Irinotecan

Irinotecan ha un effetto farmaco citostatico e antitumorale. Il farmaco rallenta specificamente l'attività della topoisomerasi I, esercitando un effetto principalmente durante lo stadio S del ciclo cellulare.

Il farmaco è un precursore del prodotto di degradazione lipofilo SN-38 (tipo idrosolubile). L'elemento SN-38 è circa 1000 volte più potente dell'irinotecan; inibisce l'attività della topoisomerasi I secreta dalle linee cellulari neoplastiche nei roditori o nell'uomo. [1]

Indicazioni Irinotecan

Viene utilizzato nel trattamento delle forme metastatiche o localmente avanzate di carcinoma del retto e del colon: in combinazione con Ca folinato e fluorouracile in persone che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia.

È prescritto in monoterapia per le persone con la progressione della patologia dopo aver eseguito le procedure standard di trattamento antitumorale.

Modulo per il rilascio

Il rilascio della sostanza farmacologica si realizza sotto forma di un concentrato per fluido per infusione (0,04, 0,1 e 0,3 g) - all'interno di un flacone da 2 ml. All'interno della confezione - 1 bottiglia del genere.

Farmacodinamica

Il farmaco partecipa ai processi metabolici con la formazione di un prodotto metabolico attivo SN-38, che è più potente dell'irinotecan. Questi componenti normalizzano l'unione di DNA e topoisomerasi I, impedendo così la replicazione. L'irinotecan ha un effetto anticolinesterasico.

I test di citotossicità in vitro hanno rivelato che SN-38 è più attivo dell'irinotecan (2-2000 volte). In questo caso, il valore dell'AUC per il metabolita SN-38 è compreso tra il 2-8% dello stesso livello di irinotecan; la sintesi proteica (principalmente con albumina) è del 95% per SN-38 rispetto al 30-68% per irinotecan. Per questo motivo, è impossibile determinare l'esatto contributo dell'elemento SN-38 all'esposizione sistemica al farmaco. [2]

Entrambi i componenti hanno una forma di allattamento attiva ed esistono anche nella forma inattiva di un anione idrossiacido. Entrambe queste forme sono in un equilibrio acidità-dipendente (un aumento del pH favorisce la formazione di lattone, mentre un mezzo alcalino diventa un fattore nella formazione di un anione idrossiacido). [3]

Farmacocinetica

Con l'infusione endovenosa, il valore dell'eliminazione plasmatica dell'irinotecan è multiesponenziale; l'emivita nella fase terminale è di 6-12 ore. SN-38 ha un'emivita terminale di 10-20 ore.

Quando si utilizzano porzioni di 0,05-0,35 g/m2, il valore AUC dell'irinotecan aumenta in modo lineare; AUC SN - 38 con dosaggio crescente non aumenta così proporzionalmente. Il livello plasmatico Cmax del componente SN-38 viene spesso osservato entro 1 ora dal completamento di un'infusione di farmaco di 1,5 ore.

I processi di metabolismo dei farmaci avvengono principalmente all'interno del fegato sotto l'influenza dell'enzima carbossilesterasi con la formazione di SN-38. Questo metabolita è ulteriormente coinvolto nella coniugazione per formare glucuronide, che non è così attivo. Il livello di attività glucuronide dell'elemento SN-38 era 1 / 50–1 / 100 dei valori SN-38 durante i test citotossici in vitro utilizzando 2 linee cellulari.

L'escrezione attraverso i reni è dell'11-20% per irinotecan immodificato, meno dell'1% per SN-38 e 3% per SN-38 glucuronide. L'escrezione biliare e renale sistemica del farmaco per un periodo di 48 ore dopo l'uso in 2 pazienti è stata di circa il 25% (0,1 g/m2) e il 50% (0,3 g/m2).

L'indice Vd nella fase terminale dell'escrezione dell'irinotecano è di 110 l / m2. I valori generali della clearance dell'irinotecan sono 13,3 l / h / m2.

Dosaggio e somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato tramite un'infusione endovenosa, che dura entro 0,5-1,5 ore. Per la selezione di un regime personale di utilizzo e dimensioni del dosaggio, è necessario utilizzare una letteratura speciale.

In monoterapia, la dose di Irinotecan è 0,125 g / m2, ogni settimana per un periodo di 1 mese sotto forma di infusione endovenosa di 1,5 ore a intervalli di 2 settimane. Può essere utilizzato anche un dosaggio di 0,35 g/m2 a intervalli di 3 settimane, sotto forma di infusione endovenosa di 60 minuti.

In caso di chemioterapia complessa, insieme a Ca folinato e fluorouracile, il dosaggio del farmaco per ogni settimana è di 0,125 g / m2. Per l'infusione continua, 1 volta a intervalli di 2 settimane, la porzione è di 0,18 g / m2.

• Applicazione per bambini

Non utilizzato in pediatria (non ci sono informazioni sull'efficacia terapeutica e sulla sicurezza del farmaco in questa categoria).

Utilizzare Irinotecan durante la gravidanza

È vietato prescrivere Irinotecan durante l'allattamento e la gravidanza.

Controindicazioni

Tra le controindicazioni:

• grave intolleranza all'irinotecan;
• infiammazione nella regione intestinale, che è di natura cronica, o blocco intestinale;
• forte soppressione dei processi ematopoietici all'interno del midollo osseo;
• bilirubina sierica, che è più di tre volte superiore all'ULN;
• lo stato di salute del paziente, secondo il rating ECOG è > 2;
• utilizzare insieme al vaccino contro l'amarillosi.

Effetti collaterali Irinotecan

I principali sintomi collaterali:

• problemi con la funzione ematopoietica: spesso c'è leuco-, neutro- o trombocitopenia e anemia. Inoltre, sono stati segnalati lo sviluppo di complicanze tromboemboliche nelle vene e nelle arterie (tra cui infarto miocardico, trombosi (anche arteriosa), angina pectoris, ischemia del muscolo cardiaco, tromboflebite (anche TVP delle gambe) e ictus; sono possibili anche disturbi all'interno del cervello o dei vasi periferici, EP o tromboembolia dei vasi delle gambe, morte improvvisa, arresto cardiaco e disturbi vascolari);
• disturbi del tratto gastrointestinale: diarrea, anoressia, nausea, singhiozzo, dolore addominale, mucosite, vomito, costipazione e candidosi del tratto gastrointestinale. Occasionalmente sono stati osservati ostruzione intestinale, perforazione intestinale, colite di tipo pseudomembranoso, sanguinamento all'interno del tratto gastrointestinale, aumento dell'attività della lipasi o dell'amilasi. La diarrea che si sviluppa più di 24 ore dopo l'uso del farmaco (ritardata) è il suo sintomo tossico che limita la dose;
• disturbi dell'attività di NA: convulsioni o contrazioni muscolari di natura involontaria, astenia, cefalea, parestesia, confusione e disturbo dell'andatura;
• lesioni agli organi respiratori: infiltrazioni all'interno dei polmoni, dispnea e naso che cola;
• segni di allergia: occasionalmente compaiono sintomi epidermici, eruzioni cutanee, manifestazioni anafilattoidi e anafilassi;
• altri: febbre, sintomi locali, alopecia, disturbi transitori del linguaggio e disidratazione. Inoltre, si sviluppa un aumento temporaneo dell'attività di fosfatasi alcalina, transaminasi e GGT, creatinina, bilirubina e azoto ureico sierico, dolore, sepsi, iponatriemia, -volemia, -kaliemia o -magnesemia, disturbi nel lavoro del CVS, peso perdita e svenimento. Possono anche verificarsi dolore allo sterno, infezione del sistema urogenitale e sindrome da rottura del tumore. Raramente, insufficienza renale acuta e disfunzione renale, flusso sanguigno insufficiente o ipotensione si verificano in persone che hanno manifestato disidratazione causata da vomito o diarrea o in persone con sepsi.

Overdose

In caso di sovradosaggio possono comparire diarrea e neutropenia.

È richiesto il ricovero in ospedale, misure sintomatiche e un'attenta osservazione del lavoro dei sistemi corporei vitali. Il farmaco non ha antidoto.

Interazioni con altri farmaci

Poiché il farmaco ha un effetto anticolinesterasico, se usato insieme a sali di suxametonio, il blocco neuromuscolare può essere prolungato; in caso di utilizzo in combinazione con miorilassanti di tipo non depolarizzante, può svilupparsi un effetto antagonista nei confronti del blocco neuromuscolare.

L'uso in combinazione con radioterapia e mielosoppressori aumenta l'effetto tossico sul midollo osseo (trombocitosi, leucopenia).

La combinazione di farmaci con corticosteroidi (ad esempio desametasone) aumenta la probabilità di iperglicemia (soprattutto nei diabetici o nelle persone con bassa tolleranza al glucosio) e linfocitopenia.

L'introduzione insieme ai diuretici aumenta la disidratazione, che si sviluppa a causa di vomito e diarrea. L'uso di lassativi in combinazione con irinotecan può aumentare la gravità e la frequenza della diarrea.

L'uso in combinazione con proclorperazina aumenta il rischio di sintomi di acatisia.

La combinazione del farmaco con sostanze vegetali contenenti Hypericum perforatum e in aggiunta con anticonvulsivanti che inducono l'isoenzima CYP3A (come fenobarbital, carbamazepina o fenitoina), provoca una diminuzione del livello plasmatico del prodotto di degradazione attivo SN-38.

Il farmaco e il suo metabolita attivo SN-38 sono coinvolti nei processi metabolici utilizzando l'isoenzima CYP3A4 e UDP-GT1A1. L'introduzione di farmaci con sostanze che rallentano l'azione dell'isoenzima CYP3A4 o UDP-HT1A1 può provocare un aumento dell'esposizione totale del principio attivo e del prodotto di decomposizione di SN-38. Questo punto deve essere preso in considerazione quando si utilizza una combinazione di tali farmaci.

La somministrazione contemporanea con atazanavir, ketoconazolo e, in aggiunta, con farmaci che inibiscono gli isoenzimi CYP3A e UGT1A1, può portare ad un aumento dell'indice plasmatico del prodotto di degradazione SN-38.

Il medicinale non può essere miscelato con altri medicinali all'interno dello stesso flacone.

L'uso di un vaccino attenuato o vivo in persone trattate con farmaci antitumorali (tra cui Irinotecan) può provocare infezioni gravi o fatali. È necessario rifiutare di somministrare un vaccino vivo a persone che usano irinotecan. Può essere somministrato un vaccino inattivato o ucciso, ma la risposta ad esso può essere indebolita.

La combinazione di un farmaco con bevacizumab può portare ad un reciproco aumento degli effetti tossici.

Condizioni di archiviazione

Irinotecan deve essere conservato a temperature non superiori a 25 ° C. A una temperatura compresa tra 15-25 ° C, il medicinale può essere contenuto per non più di 24 ore e, in caso di diluizione con destrosio al 5%, a una temperatura entro 2-8 ° C, entro 48 ore.

Data di scadenza

Irinotecan può essere utilizzato per un periodo di 24 mesi dal momento in cui la sostanza terapeutica è commercializzata.