Irinotecan

L'irinotecan ha effetti citostatici e antitumorali. Il farmaco inibisce specificamente l'attività della topoisomerasi I, agendo principalmente durante la fase S del ciclo cellulare.

Il farmaco è un precursore del prodotto di degradazione lipofilo SN-38 (tipo idrosolubile). L'elemento SN-38 è circa 1000 volte più potente dell'irinotecan, inibendo l'attività della topoisomerasi I secreta dalle linee cellulari tumorali nei roditori o nell'uomo. [ 1 ]

Indicazioni Irinotecan

Viene utilizzato nel trattamento delle forme metastatiche o localmente avanzate di carcinoma del retto e del colon: in combinazione con folinato di calcio e fluorouracile nei soggetti che non sono stati precedentemente sottoposti a chemioterapia.

Viene prescritto come monoterapia ai soggetti con progressione della patologia dopo le procedure standard di trattamento antitumorale.

Modulo per il rilascio

Il principio attivo viene rilasciato sotto forma di concentrato per soluzione infusionale (0,04, 0,1 e 0,3 g), all'interno di un flacone da 2 ml. La confezione contiene un flacone di questo tipo.

Farmacodinamica

Il farmaco interviene nei processi metabolici con la formazione del prodotto metabolico attivo SN-38, più potente dell'irinotecan. Questi componenti normalizzano la connessione tra DNA e topoisomerasi I, prevenendone così la replicazione. L'irinotecan ha un effetto anticolinesterasico.

I test di citotossicità in vitro hanno dimostrato che SN-38 è più attivo di irinotecan (2-2000 volte). Il valore di AUC per il metabolita SN-38 è compreso tra il 2 e l'8% di quello di irinotecan; la sintesi proteica (principalmente con albumina) è del 95% per SN-38, rispetto al 30-68% per irinotecan. Per questo motivo, è impossibile determinare l'esatto contributo dell'elemento SN-38 all'esposizione sistemica al farmaco. [ 2 ]

Entrambi i componenti presentano una forma attiva di lattone ed esistono anche in una forma inattiva di anione idrossiacido. Entrambe queste forme esistono in un equilibrio dipendente dall'acidità (l'aumento del pH favorisce la formazione di lattone, mentre un ambiente alcalino diventa un fattore nella formazione di anione idrossiacido). [ 3 ]

Farmacocinetica

Quando somministrato per via endovenosa, l'eliminazione plasmatica dell'irinotecan è multiesponenziale; l'emivita terminale è di 6-12 ore. Per SN-38, l'emivita terminale è di 10-20 ore.

Utilizzando dosi di 0,05-0,35 g/m², il valore di AUC dell'irinotecan aumenta linearmente; il valore di AUC dell'SN-38 non aumenta proporzionalmente all'aumento del dosaggio. Il livello plasmatico di Cmax del componente SN-38 viene spesso osservato entro 1 ora dal completamento di un'infusione di 1,5 ore del farmaco.

Il metabolismo del farmaco avviene principalmente nel fegato sotto l'azione dell'enzima carbossilesterasi con la formazione di SN-38. Questo metabolita viene poi coinvolto nella coniugazione con la formazione di un glucuronide, meno attivo. Il livello di attività del glucuronide dell'elemento SN-38 è risultato pari a 1/50-1/100 dei valori di SN-38 durante i test di citotossicità in vitro su 2 linee cellulari.

L'escrezione renale è dell'11-20% per l'irinotecan immodificato, inferiore all'1% per l'SN-38 e del 3% per il glucuronide dell'SN-38. L'escrezione sistemica biliare e renale del farmaco nell'arco di 48 ore dalla somministrazione in 2 pazienti è stata rispettivamente di circa il 25% (0,1 g/m²) e il 50% (0,3 g/m²).

Il valore Vd nella fase terminale dell'escrezione di irinotecan è di 110 l/m². I valori di clearance complessivi di irinotecan sono di 13,3 l/h/m².

Dosaggio e somministrazione

Il farmaco deve essere somministrato per infusione endovenosa, della durata di 0,5-1,5 ore. Per selezionare un regime terapeutico e un dosaggio personalizzati, è necessario consultare la letteratura specifica.

In monoterapia, la dose di Irinotecan è di 0,125 g/m², somministrata settimanalmente per il primo mese, tramite infusione endovenosa di 1,5 ore a intervalli di 2 settimane. È possibile utilizzare anche una dose di 0,35 g/m² a intervalli di 3 settimane, tramite infusione endovenosa di 60 minuti.

Nella chemioterapia di combinazione con folinato di calcio e fluorouracile, il dosaggio del farmaco per uso settimanale è di 0,125 g/m². Per l'infusione a lungo termine, una volta a intervalli di 2 settimane, il dosaggio è di 0,18 g/m².

• Domanda per i bambini

Non utilizzato in pediatria (non ci sono informazioni sull'efficacia terapeutica e sulla sicurezza del farmaco in questa categoria).

Utilizzare Irinotecan durante la gravidanza

È vietato prescrivere Irinotecan durante l'allattamento e la gravidanza.

Controindicazioni

Tra le controindicazioni:

• grave intolleranza all'irinotecan;
• infiammazione della zona intestinale, di natura cronica, oppure ostruzione intestinale;
• forte soppressione dei processi emopoietici all'interno del midollo osseo;
• livello di bilirubina sierica superiore a tre volte il limite superiore della norma;
• lo stato di salute del paziente, secondo la valutazione ECOG, è >2;
• da usare in concomitanza con il vaccino contro l'amarillosi.

Effetti collaterali Irinotecan

Principali effetti collaterali:

• Problemi con la funzione emopoietica: spesso si verificano leucopenia, neutropenia o trombocitopenia e anemia. Inoltre, sono state segnalate complicanze tromboemboliche a livello venoso e arterioso (tra cui infarto del miocardio, trombosi (anche arteriosa), angina pectoris, ischemia miocardica, tromboflebite (anche TVP delle gambe) e ictus; sono inoltre possibili disturbi circolatori cerebrali o dei vasi periferici, embolia polmonare o tromboembolia dei vasi delle gambe, morte improvvisa, arresto cardiaco e disturbi vascolari);
• Disturbi gastrointestinali: diarrea, anoressia, nausea, singhiozzo, dolore addominale, mucosite, vomito, stitichezza e candidosi nel tratto gastrointestinale. Raramente sono stati osservati occlusione intestinale, perforazione intestinale, colite pseudomembranosa, sanguinamento intragastrointestinale, aumento dell'attività lipasica o amilasica. La diarrea che si sviluppa più di 24 ore dopo l'assunzione del farmaco (diarrea ritardata) è il sintomo tossico dose-limitante;
• disturbi del sistema nervoso: crampi o spasmi muscolari involontari, astenia, cefalea, parestesia, confusione e disturbi dell'andatura;
• lesioni dell'apparato respiratorio: infiltrazioni all'interno dei polmoni, dispnea e naso che cola;
• segni di allergia: occasionalmente compaiono sintomi epidermici, eruzioni cutanee, manifestazioni anafilattoidi e anafilassi;
• Altri: febbre, sintomi locali, alopecia, disturbi transitori del linguaggio e disidratazione. Inoltre, possono verificarsi aumenti transitori dei livelli di fosfatasi alcalina, transaminasi e GGT, creatinina, bilirubina e azoto ureico sierico, dolore, sepsi, iponatriemia, -volemia, -kaliemia o -magnesemia, disfunzione cardiovascolare, perdita di peso e sincope. Possono inoltre verificarsi dolore toracico, infezioni urogenitali e sindrome da lisi tumorale. Raramente, possono verificarsi insufficienza renale acuta e disfunzione renale, scarso flusso sanguigno o ipotensione in persone che hanno manifestato disidratazione a causa di vomito o diarrea, o in persone con sepsi.

Overdose

In caso di sovradosaggio possono verificarsi diarrea e neutropenia.

Sono necessari il ricovero ospedaliero, misure sintomatiche e un attento monitoraggio degli apparati vitali. Il farmaco non ha antidoto.

Interazioni con altri farmaci

Poiché il farmaco ha un effetto anticolinesterasico, se usato insieme ai sali di succinilcolina, il blocco neuromuscolare può essere prolungato; se usato in combinazione con miorilassanti non depolarizzanti, può svilupparsi un effetto antagonista rispetto al blocco neuromuscolare.

L'uso in combinazione con radioterapia e mielosoppressori aumenta l'effetto tossico sul midollo osseo (trombocitopenia, leucopenia).

L'associazione del farmaco con GCS (ad esempio desametasone) aumenta la probabilità di iperglicemia (soprattutto nei diabetici o nelle persone con bassa tolleranza al glucosio) e linfopenia.

La somministrazione concomitante di diuretici aumenta la disidratazione dovuta a vomito e diarrea. L'uso di lassativi in combinazione con Irinotecan può aumentare la gravità e la frequenza della diarrea.

L'uso in combinazione con proclorperazina aumenta il rischio di sviluppare sintomi di acatisia.

L'associazione del farmaco con sostanze vegetali contenenti Hypericum perforatum, nonché con anticonvulsivanti che inducono l'isoenzima CYP3A (come fenobarbitale, carbamazepina o fenitoina), provoca una diminuzione del livello plasmatico del prodotto di degradazione attivo SN-38.

Il farmaco e il suo metabolita attivo SN-38 partecipano ai processi metabolici con l'aiuto dell'isoenzima CYP3A4 e dell'UDP-GT1A1. L'assunzione di farmaci contenenti sostanze che rallentano l'azione dell'isoenzima CYP3A4 o dell'UDP-GT1A1 può provocare un aumento dell'esposizione totale al principio attivo e al prodotto di degradazione SN-38. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione quando si utilizza una combinazione di tali farmaci.

La somministrazione concomitante di atazanavir, ketoconazolo e anche di farmaci che inibiscono gli isoenzimi CYP3A e UGT1A1 può portare a un aumento del livello plasmatico del prodotto di degradazione dell'SN-38.

Il medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali nello stesso flacone.

L'uso di un vaccino indebolito o vivo in pazienti in trattamento con farmaci antitumorali (incluso l'irinotecan) può causare infezioni gravi o fatali. I vaccini vivi devono essere evitati nei pazienti che assumono irinotecan. È possibile somministrare vaccini inattivati o uccisi, ma la risposta potrebbe essere indebolita.

L'associazione del farmaco con il bevacizumab può comportare un aumento reciproco degli effetti tossici.

Condizioni di archiviazione

L'irinotecan deve essere conservato a temperature non superiori a 25 °C. A una temperatura di 15-25 °C, il medicinale può essere conservato per non più di 24 ore e, in caso di diluizione con destrosio al 5%, a una temperatura di 2-8 °C, per 48 ore.

Data di scadenza

L'irinotecan può essere utilizzato per un periodo di 24 mesi dalla data di vendita del principio attivo.