione (diminuzione) della sensibilità delle cellule paratiroidee al normale livello di calcio nel sangue, o da un aumento assoluto della massa e del numero di cellule secernenti. Il secondo meccanismo è più caratteristico dell'iperplasia delle paratiroidi, il primo è molto più universale e spiega l'iperproduzione di ormone paratiroideo sia da parte degli adenomi che di alcuni casi di iperplasia ghiandolare. Questa scoperta è stata fatta poco più di dieci anni fa, quando Kifor et al. nel 1996 hanno dimostrato che la proteina G specifica della membrana delle cellule paratiroidee, associata al recettore sensibile al calcio, è espressa 2 volte meno nelle cellule di adenoma rispetto alla paratiroide normale. Ciò a sua volta porta a una concentrazione molto più elevata di Ca++ extracellulare, necessaria per l'inibizione della produzione di ormone paratiroideo. Le cause di questa anomalia sono prevalentemente genetiche.

Tuttavia, nonostante gli evidenti successi della genetica medica, l'eziologia della maggior parte dei casi di iperparatiroidismo primario rimane sconosciuta. Sono stati scoperti diversi gruppi di malattie genetiche che portano all'iperparatiroidismo primario o che sono strettamente associate al suo sviluppo.

Le basi genetiche più studiate sono quelle delle varianti sindromiche ereditarie dell'iperparatiroidismo primario: sindromi da neoplasia endocrina multipla - MEN 1 o MEN 2a, sindrome iperparatiroidismo-tumore della mandibola (HPT-JT).

L'iperparatiroidismo familiare isolato (FIHPT) e una forma speciale di iperparatiroidismo familiare isolato, l'iperparatiroidismo lieve autosomico dominante o l'ipercalcemia familiare con ipercalciuria (ADMH), hanno una base genetica.

L'ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH) e l'iperparatiroidismo neonatale grave (NSHPT) sono anch'esse sindromi ereditarie associate a una mutazione nel gene che codifica per il recettore sensibile al calcio (CASR) sul cromosoma 3. I pazienti omozigoti sviluppano iperparatiroidismo neonatale grave, che porta a morte per ipercalcemia nelle prime settimane di vita, a meno che non venga eseguita una paratiroidectomia totale d'urgenza. I pazienti eterozigoti sviluppano ipercalcemia ipocalciurica familiare benigna, che deve essere differenziata dall'iperparatiroidismo primario. Di solito non è pericolosa per la vita e ha scarso impatto sul benessere dei pazienti. La chirurgia non è indicata per questa variante di malattia ereditaria.

La sindrome MEN 1, nota anche come sindrome di Wermer, è una lesione tumorale ereditaria geneticamente mediata di diversi organi endocrini (principalmente paratiroidi, ipofisi, cellule endocrine del pancreas), la cui causa è una mutazione inattivante del gene MEN 1. Questo gene è localizzato nel cromosoma llql3, contiene 10 esoni e codifica per la proteina menina, un oncosoppressore di origine neuroectodermica. Allo stesso tempo, è stato dimostrato un ruolo importante di una mutazione simile nelle cellule somatiche nell'insorgenza di casi sporadici (non ereditari) di neoplasia endocrina (21% degli adenomi paratiroidei, 33% dei gastrinomi, 17% degli insulinomi, 36% dei carcinoidi bronchiali), il che potrebbe indicare un'universalità piuttosto elevata di questo meccanismo genetico.

La sindrome MEN 2a, nota anche come sindrome di Sipple, interessa la tiroide (carcinoma midollare a cellule C), la midollare del surrene (feocromocitoma) e le paratiroidi (principalmente iperplasia o adenoma di 1-2 ghiandole). La sindrome è causata da una mutazione germinale attivante del proto-oncogene Ret sul cromosoma 10.

La mutazione germinale del gene HRPT2, localizzata sul cromosoma braccio lq, è responsabile della sindrome HPT-JT, mentre l'iperparatiroidismo familiare isolato (FIHPT) è una malattia geneticamente eterogenea.

Per numerosi adenomi delle paratiroidi, la causa del loro sviluppo è l'eccessiva sintesi del regolatore della divisione cellulare, la ciclina D1. La patologia si basa su un'inversione cromosomica clonale, in cui la regione 6'-regolatrice del gene dell'ormone paratiroideo (normalmente situata in posizione cromosomica lip 15) viene trasferita al sito della regione codificante dell'oncogene dell'adenoma paratiroideo 1 (PRAD1/ciclina D1), localizzata in posizione llql3. Tale riarrangiamento causa la sovraespressione del gene e della ciclina D1, responsabile dell'interruzione del ciclo cellulare e dello sviluppo di adenomi paratiroidei, così come di alcuni altri tumori. L'eccessiva espressione dell'oncogene PRAD1 è rilevata nel 18-39% degli adenomi paratiroidei.

Per oltre un quarto di tutti gli adenomi paratiroidei, la causa caratteristica è considerata la perdita di alcuni geni oncosoppressori associati alla perdita di eterozigosi sui bracci cromosomici lp, 6q, lip, llq e 15q, ma il coinvolgimento del noto gene oncosoppressore p53 è stato osservato solo in alcuni carcinomi paratiroidei.

Per il carcinoma paratiroideo, una caratteristica genetica, ma non assoluta, è la delezione o l'inattivazione del gene del retinoblastoma (gene RB), oggi riconosciuto come importante criterio diagnostico differenziale e prognostico. Inoltre, un rischio elevato di sviluppare carcinoma paratiroideo - del 15% - è osservato nella sindrome "iperparatiroidismo-tumore mandibolare" (HPT-JT).

L'ipotesi che la causa principale degli adenomi paratiroidei sia una mutazione nel gene del recettore del calcio (gene CASR) rimane controversa, poiché è confermata da meno del 10% dei tumori. Allo stesso tempo, mutazioni che colpiscono principalmente la coda, la porzione citoplasmatica di questa proteina recettoriale, sono responsabili delle sindromi ADMH, FHH e NSHPT, quest'ultima la più grave e letale per i neonati.

Il polimorfismo o le mutazioni del gene del recettore della vitamina D (gene VDR) sembrano avere un'importanza significativa nell'eziologia dell'iperparatiroidismo primario. Anomalie nelle concentrazioni del recettore della vitamina D sono state riscontrate negli adenomi rispetto al tessuto paratiroideo normale. Nel 60% delle donne in postmenopausa con iperparatiroidismo primario, l'espressione genica è indebolita rispetto ai controlli.

Nessuno dei marcatori genetici dell'iperparatiroidismo può aiutare a distinguere l'adenoma dall'iperplasia della paratiroide, poiché alterazioni genetiche simili si riscontrano sia nella prima che nella seconda variante della malattia.

Inoltre, non è stata trovata alcuna chiara correlazione tra la massa dell'adenoma e la gravità dell'iperparatiroidismo.

Le radiazioni ionizzanti svolgono un ruolo importante nell'eziologia dell'iperparatiroidismo primario. Questo è stato osservato per la prima volta in uno studio sul carcinoma tiroideo indotto da radiazioni in soggetti sottoposti a irradiazione terapeutica durante l'infanzia. Il periodo di latenza è più lungo di quello del carcinoma tiroideo ed è di 20-45 anni. Almeno il 15-20% dei pazienti con iperparatiroidismo primario presenta una storia di precedente irradiazione. Un'analisi di un ampio campione di questi pazienti (2555 persone) con un periodo di follow-up a lungo termine (36 anni) ha permesso di stabilire una relazione dose-dipendente con l'irradiazione, con un aumento significativo del rischio relativo di malattia (a partire da 0,11 cGy) e nessun effetto del sesso o dell'età al momento della malattia.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Sintomi iperparatiroidismo primario

Durante il primo decennio di studio consapevole dei casi clinici di iperparatiroidismo primario, l'osteite fibrocistica fu osservata in quasi tutti i pazienti, considerata la principale e, forse, l'unica manifestazione specifica della malattia. Come già indicato nel saggio storico sull'iperparatiroidismo primario, all'inizio del XX secolo, i ricercatori ritenevano che la distruzione ossea fosse primaria e solo in seguito portasse a un'iperplasia compensatoria secondaria delle ghiandole paratiroidee. Solo nel 1934, F. Albright notò che l'80% dei pazienti con osteite fibrocistica presentava danno renale sotto forma di urolitiasi o nefrocalcinosi. Con l'aiuto di questo autorevole scienziato, nei successivi 20-30 anni, l'urolitiasi divenne il sintomo caratterizzante dell'iperparatiroidismo primario. Successivamente, nel 1946, fu tracciata la relazione tra iperparatiroidismo primario e ulcere peptiche dello stomaco e del duodeno. È stata inoltre riscontrata una frequente associazione della malattia con la gotta (dovuta all'aumento della concentrazione di acido urico nel sangue) e con la pseudogotta (dovuta alla deposizione di cristalli di fosfato di calcio).

Nel 1957, riassumendo i sintomi clinici noti dell'iperparatiroidismo primario, W.S. Goer fu il primo a proporre una succinta descrizione mnemonica delle manifestazioni della malattia sotto forma della triade "calcoli, ossa e gemiti addominali", successivamente integrata da un'altra componente - disturbi mentali, che nell'originale ricevette un suono in rima: "calcoli, ossa, gemiti addominali e gemiti psichici".

Oggi, i sintomi dell'iperparatiroidismo primario raramente rientrano in questo schema. Le forme cliniche sfumate diventano predominanti, sebbene la litiasi urolitica continui a verificarsi in circa il 30-50% dei pazienti. La calcolosi biliare è spesso presente come patologia concomitante (circa il 5-10% dei casi). Pertanto, secondo autori americani, nel 1981, su 197 pazienti esaminati con iperparatiroidismo primario, la litiasi urolitica era presente nel 51% dei casi e i segni radiologici di danno osseo nel 24%. Alla fine degli anni '90 del secolo scorso, solo il 20% presentava nefrolitiasi, mentre il coinvolgimento osseo era diventato molto raro.

Anche nei Paesi in cui lo screening per l'ipercalcemia e l'iperparatiroidismo primario è basso (tra cui l'Ucraina), i pazienti manifestano sempre più raramente sintomi pronunciati con gravi danni allo scheletro osseo, urolitiasi, manifestazioni gastrointestinali, disturbi neuromuscolari e mentali.

Un forte aumento della frequenza di diagnosi della malattia, con l'avvio dell'uso diffuso nei paesi sviluppati di esami del sangue biochimici su analizzatori automatici, ha portato a una "scomparsa" dei casi clinicamente espressi di iperparatiroidismo primario, il che, a sua volta, ha modificato la struttura della clinica dei nuovi pazienti, con una predominanza di forme asintomatiche o con sintomi lievi (dal 10-20% prima dell'introduzione dello screening per l'ipercalcemia all'80-95% di questi pazienti negli ultimi due decenni). A questo proposito, l'interesse per la descrizione del quadro clinico della malattia nella letteratura moderna si è notevolmente indebolito. Le monografie di ampio respiro dedicate all'iperparatiroidismo primario affrontano solo brevemente la questione dei sintomi clinici. L'enfasi in esse è posta sulla necessità di un esame non selettivo (in caso di sospetto di malattia), ma continuo della popolazione, mediante la determinazione periodica del livello di calcio nel sangue.

Allo stesso tempo, si può presumere che, in condizioni di finanziamenti limitati per progetti medici nei paesi in via di sviluppo, gli approcci clinici alla diagnosi di iperparatiroidismo primario continueranno a essere rilevanti per lungo tempo. Pertanto, la conoscenza delle possibili manifestazioni della malattia porterà indubbi benefici sia dal punto di vista diagnostico e della diagnosi differenziale, sia dal punto di vista predittivo dello sviluppo di determinate condizioni patologiche associate all'iperparatiroidismo primario.

Solo le alterazioni del sistema scheletrico sono direttamente correlate all'azione patologica dell'eccesso di ormone paratiroideo: osteoporosi sistemica e riassorbimento sottoperiosteo delle ossa lunghe, che si accompagnano a una riduzione della resistenza scheletrica, una maggiore predisposizione alle fratture e dolore osseo. L'azione dell'ormone paratiroideo sui tubuli renali può portare a una riduzione della funzionalità renale anche in assenza di litiasi renale. Viene inoltre discussa la possibilità di un'azione diretta dell'ormone paratiroideo sul muscolo cardiaco, causando ipertensione, ipertrofia ventricolare sinistra e insufficienza cardiaca. Entrambe queste ultime sindromi (renale e cardiaca) sono attualmente oggetto di approfondito studio nel contesto della reversibilità di queste alterazioni dopo la cura dell'iperparatiroidismo, ma non sono ancora stati condotti studi randomizzati controllati.

I restanti sintomi sono prevalentemente di origine indiretta (attraverso l'ipercalcemia). Tra questi rientrano i processi di formazione di depositi di calcio (calcificazione di organi parenchimatosi, vasi, cornea, tessuti molli) e calcoli renali, biliari e pancreatici, l'effetto dell'aumento delle concentrazioni di calcio extracellulare sulla conduzione neuromuscolare, sulla contrattilità muscolare, sulla secrezione delle ghiandole digestive e su molti altri processi fisiologici (vedere le sezioni "Fisiologia del metabolismo del calcio", "Eziologia e patogenesi dell'iperparatiroidismo primario").

Sintomi e disturbi che possono verificarsi nei pazienti con iperparatiroidismo primario

Urinario

• Poliuria, lombalgia, colica renale, ematuria

Muscoloscheletrico

• Dolori alle ossa, in particolare alle ossa lunghe tubulari, dolori alle articolazioni, loro gonfiore, predisposizione alle fratture, fratture patologiche delle ossa (radio, collo del femore, clavicola, omero, ecc.).

Digestivo

• Anoressia, nausea (in casi gravi vomito), dispepsia, stitichezza, dolore addominale

Psiconeurologico

• Depressione, debolezza, stanchezza, apatia, letargia, confusione di vari gradi di gravità, psicosi

Cardiovascolare

• Ipertensione arteriosa, bradicardia, aritmia

Molti pazienti potrebbero non presentare disturbi specifici al momento, anche quando interrogati. Alcuni pazienti valutano la loro condizione solo retrospettivamente, dopo un trattamento chirurgico riuscito dell'iperparatiroidismo primario, notando di aver acquisito una "nuova, migliore qualità di vita" composta da numerose componenti: maggiore attività vitale, migliori prestazioni fisiche, un atteggiamento positivo verso la vita, una memoria migliorata, scomparsa della rigidità articolare e della debolezza muscolare, ecc. Sono indicativi i lavori basati sui principi della medicina basata sull'evidenza, che hanno utilizzato strumenti sofisticati per la valutazione dello stato psicologico ed emotivo dei pazienti (il questionario più diffuso sul benessere psicosociale - SF-36 e una scala dettagliata per la valutazione dei sintomi psicosomatici - SCL-90R).

Hanno dimostrato in modo convincente che, dopo il trattamento chirurgico dell'iperparatiroidismo primario, si verificano significativi cambiamenti positivi nella qualità della vita, una diminuzione del dolore, un aumento della vitalità e altri cambiamenti positivi nell'arco di un certo periodo di tempo (da 6 mesi a 2 anni), che il paziente raramente riesce a descrivere da solo. Nei gruppi di controllo dei pazienti sottoposti a osservazione, tali cambiamenti non si sono verificati.

Studi che hanno esaminato le dinamiche della condizione di pazienti non trattati notano una graduale progressione dei disturbi o della loro comparsa nell'arco di 10 anni di osservazione. Uno studio ha registrato chiare indicazioni per il trattamento chirurgico nel 26% dei pazienti e decesso per varie cause nel 24%. Un altro studio prospettico a lungo termine sul decorso delle forme lievi di iperparatiroidismo ha rilevato una progressione della malattia nel 24% dei casi, la comparsa di nuovi calcoli nelle vie urinarie, crisi ipercalcemiche e la necessità di una paratiroidectomia d'urgenza. Numerosi studi dimostrano una progressione costante della riduzione della densità minerale ossea con l'aumentare della durata della malattia, indipendentemente dalla condizione iniziale, dal sesso e dall'età.

L'accumulo di tali dati ha portato alla consapevolezza della necessità di sviluppare un consenso sulle indicazioni per il trattamento chirurgico delle forme cliniche asintomatiche di iperparatiroidismo primario. Tali consensi, sotto l'egida dei National Institutes of Health (NIH) statunitensi, sono stati adottati e modificati tre volte dal 1991 (l'ultima revisione risale al 2009). L'essenza di queste raccomandazioni si riduce al tentativo di oggettivare le indicazioni per la chirurgia nelle forme latenti della malattia, sulla base di criteri quali la gravità dell'ipercalcemia, la gravità dell'osteoporosi, la disfunzione renale, la presenza di litiasi urinaria, l'età dei pazienti (inferiore o superiore a 50 anni) e il loro impegno a un'attenta supervisione medica. Questo aspetto sarà discusso nella sezione dedicata al trattamento chirurgico dell'iperparatiroidismo primario. Inoltre, uno studio approfondito dello stato psiconeurologico dei pazienti mostra la presenza di tali sintomi "minori" in quasi tutti i pazienti, il che rende il concetto di variante asintomatica della malattia non del tutto valido.

Le manifestazioni renali della malattia rimangono tra i sintomi clinici più ricorrenti, sebbene la loro gravità e frequenza siano in diminuzione. Rimane inspiegabile il motivo per cui i calcoli renali non si formino in alcuni pazienti con una lunga storia di iperparatiroidismo, così come la mancanza di correlazione tra la gravità dell'iperparatiroidismo, la gravità dell'ipercalciuria e la presenza di urolitiasi. La formazione di calcoli renali è facilitata dall'acidosi tubulare, che si verifica a causa dell'aumentata escrezione di bicarbonato sotto l'influenza dell'ormone paratiroideo. Oltre alle alterazioni anatomiche renali (formazione di calcoli, nefrocalcinosi, rene di dimensioni ridotte secondario a pielonefrite cronica su uno sfondo di urolitiasi di lunga durata), l'iperparatiroidismo primario è caratterizzato anche da alterazioni funzionali che si sviluppano con la progressione dell'iperparatiroidismo, con conseguente insufficienza renale cronica e associate principalmente a danni ai tubuli renali prossimali. Le manifestazioni tipiche dei disturbi renali funzionali sono l'acidosi tubulare prossimale di tipo 2, l'amino- e la glicosuria e la poliuria.

L'azione dell'ormone paratiroideo sulle ossa, precedentemente considerata l'unica manifestazione dell'iperparatiroidismo primario, può avere conseguenze distruttive nei pazienti con iperparatiroidismo primario molto grave e cronico, sebbene sia sempre più raro nella forma classica di osteite fibrocistica. Secondo autori stranieri, se negli anni '30 del XIX secolo la frequenza di questa sindrome superava l'80%, negli anni '50 è scesa al 50%, negli anni '70 al 9% e, nell'era dello screening del calcio, quasi a zero. Oggi è estremamente raro osservare un quadro radiografico dettagliato delle lesioni ossee: riassorbimento sottoperiosteo, formazione di cisti, ipertrofia del periostio, fratture patologiche, demineralizzazione diffusa (ossa "trasparenti"), riassorbimento e riorganizzazione irregolari della sostanza ossea nelle ossa del cranio, manifestati dal sintomo radiografico "sale e pepe").

L'azione dell'ormone paratiroideo è duplice, come stabilito negli anni '90 del secolo scorso, e dipende non solo dalla quantità assoluta dell'ormone secreto, ma anche dalla natura della secrezione: costante o pulsante. Il massimo effetto osteoriassorbitivo si osserva nelle ossa con una struttura corticale pronunciata (ossa tubulari lunghe), mentre le ossa a struttura trabecolare (vertebre, cresta iliaca) possono mantenere la loro densità o addirittura aumentarla. Questo effetto ha un certo valore diagnostico differenziale quando la densitometria ad assorbimento radiografico di pazienti con iperparatiroidismo primario registra una diminuzione della densità ossea nell'area del radio, minore nel femore e spesso assente nelle vertebre. In un tipico caso di osteoporosi ipoestrogenica postmenopausale nelle donne di età superiore ai 50 anni, una diminuzione della densità si osserva principalmente nelle vertebre.

Allo stesso tempo, il fatto di un aumento della densità minerale principalmente delle ossa spugnose (corpi vertebrali e femore prossimale) e, in misura minore, del radio dopo il trattamento chirurgico di pazienti con iperparatiroidismo primario rimane non completamente spiegato. Questo fatto è stato confermato da studi indipendenti condotti in diversi anni che hanno valutato la dinamica comparativa della densità ossea in gruppi di pazienti con iperparatiroidismo moderato sottoposti a intervento chirurgico o sottoposti a trattamento conservativo (bifosfonati, calcio-mimetici) o sottoposti a osservazione. Si ritiene che il ripristino della normale secrezione di ormone paratiroideo (pulsante) sia uno stimolo più potente per il ripristino della densità ossea spugnosa rispetto a una diminuzione assoluta della concentrazione ormonale. Il danno alla sostanza compatta delle ossa tubulari rimane pressoché irreversibile anche dopo l'eliminazione dell'iperparatiroidismo.

Durante l'osservazione e persino durante il trattamento con calcio-mimetici (cinacalcet), non è stato possibile ottenere un aumento significativo della densità minerale ossea. Sebbene il cinacalcet abbia portato a una diminuzione dei livelli di calcio nel sangue, non ha avuto praticamente alcun effetto sui livelli di ormone paratiroideo.

Pertanto, l'iperparatiroidismo primario a lungo termine è gravato da conseguenze catastrofiche per lo scheletro, indipendentemente dal tipo di struttura ossea. Oltre al rischio di fratture patologiche delle ossa lunghe, si osservano appiattimento dei corpi vertebrali, cifo-scoliosi e una netta riduzione dell'altezza umana.

Un sintomo radiologico raro ma molto specifico è la formazione di tumori "marroni" o "brunastri" (nella letteratura straniera, tumori marroni), più spesso nelle ossa spugnose - mascelle e clavicole. Queste formazioni pseudo-tumorali a struttura granulomatosa simulano un processo neoplastico osseo e diventano causa di tragici errori diagnostici e terapeutici. Pertanto, a causa di una diagnosi errata di sarcoma osseo, vengono eseguite amputazioni e mutilazioni delle mascelle, mentre alterazioni simili nell'iperparatiroidismo sono reversibili e richiedono solo l'eliminazione della causa dell'iperparatiroidismo primario.

È importante ricordare la possibile combinazione di un tale tumore della mascella e di un iperparatiroidismo primario nell'ambito della sindrome ereditaria omonima (sindrome JT-PHPT), in cui esiste un'alta probabilità di un tumore maligno della ghiandola paratiroidea (fino al 20%), che richiede una correzione della tattica di trattamento.

Anche le articolazioni rappresentano un punto debole del corpo dei pazienti con iperparatiroidismo primario. Il carico su di esse aumenta a causa delle alterazioni erosive delle epifisi e delle alterazioni della geometria ossea. Un altro fattore patogenetico dell'artropatia è la deposizione di sali di calcio nelle membrane sinoviali, nella cartilagine e a livello periarticolare, che porta a traumi cronici e a una sindrome dolorosa grave.

Le alterazioni neuromuscolari nell'iperparatiroidismo primario si manifestano con debolezza e affaticamento, che colpiscono principalmente i muscoli prossimali degli arti inferiori. Si tratta di una sindrome reversibile che scompare rapidamente dopo l'intervento chirurgico, caratterizzata nei casi gravi da un disturbo tipico: la difficoltà ad alzarsi da una sedia senza assistenza.

I disturbi psiconeurologici sono talvolta molto difficili da valutare a causa delle caratteristiche personali o dell'età dei pazienti. In generale, corrispondono ai sintomi di stati depressivi, cambiamenti di personalità e disturbi della memoria. Talvolta, soprattutto in caso di ipercalcemia significativa, si possono osservare evidenti stati psicotici o confusione, inibizione, letargia fino al coma. La comunicazione con i familiari o le persone vicine al paziente aiuta a riconoscere i cambiamenti di personalità. Alcuni pazienti, a causa della mancanza di una diagnosi tempestiva di iperparatiroidismo, sviluppano dipendenza da antidepressivi, antidolorifici, neurolettici e altre sostanze psicotrope.

I sintomi gastrointestinali possono includere caratteristiche cliniche di ulcera peptica dello stomaco o del duodeno, gastrite iperacida, colelitiasi, pancreatite cronica e talvolta acuta. I disturbi dell'apparato digerente possono essere sia manifestazioni vere e proprie di iperparatiroidismo e ipercalcemia, sia conseguenze di ipergastrinemia concomitante nell'ambito della sindrome MEN-1 o della sindrome di Zollinger-Ellison.

Il rapporto causa-effetto tra iperparatiroidismo e pancreatite, che si osserva nel 10-25% dei pazienti, non è del tutto chiaro. Tra le cause probabili figurano l'iperacidità del succo gastrico e la formazione di "campe" nei dotti. Non solo l'ipercalcemia, ma anche la normocalcemia nella pancreatite acuta dovrebbero allertare i medici, poiché gli acidi grassi liberi, a causa dell'eccessiva lipolisi, legano il calcio, determinando una riduzione della sua concentrazione nel sangue.

L'ipertensione arteriosa è molto più comune nei pazienti con iperparatiroidismo primario rispetto alla popolazione generale, sebbene i meccanismi esatti alla base di questa patologia rimangano poco compresi. Tra le possibili cause figurano l'azione diretta dell'ormone paratiroideo sul muscolo cardiaco, l'ipertrofia ventricolare sinistra e la calcificazione delle valvole cardiache, del miocardio e dell'aorta (in oltre la metà dei pazienti). La paratiroidectomia di per sé non sempre influisce in modo significativo sul decorso dell'ipertensione, sebbene l'ipertrofia ventricolare sinistra sia reversibile nella maggior parte dei pazienti.

Bradicardia, fastidio nella regione cardiaca e interruzioni del suo funzionamento sono sintomi spesso riscontrati nell'iperparatiroidismo primario e sono correlati alla gravità dell'ipercalcemia.

L'iperparatiroidismo primario, oltre a sviluppare gradualmente alterazioni patologiche in molti organi e tessuti, può anche causare condizioni urgenti potenzialmente letali, la principale delle quali è la crisi ipercalcemica. La gravità delle manifestazioni cliniche è generalmente ben correlata alla gravità dell'ipercalcemia, ma vi sono casi con un decorso relativamente lieve della malattia con calcemia superiore a 4 mmol/l e casi con un quadro clinico pronunciato di ipercalcemia grave con un livello di calcio di 3,2-3,5 mmol/l. Ciò dipende dalla velocità di aumento della concentrazione di calcio nel sangue e dalla presenza di patologie intercorrenti.

Un'ipercalcemia grave (solitamente superiore a 3,5 mmol/l) provoca anoressia, nausea e vomito, che aggravano ulteriormente l'aumento della concentrazione di calcio. Debolezza e letargia associate agli effetti centrali e neuromuscolari di livelli di calcio anormalmente elevati portano all'immobilizzazione del paziente, che potenzia i processi di osteoriassorbimento. Gradualmente, i disturbi cerebrali patologici peggiorano, si verifica confusione mentale e successivamente coma (il livello di calcio di solito supera i 4,3-4,4 mmol/l). Se al paziente in queste condizioni non viene fornita assistenza, si sviluppano insufficienza renale oligurica, aritmie cardiache e decesso.

In generale, anche un iperparatiroidismo primario moderato aumenta significativamente il rischio di morte prematura, principalmente per complicazioni cardiovascolari e circolatorie, conseguenze di fratture ossee, ulcere peptiche e, secondo alcuni dati, per patologie oncologiche più frequenti. Recenti studi di popolazione condotti da scienziati scozzesi su un ampio set di dati (oltre 3000 casi di malattia) hanno mostrato un aumento doppio del rischio di sviluppare tumori maligni e un aumento triplo del rischio di morte per i pazienti con iperparatiroidismo primario rispetto alle corrispondenti coorti di persone senza iperparatiroidismo.

È tipico che per i pazienti operati in fase di pre-screening (ovvero principalmente con una lunga storia clinica e un quadro clinico vivido), il rischio di morte prematura rimanga elevato per 15 o più anni dopo l'intervento. Allo stesso tempo, i pazienti diagnosticati in fasi precoci della malattia, con una breve storia clinica, eguagliano gradualmente il rischio di morte prematura rispetto ai gruppi di controllo della popolazione. Scienziati danesi hanno confermato dati simili, stabilendo un aumento del rischio di malattie e morte per malattie cardiovascolari, malattie ossee e ulcere peptiche dello stomaco, e che tali rischi si sono ridotti dopo l'intervento chirurgico, sebbene non abbiano raggiunto il livello dei gruppi di controllo. È stato persino possibile calcolare la dipendenza matematica del rischio di morte atteso da sesso, età e peso del tumore alle paratiroidi.

Pertanto, l'iperparatiroidismo primario è una malattia cronica con un quadro clinico multiforme (attualmente lontano dalle descrizioni classiche della malattia), che coinvolge numerosi organi e apparati nel processo patologico, determinando un significativo deficit della qualità della vita, un aumento del rischio di morte prematura e di tumori maligni. Una diagnosi precoce e un trattamento chirurgico tempestivo possono ridurre o eliminare significativamente i rischi sopra menzionati, migliorando significativamente la qualità della vita dei pazienti.

Diagnostica iperparatiroidismo primario

La diagnosi di laboratorio dell'iperparatiroidismo primario è la base per un riconoscimento tempestivo dell'iperparatiroidismo primario e per la più ampia rilevazione possibile della malattia nella popolazione.

I criteri chiave per la diagnosi di laboratorio dell'iperparatiroidismo primario sono due indicatori: livelli elevati di ormone paratiroideo e livelli elevati di calcio nel plasma sanguigno. La rilevazione simultanea di questi due segni di laboratorio in un paziente non lascia praticamente alcun dubbio sulla diagnosi di iperparatiroidismo primario. Pertanto, nelle classiche varianti luminose della malattia, la diagnosi di laboratorio non può che stupire per la sua semplicità. Perché allora gli errori diagnostici sono così comuni? Perché una malattia non diagnosticata continua a svilupparsi per decenni, lasciando tracce distruttive nell'organismo?

Successivamente cercheremo di analizzare le possibili insidie nella diagnosi di laboratorio dell'iperparatiroidismo primario, le cause degli errori, i metodi di verifica della diagnosi, nonché le condizioni patologiche che mascherano o simulano il quadro biochimico della malattia.

Cominciamo con gli indicatori principali: calcio e ormone paratiroideo nel sangue.

Hanno imparato a determinare il calcio nel sangue in una clinica poco più di cento anni fa, nel 1907. Nel sangue, il calcio si trova in tre forme principali: la frazione ionizzata dell'elemento - 50%, la frazione associata alle proteine - 40-45%, la frazione costituita da composti complessi di fosfato e citrato - 5%. I principali parametri clinici di laboratorio per lo studio di questo elemento nell'organismo sono la concentrazione di calcio totale e la concentrazione di calcio ionizzato (o libero) nel sangue.

L'intervallo normale dei valori di calcio totale è 2,1-2,55 mmol/l; calcio ionizzato - 1,05-1,30 mmol/l.

È importante notare che il limite superiore dei valori normali per il calcio totale è stato rivisto più volte negli ultimi 30 anni, ogni volta con aggiustamenti al ribasso, ed è diminuito da 2,75 a 2,65 e 2,55 mmol/L nelle ultime linee guida. Il calcio totale è l'indicatore più ampiamente utilizzato, utilizzato come uno dei componenti principali di complessi esami del sangue biochimici mediante moderni analizzatori automatici. È stata l'introduzione di uno studio automatico del calcio totale che ha contribuito a scoprire la reale frequenza dell'iperparatiroidismo primario nella popolazione.

Con questo metodo di ricerca, questo parametro è piuttosto affidabile, poiché dipende poco dal fattore umano quando vengono soddisfatti i requisiti standard per la raccolta e la determinazione. Tuttavia, nella pratica reale della medicina nazionale, ci si può spesso imbattere in un test biochimico manuale del calcio totale, in cui sono possibili deviazioni piuttosto marcate sia in direzione di diminuzione (presenza prolungata di sangue in una provetta a temperatura ambiente, errori di calibrazione, ecc.) sia in direzione di aumento (vetreria, contenitori vacutainer non in plastica per la raccolta e la centrifugazione del sangue, impurità di altri reagenti, ecc.).

Inoltre, anche un'analisi eseguita correttamente per determinare il calcio totale nel sangue richiede una correzione per il livello di proteine nel sangue, principalmente l'albumina. Più bassa è la concentrazione di albumina rispetto alla norma (40 g/l), maggiore dovrebbe essere la concentrazione di calcio reale rispetto a quella registrata e, viceversa, con un aumento della concentrazione di albumina, la correzione dovrebbe essere effettuata in direzione di una diminuzione del livello di calcio nel sangue. Il metodo è piuttosto approssimativo e richiede una correzione di 0,2 mmol/l per ogni deviazione di 10 g/l dal valore medio normale di albumina.

Ad esempio, se l'indicatore di laboratorio della concentrazione totale di calcio nel sangue è 2,5 mmol/L e il livello di albumina è 20 g/L, la concentrazione di calcio corretta sarà 2,9 mmol/L, ovvero 2,5 + (40-20): 10 COME

Un altro metodo per correggere il valore totale del calcio in base al livello delle proteine nel sangue consiste nell'aggiustare il valore totale del calcio in base alla concentrazione totale delle proteine nel sangue.

Pertanto, è possibile non ignorare una vera ipercalcemia con un livello ridotto di albumina o di proteine totali nel sangue. Il quadro opposto si può osservare con un aumento della concentrazione delle proteine plasmatiche, come avviene, ad esempio, nel mieloma. Un forte aumento della frazione di calcio legata alle proteine porterà a un aumento dell'indicatore di calcio totale nel sangue. Tali errori possono essere evitati determinando direttamente il calcio ionizzato nel sangue. Questo indicatore è meno variabile, ma per determinarlo è necessaria un'apparecchiatura speciale: un analizzatore che utilizza elettrodi iono-selettivi.

La correttezza della determinazione e dell'interpretazione del livello di calcio ionizzato dipende dalle condizioni tecniche e dall'attenta calibrazione dell'apparecchiatura, nonché dalla considerazione dell'effetto del pH del sangue sulla concentrazione di calcio. L'equilibrio acido-base influenza il contenuto di calcio ionizzato nel sangue, influenzando il processo di legame del calcio alle proteine. L'acidosi riduce il legame del calcio alle proteine del sangue e porta a un aumento del livello di calcio ionizzato, mentre l'alcalosi aumenta il processo di legame del calcio alle proteine e riduce il livello di calcio ionizzato. Questa correzione è integrata nel programma automatico dei moderni analizzatori di calcio ionizzato, ma non veniva utilizzata nei modelli precedenti, il che può portare a una valutazione errata dell'indicatore ed essere una delle ragioni del ritardo nella diagnosi corretta di iperparatiroidismo primario.

I principali fattori esterni che influenzano i livelli di calcio nel sangue sono l'assunzione di vitamina D e di diuretici tiazidici (entrambi contribuiscono al suo aumento). Maggiori dettagli sulla regolazione del metabolismo del calcio e sulle cause dell'ipercalcemia sono riportati nelle sezioni pertinenti della monografia.

Anche il secondo componente principale della diagnosi di laboratorio dell'iperparatiroidismo primario, ovvero il livello dell'ormone paratiroideo nel sangue, richiede una valutazione competente e la considerazione di fattori oggettivi e soggettivi che possono distorcerne il vero valore.

Non prenderemo in considerazione le caratteristiche dei test di laboratorio precedentemente utilizzati per i frammenti della molecola di ormone paratiroideo (porzioni C- e N-terminali della molecola). Presentavano numerose limitazioni ed errori, quindi ora sono praticamente inutilizzati, lasciando il posto alla determinazione immunoradiometrica o immunoenzimatica dell'intera molecola (intatta) di ormone paratiroideo, composta da 84 residui amminoacidici.

L'intervallo normale delle concentrazioni dell'ormone paratiroideo nei soggetti sani è 10-65 μg/L (pg/mL) o 12-60 pmol/dL.

Pur presentando indubbi vantaggi rispetto ai frammenti terminali della molecola di ormone paratiroideo in termini di adeguatezza del parametro agli scopi studiati, la determinazione dell'ormone paratiroideo intatto è associata a una serie di difficoltà. Innanzitutto, si tratta di un'emivita molto breve della molecola nell'organismo (diversi minuti) e della sensibilità dell'analisi al tempo di analisi di sangue e siero a temperatura ambiente. Questo è il motivo per cui a volte le analisi eseguite nello stesso giorno in laboratori diversi differiscono così tanto. Dopotutto, è sufficiente raccogliere il sangue non in un contenitore vacutainer, ma in una provetta aperta, lasciare la provetta a temperatura ambiente per 10-15 minuti o utilizzare una centrifuga non raffreddata: il risultato dell'analisi può variare significativamente, tendendo a sottostimare la concentrazione. Di norma, nella pratica, si verifica proprio una falsa sottostima dei risultati dello studio, motivo per cui, tra diverse analisi seriali condotte in breve tempo, è opportuno affidarsi al risultato più elevato. Pertanto, non solo la standardizzazione dello studio ormonale in sé è di fondamentale importanza, ma anche la fase di prelievo del sangue e la preparazione del siero per l'analisi. Ciò dovrebbe avvenire nel minor tempo possibile di conservazione del sangue non refrigerato. In breve, più standardizzato e automatizzato è il processo di prelievo e analisi del sangue, più affidabili saranno i risultati.

Nell'ultimo decennio sono comparsi reagenti di seconda e terza generazione, nonché dispositivi automatici per il dosaggio istantaneo dell'ormone paratiroideo nel sangue, utilizzati principalmente in fase intraoperatoria per valutare la radicalità dell'intervento. L'ultimo sviluppo dell'azienda olandese Phillips, annunciato al congresso della Società Europea di Endocrinologia (ESES-2010, Vienna), promette di semplificare al minimo la procedura, automatizzare tutti i processi (non il plasma, ma il sangue intero viene caricato nel dispositivo!) e ridurre la durata dell'esame a 3-5 minuti.

Nella valutazione dei risultati di uno studio dell'ormone paratiroideo nel sangue, è necessario tenere conto del ritmo giornaliero della secrezione ormonale (con un picco di concentrazione alle 2 di notte e un minimo alle 14) e della possibilità di interferenze durante l'intervento notturno.

Alcuni farmaci possono alterare la concentrazione naturale dell'ormone paratiroideo. Ad esempio, fosfati, anticonvulsivanti, steroidi, isoniazide, litio e rifampicina ne aumentano la concentrazione, mentre cimetidina e propranololo ne diminuiscono il livello nel sangue.

A quanto pare, l'impatto più significativo sulla corretta valutazione della coppia principale di criteri di laboratorio (calcio/paratiroidismo) è esercitato da una diminuzione della funzionalità renale e da una carenza di vitamina D, la cui frequenza è notevolmente sottostimata dai medici.

La compromissione della funzionalità renale ha un impatto multiforme sia sulla diagnosi iniziale che sulla valutazione clinica del decorso dell'iperparatiroidismo primario. Pertanto, una riduzione del 30% della clearance della creatinina e, nell'ultima edizione delle linee guida per l'iperparatiroidismo primario asintomatico, una riduzione della filtrazione glomerulare inferiore a 60 ml/min sono riconosciute come indicazioni per il trattamento chirurgico delle varianti asintomatiche della malattia. Tuttavia, la disfunzione renale a lungo termine, che potrebbe essere causata dall'azione diretta dell'ormone paratiroideo o da una pielonefrite secondaria a urolitiasi, è di per sé accompagnata da un'aumentata perdita di calcio nelle urine (principalmente in risposta alla ridotta escrezione di fosfato dovuta alla perdita della sua escrezione da parte dei reni interessati). La comparsa precoce di una carenza di 1,25(OH)2-vitamina D3 attiva nell'insufficienza renale (dovuta alla ridotta attività della la-idrossilasi renale) contribuisce anche a una certa riduzione della concentrazione sierica di calcio dovuta al ridotto assorbimento intestinale. Questi fattori possono spiegare in larga misura i frequenti casi di iperparatiroidismo primario normocalcemico o l'assenza di ipercalcemia persistente, che complica la diagnosi.

L'iperparatiroidismo primario normocalcemico, secondo autorevoli scienziati moderni, rappresenta un vero problema diagnostico e una sfida per la diagnostica di laboratorio moderna; deve essere differenziato dai casi di ipercalciuria idiopatica associata a un aumentato assorbimento intestinale di calcio, a un ridotto riassorbimento tubulare di calcio o a iperfosfaturia primaria, al fine di evitare interventi chirurgici non necessari. D'altra parte, una diagnosi prematura di iperparatiroidismo primario normocalcemico porterà a un aumento dell'insufficienza renale e alla formazione di nuovi calcoli urinari.

Un test con diuretici tiazidici può aiutare a differenziare queste due condizioni, che presentano segni di laboratorio simili. Questi ultimi correggono l'ipercalciuria associata allo "scarico" di calcio in eccesso e normalizzano il livello di ormone paratiroideo. Nell'iperparatiroidismo primario normocalcemico, i diuretici tiazidici promuovono l'ipercalcemia e non riducono il livello di ormone paratiroideo.

In relazione alle circostanze sopra menzionate, è necessario menzionare un altro criterio molto importante della diagnostica di laboratorio: il livello di calciuria giornaliera. Questo indicatore ha più valore differenziale che diagnostico. Permette di differenziare una malattia simile nei suoi criteri principali (aumento simultaneo dei livelli di calcio e ormone paratiroideo nel sangue): l'ipercalcemia ipocalciurica familiare benigna. Questa patologia è ora più comprensibile e non rappresenta una, ma un intero gruppo di condizioni associate a una violazione della regolazione del metabolismo del calcio, basate su mutazioni del gene del recettore del calcio (ne sono già note più di 30). La differenza fondamentale di questa condizione, in cui si osserva ipercalcemia stabile e un leggero aumento del livello di ormone paratiroideo, è una diminuzione del livello di calciuria (solitamente inferiore a 2 mmol/die), mentre nell'iperparatiroidismo primario il livello di calciuria rimane normale o aumenta (oltre 6-8 mmol/l), a seconda della gravità del processo e dello stato della funzionalità renale.

Il metodo più accurato per valutare la calciuria è calcolare il rapporto tra la clearance del calcio e la clearance della creatinina, poiché l'escrezione di calcio dipende direttamente dalla velocità di filtrazione glomerulare. La formula di calcolo è la seguente:

Distanza Ca / Distanza Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Dove Cau è il calcio urinario, Cr è la creatinina sierica, Cru è la creatinina urinaria, Cas è il calcio sierico.

È importante che tutti gli indicatori siano convertiti nelle stesse unità di misura (ad esempio, mmol/l). Il rapporto di 1:100 (o 0,01) è discriminante (a favore dell'ipercalcemia ipocalciurica familiare), mentre nell'iperparatiroidismo primario è solitamente compreso tra 3:100 e 4:100. Anche uno studio dei consanguinei (fratelli di prima linea) sarà utile nella diagnosi, poiché la malattia è autosomica dominante e colpisce probabilmente metà dei discendenti (con lo sviluppo di manifestazioni di laboratorio già nella prima infanzia). A causa del decorso asintomatico della malattia, il trattamento non è solitamente necessario e l'intervento chirurgico non ha un effetto clinico significativo.

L'influenza della carenza di vitamina D sulle manifestazioni cliniche e sulla diagnosi di laboratorio dell'iperparatiroidismo primario non sembra essere meno complessa.

La vitamina D agisce generalmente in sinergia con l'ormone paratiroideo, esercitando un effetto ipercalcemico. Tuttavia, esiste anche un'interazione negativa diretta della vitamina D con i paratiroidi, inibendo la sintesi dell'ormone paratiroideo (in caso di eccesso di vitamina) e stimolandone la produzione (in caso di carenza) attraverso meccanismi molecolari di trascrizione genica e, probabilmente, attraverso un'azione diretta su alcuni recettori.

La carenza di vitamina D, precedentemente associata esclusivamente a problemi pediatrici, si è dimostrata estremamente comune in tutte le fasce d'età, anche nei paesi sviluppati più prosperi. Pertanto, tra i pazienti ospedalizzati negli Stati Uniti, la carenza di vitamina D è stata rilevata con una frequenza del 57%. Il problema è ora così urgente che si sta discutendo la questione della revisione dei limiti normali delle concentrazioni di ormone paratiroideo nel sangue (con la definizione di un minimo ottimale e di un limite superiore di sicurezza), tenendo conto del grado di carenza di vitamina D. Le linee guida consensuali per la diagnosi e il trattamento dell'iperparatiroidismo primario asintomatico prevedono la determinazione del livello di 25(OH) vitamina D in tutti i pazienti con sospetto di iperparatiroidismo primario.

In caso di rilevamento di livelli di 25(OH) vitamina D ridotti (inferiori a 20 ng/ml) o inferiori alla norma, è necessario un'attenta correzione con successivi esami ripetuti per definire le strategie terapeutiche. Allo stesso tempo, molti autori si concentrano sull'evoluzione del decorso clinico dell'iperparatiroidismo primario in condizioni di carenza di vitamina D (principalmente verso un aggravamento), nonostante alterazioni biochimiche meno pronunciate. Purtroppo, la determinazione della concentrazione di vitamina D in Ucraina rimane inaccessibile a causa dell'elevato costo dello studio e della sua implementazione solo in laboratori commerciali.

I principali criteri aggiuntivi per diagnosticare e differenziare l'iperparatiroidismo primario da altre condizioni con parametri clinici e di laboratorio simili includono il livello di fosforo nel sangue. Il valore normale di fosfatemia per gli adulti è compreso tra 0,85 e 1,45 mmol/l. L'iperparatiroidismo primario è caratterizzato da una diminuzione di questo indicatore al limite inferiore della norma o al di sotto di esso in caso di ipercalcemia grave, che si verifica in circa il 30% dei pazienti. Questo parametro è particolarmente indicativo quando si rileva un aumento simultaneo dell'escrezione renale di fosforo associato all'inibizione del riassorbimento del fosfato da parte dell'ormone paratiroideo. L'ipofosfatemia può verificarsi in alcuni pazienti con epatopatia colestatica.

Ricordiamo che i livelli di calcio e fosforo nel sangue sono strettamente correlati in un rapporto inversamente proporzionale; il prodotto delle concentrazioni sieriche di calcio e fosforo totali (Ca x P) è un parametro molto importante e stabile dell'omeostasi umana, controllato da numerosi sistemi. Il superamento di questo prodotto a valori superiori a 4,5 (mmol/l)² o 70 (mg/l)² porta alla formazione massiva di composti di fosfato di calcio insolubili nel sangue, che possono causare ogni sorta di lesioni ischemiche e necrotiche. Oltre al suo valore diagnostico (per confermare la diagnosi di iperparatiroidismo primario), il livello di fosforo nel sangue funge da criterio di differenziazione per distinguere tra iperparatiroidismo primario e secondario causato da insufficienza renale cronica.

In questo caso, il livello di fosforo tende ad aumentare a seconda della gravità della disfunzione renale, associata alla perdita della capacità di escrezione attiva dei fosfati. L'iperfosfatemia grave nelle fasi terminali dell'insufficienza renale cronica può essere corretta solo con l'emodialisi, pertanto è necessario valutare l'indicatore prima della dialisi. Oltre all'iperfosfatemia, una caratteristica distintiva dell'iperparatiroidismo secondario sarà sempre un livello di calcio nel sangue normale o ridotto fino al passaggio della malattia alla fase successiva: l'iperparatiroidismo terziario (sviluppo di adenomi sullo sfondo di un'iperplasia cronica delle paratiroidi con autonomizzazione della loro funzione).

L'ipercloremia moderata è un ulteriore criterio diagnostico di laboratorio. È correlata a sintomi incostanti. Un indicatore più accurato è il rapporto tra la concentrazione di cloro e fosforo nel sangue: nell'iperparatiroidismo primario supera 100 se misurato in mmol/l, e normalmente è inferiore a 100.

Gli indicatori di un aumentato rimodellamento osseo e di un osteoriassorbimento sotto l'influenza di una secrezione eccessiva e prolungata di ormone paratiroideo nel sangue sono utili per la diagnosi e la determinazione della gravità della malattia. I marcatori di osteoriassorbimento includono livelli elevati di fosfatasi alcalina (la sua frazione ossea), osteocalcina ematica ed escrezione urinaria di idrossiprolina e adenosina monofosfato ciclica. Tuttavia, questi indicatori sono aspecifici e possono essere riscontrati in qualsiasi forma di iperparatiroidismo e in altre condizioni associate a un rimodellamento osseo attivo (ad esempio, nella malattia di Paget). I loro valori sono più informativi come indicatori della gravità del danno osseo.

Pertanto, riassumendo i principi della diagnostica di laboratorio dell'iperparatiroidismo primario, è possibile formulare i seguenti punti chiave.

Lo screening per l'ipercalcemia è il metodo più razionale per identificare l'iperparatiroidismo primario nella popolazione.

Gli indicatori diagnostici più importanti sono l'aumento simultaneo di calcio e ormone paratiroideo nel sangue. In questo caso, è necessario tenere conto di alcune proporzioni di questo aumento: il calcio nell'iperparatiroidismo primario raramente supera i 3 mmol/l; l'ipercalcemia grave è solitamente accompagnata da un livello molto elevato di ormone paratiroideo (almeno 5-10 volte superiore).

Un'ipercalcemia marcata e un lieve aumento dell'ormone paratiroideo (o dei suoi valori normali superiori) sono più caratteristici dell'ipercalcemia ipocalciurica familiare. Questa condizione può essere confermata dal controllo giornaliero della calciuria (che dovrebbe essere ridotta), preferibilmente in relazione alla clearance della creatinina, nonché dall'esame dei consanguinei.

Un aumento moderato (o valori normali superiori) del calcio nel sangue e un leggero aumento dei livelli dell'ormone paratiroideo sono più indicativi di iperparatiroidismo primario (le sue forme latenti) a causa del livello non soppresso dell'ormone paratiroideo, che normalmente diminuisce rapidamente a causa di una diminuzione reattiva mensile della sua secrezione da parte delle ghiandole paratiroidi in risposta a un leggero aumento dei livelli di calcio nel sangue.

Tutti i casi di ipercalcemia di origine endogena (tumori maligni, mieloma, granulomatosi, tireotossicosi, ecc.) o esogena (ipervitaminosi D, diuretici tiazidici, sindrome da assunzione di latte e alcali, ecc.) sono accompagnati da un livello soppresso o addirittura nullo di ormone paratiroideo nel sangue.

L'iperparatiroidismo secondario è un problema diagnostico più frequente nella carenza primaria di vitamina D, quando si riscontra un moderato aumento dei livelli di ormone paratiroideo e normali livelli di calcio nel sangue. L'iperparatiroidismo secondario di origine renale è più facile da diagnosticare grazie alla presenza di iperfosfatemia e di livelli di calcio nel sangue ridotti o inferiori alla norma, nonché di segni di compromissione della funzionalità renale.

In tutte le varianti cliniche della malattia, una decisione equilibrata sulla diagnosi finale, l'esame seriale dei parametri e lo studio di ulteriori fattori diagnostici sono molto importanti, a causa delle differenze fondamentali nelle tattiche di trattamento dell'iperparatiroidismo primario e di altre condizioni.

Gli esami di laboratorio necessari per l'iperparatiroidismo primario dovrebbero includere anche test genetici per possibili mutazioni che determinano lo sviluppo di forme ereditarie di iperparatiroidismo (MEN-1, MEN-2a, sindrome PHT-JT) e varianti della patologia del gene che codifica per il recettore del calcio. Tuttavia, per ora dobbiamo ammettere l'inaccessibilità pratica dei metodi genetici per un ampio uso clinico in Ucraina.

Come viene diagnosticato l'iperparatiroidismo primario?

I metodi di ricerca strumentale per l'iperparatiroidismo primario sono finalizzati a:

1. conferma della diagnosi;
2. determinare la gravità della malattia e il danno ad altri organi e sistemi (ossa, reni);
3. diagnostica topica e visualizzazione delle ghiandole paratiroidee patologicamente alterate e iperfunzionanti.

Il vero ruolo diagnostico dei metodi strumentali di esame nei pazienti con sospetto iperparatiroidismo primario è limitato. L'individuazione di alcuni sintomi indiretti sarà comunque di natura ausiliaria e non sarà valida per formulare una diagnosi senza i principali criteri di laboratorio della malattia. Allo stesso tempo, non bisogna dimenticare che per una parte significativa dei pazienti, l'impulso per una diagnosi mirata è ancora il rilevamento accidentale di alcuni segni clinici, radiologici, ecografici o densitometrici della malattia. Pertanto, tra i dati che consentono di formulare una diagnosi, vale sicuramente la pena considerare i dati dell'esame ecografico della cavità addominale e dello spazio retroperitoneale: calcoli ecopositivi nei reni e nelle vie urinarie, calcoli nelle vie biliari e nella cistifellea, nefrocalcinosi. La calcolosi renale ricorrente e i calcoli corallini dovrebbero essere particolarmente allarmanti. La frequenza dell'iperparatiroidismo primario tra i loro proprietari raggiunge il 17%.

Sebbene l'ecografia renale non sia considerata un esame obbligatorio per l'iperparatiroidismo primario, la presenza di urolitiasi, anche con lievi alterazioni biochimiche, indicherà una malattia clinicamente manifesta che richiede un trattamento chirurgico.

I metodi di esame radiologico per l'iperparatiroidismo primario includono la radiografia semplice del torace, della cavità addominale (che consente la rilevazione incidentale di fratture costali consolidate, calcificazioni delle valvole cardiache, del pericardio e dell'aorta, calcoli renali radiopositivi, cosiddetti tumori "marroni" o escrescenze granulomatose nelle ossa spugnose - cresta iliaca, costole, vertebre, per stabilire la curvatura cifo-scoliotica della colonna vertebrale, per rilevare focolai di calcificazione metastatica dei tessuti molli, calcificazione dei tendini, delle borse sinoviali, delle articolazioni), nonché l'esame radiografico mirato delle ossa scheletriche.

La maggiore esperienza nella semeiotica radiologica dell'iperparatiroidismo primario si è accumulata durante l'enorme prevalenza delle forme ossee di iperparatiroidismo primario, nell'era dello screening preventivo della prima metà del XX secolo. Oggi, con la diagnosi della malattia principalmente basata su metodi di laboratorio nelle fasi precoci dello sviluppo della patologia, la frequenza dei segni radiologici di iperparatiroidismo è significativamente diminuita. Ancora più inaccettabili sono gli errori dei radiologi che non notano o interpretano erroneamente le marcate alterazioni osteodistrofiche dello scheletro, caratteristiche dell'iperparatiroidismo primario.

In ordine decrescente di frequenza di comparsa delle alterazioni radiografiche nelle ossa nell'iperparatiroidismo primario, si distinguono:

1. assottigliamento diffuso della corteccia ossea;
2. osteosclerosi (principalmente delle ossa pelviche e del cranio);
3. osteolisi delle falangi ungueali delle mani e dei piedi;
4. riassorbimento sottoperiosteo (principalmente delle superfici radiali delle falangi medie delle dita, parte distale dell'ulna);
5. formazione di cisti ossee nelle ossa lunghe tubulari e nella mascella superiore e inferiore, nelle costole e nella clavicola;
6. fratture patologiche e tracce del loro ritardo di consolidamento.

Segni radiografici di danno scheletrico nell'iperparatiroidismo primario (riassorbimento focale irregolare e rimodellamento della sostanza ossea del cranio - "sale e pepe").

Una delle caratteristiche dell'iperparatiroidismo secondario grave è la presenza massiva di depositi diffusi e focali di composti calcio-fosfati insolubili nei tessuti molli di varia localizzazione, chiaramente visibili sia alla radiografia planare convenzionale che alla tomografia computerizzata. Nell'iperparatiroidismo primario con funzionalità renale conservata, i depositi metastatici di calcificazioni sono rari a causa della contemporanea riduzione del livello di fosforo nel sangue associata all'ipercalcemia.

Anche le alterazioni elettrocardiografiche caratteristiche dell'iperparatiroidismo primario e che riflettono prevalentemente lo stato ipercalcemico dei pazienti, nonché l'ipertrofia miocardica, hanno un certo valore diagnostico. Tali alterazioni della curva ECG includono l'accorciamento dell'intervallo QT, il prolungamento dell'intervallo PR, l'allargamento del complesso QRS, l'accorciamento dell'intervallo ST, l'appiattimento o l'inversione dell'onda T e il suo allargamento.

I risultati degli studi densitometrici ossei sono di grande importanza diagnostica e prognostica. L'accumulo di fosfati di calcio (calcificazione extravascolare metastatica) di tipo tumorale nell'articolazione dell'anca di un paziente con iperparatiroidismo secondario grave ha acquisito particolare importanza negli ultimi due decenni, quando i classici segni radiografici di danno osseo hanno perso rilevanza per la maggior parte dei pazienti. Metodi non invasivi accurati per la valutazione dell'effetto osteoriassorbitivo dell'eccesso cronico di paratormone in tali condizioni aiutano a prevenire gravi complicanze scheletriche, a prevedere uno sviluppo sfavorevole della malattia e a prevenirne il prolungamento con il trattamento chirurgico.

Un metodo per studiare la densità minerale ossea utilizzando l'assorbimetria a raggi X a doppia emissione (DXA) si è diffuso in tutto il mondo. Il dispositivo è un complesso computerizzato contenente due sorgenti di radiazioni X di diversi livelli di energia, dirette verso aree dello scheletro del paziente. Dopo aver sottratto la radiazione assorbita dai tessuti molli, viene calcolato l'assorbimento di energia di ciascun emettitore da parte del tessuto osseo e viene calcolato l'indicatore finale della densità minerale ossea. Questo metodo non è solo il più accurato e standardizzato, ma non comporta anche il rischio di radiazioni grazie a carichi di dose minimi (circa 1 μSv). Tipicamente, lo studio è mirato a studiare la densità minerale delle aree scheletriche più suscettibili alle fratture dovute all'osteoporosi (anca, vertebre, radio), ma può anche misurare la densità della materia ossea in tutto il corpo. È importante non solo registrare una diminuzione della densità minerale ossea, ma anche valutarla accuratamente, così come la risposta del sistema scheletrico al trattamento e la dinamica dei cambiamenti durante il monitoraggio dei pazienti.

Sono noti e utilizzati nella pratica clinica anche altri metodi per la determinazione della massa e della densità ossea. Tra questi, la DXA periferica (pDXA), che esegue la densitometria dei frammenti ossei periferici (dita, polso, tallone); la tomografia computerizzata quantitativa periferica (pQCT), che richiede apparecchiature speciali ed è utilizzata principalmente a scopo di ricerca per studiare la sostanza ossea corticale e spugnosa; la tomografia computerizzata quantitativa con apparecchiature convenzionali, ma con programmi volumetrici specifici (sebbene comporti una maggiore emissione di radiazioni, può fungere da alternativa alla DXA); la densitometria quantitativa a ultrasuoni, mirata allo studio dei frammenti ossei distali (calcagno, gomito, polso), che utilizza una stima approssimativa della densità minerale ossea basata sulle variazioni della velocità delle onde ultrasoniche (utilizzata come metodo di screening e valutazione, fornisce un indicatore calcolato equivalente al criterio T); l'assorbimetria radiografica (o fotodensitometria), che utilizza i raggi X convenzionali per acquisire immagini delle ossa delle dita e quindi analizzarle tramite software. Assorbimetria a raggi X singola (con un emettitore di raggi X), utilizzata per studiare la densità dei segmenti ossei periferici (calcagno, polso) immersi in acqua.

Per la diagnosi e il trattamento dell'osteoporosi, gli esperti dell'OMS raccomandano per uso clinico solo l'assorbimetria a raggi X a doppia emissione.

È importante comprendere gli indicatori di base della densitometria ossea. Questi sono il T-score e lo Z-score. Il T-score mostra la densità minerale della sostanza ossea di un individuo confrontata con gli indicatori medi di un gruppo di giovani adulti volontari sani che si ritiene abbiano raggiunto il picco di massa ossea (solitamente donne di 30-40 anni).

La deviazione dalla media, misurata dal numero di deviazioni standard nel diagramma di distribuzione semplice, determinerà la caratteristica numerica del criterio T.

Nel 1994, un gruppo di lavoro dell'OMS ha sviluppato una classificazione dell'osteoporosi basata sull'indice di densità minerale ossea (BMO) ottenuto mediante assorbimetria a raggi X a doppia emissione di raggi X. Le quattro categorie di classificazione proposte riflettono il rischio complessivo di frattura nell'arco della vita:

• norma: la densità minerale ossea nel femore prossimale è entro 1 deviazione standard al di sotto del valore medio di riferimento per le giovani donne adulte - T-score maggiore di -1;
• bassa massa ossea (osteopenia) - criterio T nell'intervallo -1...-2,5;
• osteoporosi - punteggio T del femore inferiore a -2,5 rispetto alle giovani donne adulte;
• osteoporosi grave (o osteoporosi clinicamente manifesta): T-score inferiore a -2,5 e una o più fratture da fragilità presenti.

Un altro indicatore chiave utilizzato nello studio della densità minerale ossea è lo Z-score, che confronta lo stato della materia ossea di un individuo con una norma relativa selezionata per età, sesso e gruppo etnico. Pertanto, lo Z-score consente di valutare come la densità minerale ossea individuale si confronti con il valore atteso per una determinata età e peso corporeo.

Sia il punteggio T che lo Z-score sono utilizzati nelle linee guida per il trattamento dell'iperparatiroidismo primario. Tuttavia, mentre il primo consenso del NIH (1991) suggeriva di valutare le indicazioni per l'intervento chirurgico basandosi esclusivamente sul punteggio T (inferiore a -2), le linee guida successive indicano l'importanza di studiare anche lo Z-score per le donne in premenopausa e gli uomini di età inferiore ai 50 anni.

Poiché l'effetto osteoresorbente dell'ormone paratiroideo è più pronunciato nel tessuto osseo compatto, vale a dire nella parte distale del radio, meno nel femore, che contiene una quantità uguale di tessuto compatto e spugnoso, e ancora meno nelle vertebre, si raccomanda di utilizzare tutti e tre questi punti per la densitometria nei pazienti con iperparatiroidismo.

Le ultime linee guida dei National Institutes of Health utilizzano un T-score pari o inferiore a -2,5 per le donne in post- e perimenopausa e per gli uomini di età superiore ai 50 anni, quando si esamina la colonna lombare, il collo del femore, l'intero femore o il radio distale, come criterio per determinare l'indicazione chirurgica all'intervento chirurgico nell'iperparatiroidismo primario asintomatico. Per le donne in premenopausa e gli uomini di età inferiore ai 50 anni, uno Z-score pari o inferiore a -2,5 è considerato più appropriato.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Tecniche di imaging per le paratiroidi iperfunzionanti

Gli ultimi due decenni sono stati caratterizzati da cambiamenti rivoluzionari nell'applicazione clinica dei moderni metodi di imaging delle paratiroidi. La paratiroidologia classica è scettica sul valore dei metodi di imaging per la diagnosi e il miglioramento del trattamento dell'iperparatiroidismo primario. Le linee guida di consenso per il trattamento dell'iperparatiroidismo asintomatico del 2002 hanno ribadito il noto postulato secondo cui la migliore tecnologia per la diagnosi delle paratiroidi è la presenza di un chirurgo esperto che esegua un intervento chirurgico tradizionale con revisione di tutte e quattro le paratiroidi.

Un esempio dell'efficacia di un simile approccio può essere l'esperienza di uno dei luminari della moderna chirurgia endocrina, JA Van Heerden, che cita risultati insuperabili (99,5%) del trattamento chirurgico di pazienti con iperparatiroidismo primario in una serie di 384 interventi consecutivi con metodo tradizionale in un periodo di due anni, ottenuti senza l'impiego di alcun mezzo tecnico di visualizzazione preoperatoria degli adenomi paratiroidei.

Tuttavia, lo sviluppo di nuovi metodi di imaging, in particolare la scintigrafia delle paratiroidi con il radiofarmaco 99mTc-MIBI, offre un'opportunità unica per verificare la posizione ectopica dell'adenoma paratiroideo prima dell'intervento chirurgico, il che di per sé non può che attrarre i chirurghi.

Per visualizzare le paratiroidi si utilizzano i seguenti metodi:

• Ecografia in tempo reale con esame Doppler;
• scintigrafia delle paratiroidi con vari radiofarmaci e isotopi;
• tomografia computerizzata a spirale;
• risonanza magnetica per immagini;
• angiografia dei vasi delle paratiroidi;
• tomografia a emissione di positroni.

Il metodo più accessibile e attraente, grazie alla possibilità di esame volumetrico e strutturale della paratiroide patologica, è l'ecografia, in grado di rilevare paratiroidi iperplastiche di dimensioni superiori a 5-7 mm nella loro localizzazione cervicale. Gli svantaggi del metodo includono la sua inutilità in caso di localizzazione retrosternale (intratimica o mediastinica) di adenomi, nonché la dipendenza direttamente proporzionale del successo della localizzazione dalle dimensioni della ghiandola e dall'esperienza del medico. La sensibilità del metodo ecografico per la visualizzazione delle paratiroidi iperfunzionanti è in media del 75-80% (dal 40% all'86% secondo diversi dati). La specificità del metodo è molto più bassa (35-50%), a causa di molti fattori oggettivi e soggettivi (presenza di una tiroide ingrossata e formazione di noduli in essa, tiroidite autoimmune, linfoadenite cervicale, alterazioni cicatriziali legate a precedenti interventi chirurgici, caratteristiche individuali della struttura anatomica del collo, esperienza e intuizione dell'ecografista).

Quest'ultimo fattore gioca attualmente un ruolo decisivo in Ucraina. Con l'uso diffuso di ecografi in città grandi e piccole, in istituti specializzati e non specializzati, persiste la diffusa "passione" degli ecografisti per i problemi tiroidei, con una quasi totale mancanza di esperienza nella diagnosi di iperparatiroidismo primario e ingrossamento delle paratiroidi. Dopotutto, anche con il rilevamento accidentale di una sospetta formazione di adenoma paratiroideo sul collo, migliaia di nuovi pazienti verrebbero diagnosticati ogni anno nel Paese, dato l'enorme numero di esami tiroidei (spesso infondati e inutili) effettuati in cliniche, centri diagnostici e ospedali. In realtà, dobbiamo occuparci di un monitoraggio ecografico a lungo termine (a volte per 5-10 anni) dei noduli tiroidei, spesso persino con una biopsia a puntura di questi ultimi (!), che sono in realtà adenomi paratiroidei.

Il costante feedback tra ecografisti, endocrinologi e chirurghi all'interno di un'unica struttura specializzata, in condizioni tali da consentire di seguire il processo di verifica della diagnosi di iperparatiroidismo primario dal sospetto (in base ai dati ecografici) alla conferma di laboratorio e intraoperatoria, consente di aumentare significativamente la competenza dei medici e l'efficacia della diagnostica ecografica delle paratiroidi ingrossate. È necessario incoraggiare al massimo la formazione avanzata dei medici, intra e interistituzionale, indirizzando gli specialisti in diagnostica ecografica degli organi del collo a corsi di formazione avanzata presso centri medici specializzati in endocrinologia.

L'esame ecografico delle paratiroidi viene eseguito con il paziente sdraiato sulla schiena, con la testa leggermente reclinata all'indietro e un piccolo cuscino sotto le spalle (quest'ultimo è particolarmente importante in caso di collo corto). Viene utilizzato un trasduttore lineare (simile al sensore per la tiroide) con una frequenza di 5-7,5 MHz, che garantisce una profondità d'esame ottimale di 3-5 cm. La scansione viene eseguita in modo sistematico, bilateralmente e comparativamente per entrambi i lati. Inizialmente viene eseguita una scansione trasversale, poi longitudinale. Inizialmente, viene esaminata l'area di localizzazione tipica delle paratiroidi: dai muscoli lunghi del collo posteriormente alla tiroide anteriormente e dalla trachea medialmente alle arterie carotidi lateralmente.

L'esame prosegue poi in confini più ampi, coprendo le aree sottomandibolari, i fasci vascolari del collo e il mediastino antero-superiore (per questo, il sensore è immerso al massimo nell'incisura giugulare). A sinistra, è necessario esaminare lo spazio paraesofageo, per il quale la testa del paziente viene ruotata nella direzione opposta. Vengono studiate sia le dimensioni lineari delle paratiroidi che la loro forma, ecogenicità, omogeneità e sede. Infine, l'esame viene integrato con la mappatura Doppler a colori per valutare la vascolarizzazione e l'interposizione con i grandi vasi. Inoltre, vengono studiate la struttura della tiroide, la presenza di formazioni focali al suo interno e l'eventuale localizzazione intratiroidea delle paratiroidi.

Nei casi tipici, l'immagine ecografica di un singolo adenoma paratiroideo è piuttosto caratteristica e presenta una serie di segni specifici. Un ricercatore esperto può non solo individuare un adenoma paratiroideo (o una significativa iperplasia) e differenziarlo dai linfonodi tiroidei e dai linfonodi del collo, ma anche determinarne la probabile appartenenza alle paratiroidi superiori o inferiori. Inoltre, quest'ultima questione non è risolta tanto dall'altezza del substrato patologico lungo l'asse longitudinale della tiroide quanto dai rapporti spaziali con la superficie posteriore della tiroide, la trachea e l'esofago.

Gli adenomi che originano dalle ghiandole paratiroidee superiori si localizzano solitamente a livello dei due terzi superiori del lobo tiroideo, adiacenti alla sua superficie posteriore, occupando spesso lo spazio tra la superficie laterale della trachea e la superficie posteromediale della tiroide. In questo caso, l'adenoma paratiroideo si forma per la pressione di questi organi adiacenti e, essendo di consistenza molto più morbida e delicata di questi, assume contorni poligonali-irregolari (solitamente triangolari, talvolta arrotondati per le costrizioni causate dai vasi adiacenti o dal nervo laringeo ricorrente, solitamente localizzato lungo la superficie ventrale di tale adenoma).

Il quadro ecografico tipico di un adenoma paratiroideo è una piccola formazione ipoecogena (1-2 cm), chiaramente definita, di forma ovoidale irregolare, con un aumento del flusso ematico intraghiandolare, situata posteriormente alla tiroide, separata da essa da uno strato fasciale. L'adenoma (iperplasia) della paratiroide è caratterizzato da un'ecogenicità molto bassa, sempre inferiore a quella della tiroide, talvolta quasi indistinguibile dall'ecogenicità di una formazione fluida cistica. La struttura ecografica del tessuto paratiroideo è molto delicata, a grana fine, spesso assolutamente omogenea.

Le eccezioni sono gli adenomi di vecchia data con alterazioni secondarie (sclerosi, emorragie, calcificazioni) o i tumori maligni, che di solito sono di grandi dimensioni (oltre 3-4 cm) e accompagnati da segni clinici di grave ipercalcemia. Possono sorgere difficoltà nella diagnosi differenziale tra adenomi intratiroidei delle paratiroidi e linfonodi tiroidei.

Va inoltre ricordato che la migrazione naturale degli adenomi delle paratiroidi superiori avviene in direzione del mediastino posteriore superiore, a sinistra lungo il solco tracheoesofageo, a destra retrotrachealmente davanti alla colonna vertebrale. Gli adenomi inferiori migrano verso il mediastino antero-superiore, localizzati in un piano più superficiale rispetto alla parete toracica anteriore.

Le ghiandole paratiroidi inferiori patologicamente ingrandite si trovano solitamente in prossimità dei poli inferiori della tiroide, talvolta lungo la superficie posteriore, talvolta lungo quella anterolaterale.

Nel 40-50% dei casi, si localizzano nel tratto tireotimico o ai poli superiori del timo. In generale, più l'adenoma è superficiale, maggiore è la probabilità che abbia origine dalle paratiroidi inferiori.

La biopsia a puntura di adenomi paratiroidei è un elemento indesiderabile dell'esame del paziente a causa del possibile paratiroidismo (seminazione di cellule tumorali) del tessuto circostante. Tuttavia, se si conducesse un esame di questo tipo (differenziazione con noduli tiroidei), si dovrebbe tenere conto della probabile somiglianza del quadro citologico con noduli tiroidei colloidi o atipici (sospetti per cancro). Il criterio di differenziazione in questi casi sarebbe la colorazione per tireoglobulina o ormone paratiroideo, ma le reali possibilità di tali esami sono molto limitate e richiedono almeno un sospetto iniziale di iperparatiroidismo.

Il secondo esame più frequentemente utilizzato e il primo nelle capacità di diagnostica per immagini è l'esame scintigrafico radioisotopico delle ghiandole paratiroidee utilizzando il radiofarmaco 99mTc-MIBI.

In precedenza, negli anni '80-'90 del XX secolo, lo studio delle paratiroidi con l'isotopo tallio (201T1) veniva utilizzato in modo indipendente o con il metodo della sottrazione d'immagine insieme alla scintigrafia con 99mTc con una sensibilità di circa il 40-70%. Con la scoperta, nei primi anni '90, della selettività di assorbimento da parte del tessuto paratiroideo del radiofarmaco 91raTc-M1B1, un isotopo del tecnezio combinato con metossi-isobutil-isonitrile (un derivato lipofilo cationico dell'isonitrile), altri preparati isotopici persero la loro importanza. La scintigrafia con 99rаTc-MGB1 ha un certo carattere funzionale, sebbene non sia assolutamente specifica per il tessuto paratiroideo, poiché l'isotopo legato organicamente ha tropismo per altri tessuti ad alta attività mitocondriale (nell'area del collo, ovvero tiroide, paratiroidi e ghiandole salivari). Le immagini ottenute durante la scansione possono essere un'immagine planare statica o essere combinate con la tomografia computerizzata (la cosiddetta tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo - SPECT), che fornisce un'immagine tridimensionale.

Per ottenere un'immagine delle paratiroidi, viene utilizzato un protocollo bifasico o un protocollo a doppio isotopo (sottrazione, basato sulla sottrazione di immagini). Il protocollo bifasico si basa su diverse velocità di washout degli isotopi dalla tiroide e dalle paratiroidi. Le immagini statiche vengono acquisite a 10-15, 60 e 120 minuti dall'inizio dell'esame dopo la somministrazione endovenosa di 740 MBq di 99gaTc-M1B1. Un risultato positivo è considerato la ritenzione dell'isotopo nella zona di possibile localizzazione dell'adenoma paratiroideo nelle immagini a distanza. È importante acquisire le immagini sia al 60° che al 120° minuto (in Ucraina, viene utilizzato principalmente solo l'intervallo di 120 minuti), poiché la velocità di washout degli isotopi può variare significativamente (Fig. 10.14).

Il protocollo di scintigrafia a sottrazione si basa sulla "sottrazione" dall'immagine ottenuta con 99mTc-MIBI (accumulato sia dalla tiroide che dalle paratiroidi) dell'immagine tiroidea ottenuta utilizzando un triplo isotopo solo per essa - è preferibile utilizzare iodio-123 (in Ucraina, a causa dell'elevato costo di quest'ultimo, si utilizza il tecnezio-99m-pertecnetato di sodio). A tale scopo, vengono inizialmente prescritti 12 MBq di iodio-123 2 ore prima dell'esame. Due ore dopo, viene eseguita la prima scansione, quindi vengono somministrati 740 MBq di 99mTc-MIBI e la scansione viene ripetuta. L'immagine viene valutata dopo la "sottrazione" delle immagini normalizzate in base alla posizione del paziente. Il fuoco di accumulo ottenuto dopo la "sottrazione" è considerato positivo.

L'esame SPECT (o OREST) può essere eseguito con entrambi i protocolli di scintigrafia 45 minuti dopo l'iniezione di 99mTc-MIBI. La scansione non copre solo l'area del collo, ma anche il mediastino e il torace. Un enorme vantaggio del metodo è la possibilità di valutare la posizione relativa della tiroide e delle paratiroidi, nonché i focolai di accumulo ectopico dell'isotopo con il loro preciso riferimento alle strutture anatomiche.

Posizione “posteriore” del focus di accumulo dell’isotopo rispetto al piano frontale della tiroide sullo scintigramma, corrispondente alla paratiroide superiore

I focolai di accumulo locale dell'isotopo sono classificati come posteriori e anteriori (in relazione alla superficie posteriore della tiroide), il che è più informativo. Il piano frontale passante per l'apice del polo inferiore della tiroide separa i focolai posteriori (quasi sempre corrispondenti alle paratiroidi superiori) di captazione dell'isotopo da quelli anteriori (più spesso corrispondenti alle paratiroidi inferiori).

Le immagini seriali nello studio EFECT sono significativamente più accurate della scintigrafia planare.

L'uso della scintigrafia paratiroidea diventa particolarmente importante nei casi di ripetuti interventi chirurgici al collo, dopo uno o più tentativi infruttuosi di trattamento chirurgico dell'iperparatiroidismo primario, nei casi di recidiva di quest'ultimo o nei casi di sospetta metastasi del carcinoma paratiroideo.

L'efficacia del metodo raggiunge l'80-95%, ma diminuisce significativamente in caso di bassa attività ormonale e dimensioni dell'adenoma, iperplasia delle paratiroidi o lesioni a più ghiandole. Pertanto, la sensibilità per la rilevazione di singoli adenomi paratiroidei raggiunge il 95-100%, in caso di iperplasia della ghiandola si riduce al 50-62% e, in caso di adenomi multipli, al 37%. È necessario tenere presente la possibilità di dati falsi negativi in caso di doppio adenoma, quando un tumore di grandi dimensioni e più attivo domina l'immagine e imita una lesione singola, sebbene la corretta rilevazione di doppi adenomi non sia rara.

Attualmente sono in corso studi su altri radiofarmaci che promettono una maggiore efficacia diagnostica rispetto al 99mTc-MIBI: si tratta di composti di tecnezio-99m con tetrofosmina e furifosmina, ma non sono ancora stati introdotti nella pratica clinica.

Altri metodi di imaging presentano una sensibilità e una specificità notevolmente inferiori e vengono utilizzati principalmente quando i metodi sopra menzionati risultano inefficaci.

Quindi, tomografia computerizzata multidetector a spirale con fette da 3 mm e contrasto endovenoso (è necessario ricordare la difficoltà del successivo esame radioisotopico della tiroide).

La risonanza magnetica per immagini non presenta vantaggi significativi rispetto alla tomografia computerizzata (TC) ed è utilizzata meno frequentemente. I suoi svantaggi, come per la TC, includono la comparsa di artefatti associati alla deglutizione, alla respirazione e ad altri movimenti del paziente, nonché una bassa specificità dei risultati. In genere, gli adenomi paratiroidei mostrano un'intensità di segnale aumentata con pesatura T2 e isointensità con segnale pesato in T1. Il potenziamento del segnale è possibile con contrasto a base di gadolinio.

L'angiografia dei vasi che alimentano le ghiandole paratiroidi viene utilizzata casisticamente raramente e principalmente nei casi di localizzazione non riuscita di un tumore ricorrente o persistente (talvolta insieme al prelievo di sangue per determinare la concentrazione comparativa dell'ormone paratiroideo dalle vene giugulari destra e sinistra per localizzare il lato della lesione).

La tomografia a emissione di positroni (PET) ha dimostrato una straordinaria popolarità e promettenza negli ultimi anni. Già nei primi studi comparativi con 11T-fluorodesossiglucosio (FDG), ha mostrato una maggiore sensibilità rispetto alla scintigrafia, così come con l'uso di nO-metionina. L'elevato costo dello studio rimane un ostacolo alla diffusione su larga scala della PET.

Negli ultimi anni, sono state segnalate la possibilità di combinare (fusione computerizzata) immagini ottenute utilizzando diverse tecniche di visualizzazione: scintigrafia, tomografia computerizzata, PET, angiografia, ecografia. Tale immagine "virtuale", secondo diversi autori, ha permesso di aumentare significativamente l'efficacia del trattamento delle recidive di iperparatiroidismo primario.

Oltre ai vantaggi già menzionati della corretta localizzazione preoperatoria delle paratiroidi patologicamente alterate, occorre sottolineare che i risultati positivi e coincidenti (ecografia + scintigrafia) degli studi di visualizzazione sono una condizione indispensabile per l'esecuzione di interventi chirurgici mininvasivi per l'iperparatiroidismo primario, diventati così popolari nell'ultimo decennio (nelle cliniche specializzate, questi interventi rappresentano il 45-80% di tutti gli interventi).

Trattamento iperparatiroidismo primario

La mancanza di un'alternativa efficace al trattamento chirurgico dell'iperparatiroidismo primario, così come l'effetto distruttivo della malattia su molti apparati durante il suo lungo decorso, rendono la chirurgia l'unica opzione tattica corretta per la gestione dei pazienti dopo la diagnosi. Ciò è facilitato anche dai progressi nel miglioramento della tecnica di trattamento chirurgico dell'iperparatiroidismo primario, da un elevato tasso di guarigione (fino al 99%) e da un basso rischio di complicanze.

L'esperienza del chirurgo negli interventi sulle paratiroidi, come 80 anni fa (quando la chirurgia paratiroidea si è affermata), rimane il fattore principale che determina il successo dell'intervento chirurgico. Ciò è chiaramente illustrato dalle seguenti dichiarazioni dei principali esponenti dello studio dell'iperparatiroidismo primario.

"Il successo della chirurgia paratiroidea deve dipendere dalla capacità del chirurgo di riconoscere la ghiandola paratiroidea quando la vede, di conoscere le probabili sedi delle ghiandole nascoste e di avere una tecnica operatoria delicata che gli consenta di applicare questa conoscenza."

"L'individuazione dell'adenoma paratiroideo da parte di un chirurgo paratiroideo esperto è più efficace dell'uso di esami di diagnostica per immagini preoperatori; la paratiroidectomia dovrebbe essere eseguita solo dai chirurghi più esperti, esperti nel settore, che hanno la responsabilità di formare la prossima generazione di esperti in chirurgia paratiroidea."

"La chirurgia paratiroidea richiede la partecipazione solo di uno specialista con grande esperienza in questo campo, altrimenti la frequenza di interventi infruttuosi e il livello di complicazioni saranno inaccettabilmente elevati."

L'obiettivo dell'intervento chirurgico è l'asportazione di una o più paratiroidi patologicamente ingrossate, garantendo il ripristino di una normocalcemia costante. L'operazione deve essere eseguita con il minimo trauma possibile per i tessuti circostanti e per le paratiroidi sane.

Nonostante gli evidenti vantaggi di un trattamento chirurgico rapido ed efficace dell'iperparatiroidismo primario, la questione di una determinazione equilibrata delle indicazioni chirurgiche rimane rilevante per numerosi pazienti. Ciò è dovuto a diverse circostanze: un numero crescente di casi asintomatici o con sintomi lievi, la sua progressione molto lenta in 2/3 dei pazienti con variante asintomatica, i potenziali rischi (seppur bassi) legati all'intervento chirurgico e all'anestesia, che possono aumentare in presenza di condizioni patologiche intercorrenti. L'importanza di questo aspetto del problema è confermata da tre linee guida internazionali di consenso per la gestione dei pazienti con iperparatiroidismo primario asintomatico, redatte sotto l'egida del National Institute of Health (NIH) statunitense e pubblicate nel 1991, 2002 e 2009. Naturalmente, per l'Ucraina questo problema non è oggi così urgente, poiché vengono rilevati principalmente casi ancora piuttosto gravi di malattia, spesso in stadio avanzato, quando non esistono alternative al trattamento chirurgico. Tuttavia, con l'introduzione su larga scala dello screening per l'iperparatiroidismo primario, ci troveremo inevitabilmente di fronte al fatto che esiste un gran numero di pazienti con forme "lievi" della malattia, per i quali il rischio dell'intervento chirurgico, dovuto all'età o ad altri problemi di salute, potrebbe essere superiore ai potenziali benefici del trattamento chirurgico.

Indicazioni per l'intervento chirurgico

L'intervento è indicato per tutte le forme clinico-sintomatiche di iperparatiroidismo primario, cioè per la malattia confermata in laboratorio con manifestazioni cliniche tipiche o conseguenze di ipercalcemia a lungo termine o livelli elevati di ormone paratiroideo.

Abbiamo già discusso le manifestazioni cliniche nella sezione dedicata. Va solo ricordato che, con un'accurata visita medica e un attento esame del paziente, e la registrazione di lievi disturbi dello stato psiconeurologico, ci saranno pochissimi casi di vere varianti asintomatiche della malattia.

La gravidanza non rappresenta una controindicazione al trattamento chirurgico. È preferibile operare nel secondo trimestre, ma in caso di ipercalcemia grave, l'età gestazionale non ha importanza a causa dell'effetto negativo transplacentare degli alti livelli di calcio e del rischio di complicazioni per il feto (80%), nonché del rischio di aborto spontaneo, debolezza durante il travaglio e altre complicazioni per la madre (67%). L'intervento chirurgico nelle ultime settimane di gravidanza è indicato in caso di ipercalcemia critica, con contemporanea valutazione della possibilità di un parto cesareo.

Quanto più alto è il livello di calcio nel sangue, tanto più urgente deve essere l'intervento chirurgico, poiché è molto difficile prevedere lo sviluppo di una crisi ipercalcemica, una complicanza potenzialmente fatale.

I pazienti con grave compromissione renale devono essere operati in condizioni in cui è possibile l'emodialisi, a causa del rischio di deterioramento temporaneo della filtrazione renale.

Nella scelta delle strategie terapeutiche per i pazienti con iperparatiroidismo primario realmente asintomatico, è opportuno basarsi sulle raccomandazioni di un gruppo di lavoro internazionale, riunitosi per la prima volta sotto l'egida dei National Institutes of Health statunitensi nel 1990. Una terza revisione di queste linee guida, tenutasi in un convegno nel 2008, è stata pubblicata nel 2009. Sarà interessante seguire le tendenze nel trattamento dell'iperparatiroidismo asintomatico negli ultimi 20 anni, confrontando le linee guida precedenti e quelle attuali.

Gli autori sottolineano ripetutamente in queste raccomandazioni che solo il trattamento chirurgico è esaustivo e definitivo, pertanto, quando si scelgono tattiche di trattamento osservazionali, è importante non solo aderire rigorosamente ai criteri proposti, ma anche tenere conto della necessità di un monitoraggio regolare dei principali indicatori (livello di calcio, ormone paratiroideo, velocità di filtrazione glomerulare o clearance della creatinina, nonché la dinamica della densità minerale ossea), almeno una volta all'anno.

Inoltre, va sottolineato che per i pazienti di età inferiore ai 50 anni, l'intervento chirurgico è sempre preferibile, poiché una diminuzione costante della densità minerale ossea con un rischio crescente di fratture e un rischio per tutta la vita di sviluppare altre alterazioni sistemiche irreversibili è più rilevante per i pazienti di questa età. Un altro criterio importante è il grado di ipercalcemia. Un livello di calcio superiore al limite superiore della norma di oltre 0,25 mmol/l (ovvero > 2,8 mmol/l) è incompatibile con il concetto di iperparatiroidismo primario asintomatico e con la scelta di una strategia terapeutica diversa dall'intervento chirurgico.

Particolare attenzione è rivolta alle caratteristiche della funzione renale. In conformità con le raccomandazioni K/DOQI, si è deciso di considerare un valore di velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 60 ml/min (ovvero insufficienza renale cronica di stadio 3) come un valido argomento a favore dell'intervento chirurgico, nonostante le cause che influenzano la funzione renale possano essere associate non solo all'iperparatiroidismo.

Le disposizioni più comprovate sembrano essere quelle relative alla necessità di un intervento chirurgico in caso di progressione dell'osteoporosi nell'iperparatiroidismo primario. Si basano su diversi studi randomizzati controllati che confermano l'opinione che una progressiva diminuzione della densità minerale ossea si osservi anche nell'iperparatiroidismo primario lieve e asintomatico e che, d'altra parte, solo l'intervento chirurgico può arrestare lo sviluppo e portare alla regressione dell'osteoporosi in una patologia come l'iperparatiroidismo primario.