Klebsiella: dove è pericolosa e come curarla

Klebsiella è un gruppo di batteri Gram-negativi della famiglia delle Enterobacteriaceae, di cui Klebsiella pneumoniae è il più clinicamente significativo. Questi microrganismi fanno parte del normale microbiota intestinale e ambientale, ma quando le barriere e i meccanismi immunitari sono compromessi, causano infezioni del tratto urinario, polmonite, batteriemia, infezioni delle ferite chirurgiche e lesioni invasive. A livello globale, Klebsiella, insieme a E. coli, è il principale agente causale di gravi infezioni del torrente circolatorio acquisite in ospedale. [1]

Due fenomeni rappresentano una minaccia globale: la resistenza multifarmaco e l'emergere di cloni ipervirulenti. La resistenza è strettamente associata agli enzimi che distruggono gli antibiotici beta-lattamici, inclusi gli enzimi a spettro esteso e le carbapenemasi, mentre l'ipervirulenza è associata ai sierotipi capsulari e ad altri fattori di patogenicità che aumentano l'invasività. La combinazione di questi tratti in un singolo ceppo porta a epidemie con un alto rischio di esiti avversi. [2]

Secondo l'elenco aggiornato dei patogeni batterici prioritari dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, la Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi è classificata come patogeno critico, il che significa che è considerata una priorità elevata per la salute pubblica, la ricerca e lo sviluppo. Ciò riflette la crescente incidenza della malattia e le limitate opzioni terapeutiche. [3]

Approcci standardizzati sono essenziali per medici e laboratori: identificazione accurata delle specie all'interno del complesso K. pneumoniae, individuazione precoce dei meccanismi di resistenza e implementazione immediata di misure antiepidemiche negli ospedali. Le attuali linee guida sottolineano la necessità di una stretta collaborazione tra laboratorio, medico e servizi di controllo delle infezioni. [4]

Tabella 1. Complesso di specie di Klebsiella pneumoniae (KpSC) e loro significato

Vista come parte del complesso	Dove è più comune?	Significato clinico
K. pneumoniae	Ospedali, intestino, ambiente	Leader nella resistenza e nelle epidemie nosocomiali
K. variicola	Flusso sanguigno, vie respiratorie e urinarie	Patogeno umano meno comune ma significativo
K. quasipneumoniae	Ambiente ospedaliero, acqua	Le cause delle epidemie locali sono spesso sottovalutate
Fonti: revisioni su KpSC e identificazione molecolare. [5]

Eziologia e tassonomia

Il termine "Klebsiella" comprende diverse specie strettamente correlate, che formano il cosiddetto complesso di specie Klebsiella pneumoniae. Oltre alla classica Klebsiella pneumoniae, Klebsiella variicola e Klebsiella quasipneumoniae sono clinicamente importanti. Le differenze tra loro non sono sempre riconosciute dai metodi di routine, pertanto l'identificazione avanzata mediante spettrometria di massa e test molecolari aiuta a indirizzare con maggiore precisione il trattamento e il controllo delle epidemie. [6]

Il K. pneumoniae classico ha un'elevata capacità di acquisire geni di resistenza, il che spiega il suo ruolo di leader tra gli enterobatteri resistenti ai carbapenemi. Altri membri del complesso sono meno comuni ma possono anche causare batteriemia, polmonite e infezioni del tratto urinario. [7]

I cloni ipervirulenti appartengono principalmente ai sierotipi capsulari K1 e K2 e trasportano i regolatori rmpA e rmpA2, così come potenti siderofori, come l'aerobactina. Questi fattori forniscono la capacità di causare ascessi epatici e lesioni disseminate in individui precedentemente sani. [8]

Negli ultimi anni è stata descritta una "convergenza" di fenotipi: i ceppi ipervirulenti acquisiscono sempre più geni carbapenemasi, mentre i cloni ospedalieri resistenti acquisiscono ulteriori fattori di virulenza. Questa patogenesi convergente aumenta il rischio di esiti gravi e complica il controllo. [9]

Tabella 2. Principali fattori di virulenza di Klebsiella pneumoniae

Fattore	Ruolo biologico	Collegamento clinico
Capsula, sierotipi K1, K2	Protezione dalla fagocitosi	Associato a ipervirulenza e ascessi epatici
Regolatori rmpA, rmpA2	Produzione di capsule migliorata	Lesioni invasive nei pazienti immunocompetenti
Siderofori aerobactina, enterobactina, ersiniabactina	Cattura del ferro	Diffusione, decorso grave
Fimbrie di tipo 1 e 3	Adesione all'epitelio	Colonizzazione delle vie respiratorie e urinarie
Fonti: Revisioni attuali su K. pneumoniae ipervirulento. [10]

Fattori di virulenza e patogenesi

Il polisaccaride capsulare è il principale "scudo" di Klebsiella pneumoniae, impedendone l'opsonizzazione e l'inglobamento da parte dei fagociti. I sierotipi K1 e K2 rendono la capsula particolarmente "spessa", aumentando la resistenza ai meccanismi immunitari e l'azione battericida del siero. Ciò è direttamente correlato al potenziale invasivo e allo sviluppo di ascessi epatici. [11]

I regolatori rmpA e rmpA2 migliorano l'espressione della capsula, producendo un fenotipo ipermucoviscoso. In combinazione con l'aerobactina e altri siderofori, ciò promuove una rapida crescita nei tessuti carenti di ferro e facilita la disseminazione ematogena, compresi i danni all'occhio e al sistema nervoso centrale. [12]

I cloni ospedalieri classici sono orientati alla resistenza: acquisiscono più facilmente plasmidi con geni per beta-lattamasi a spettro esteso e carbapenemasi, il che porta alla resistenza multifarmaco. L'emergere di ceppi che combinano ipervirulenza e carbapenemasi aumenta il rischio di epidemie con esiti gravi. [13]

La colonizzazione intestinale gioca un ruolo chiave: l'intestino funge da serbatoio per il trasporto a lungo termine, da cui il patogeno può "emergere" e causare infezioni endogene o essere trasmesso negli ospedali. I serbatoi ambientali, in particolare i sistemi di drenaggio di lavandini e docce, favoriscono la circolazione dei ceppi produttori di carbapenemasi. [14]

Tabella 3. Principali meccanismi di resistenza e loro significato clinico

Meccanismo	Esempi di enzimi	Implicazioni per la terapia
Enzimi a spettro esteso	CTX-M, SHV, TEM	Ridurre l'attività delle cefalosporine di terza generazione
Carbapenemasi	KPC, NDM, simile a OXA-48, VIM	Limitare l'uso di carbapenemi e di molte combinazioni di inibitori
Fosfomicinasi	FosA	Una causa comune di bassa attività della fosfomicina nella Klebsiella
Mutazioni della porina più beta-lattamasi	OmpK35, OmpK36	Aumentare la resistenza ai carbapenemi e alle cefalosporine
Fonti: linee guida e revisioni sulla resistenza e la sua interpretazione di laboratorio. [15]

Epidemiologia e vie di trasmissione

L'Unione Europea ha registrato un costante aumento dell'incidenza di infezioni del flusso sanguigno causate da Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi. Si stima che l'incidenza cumulativa per il 2023 sia superiore all'obiettivo del 2030, evidenziando l'inefficacia dell'attuale traiettoria. Diversi paesi rappresentano una quota significativa dei casi e la tendenza è rimasta al rialzo dal 2019. [16]

A livello globale, le specie di Klebsiella sono tra i patogeni Gram-negativi più pericolosi, con una crescente resistenza alle cefalosporine di terza generazione e ai carbapenemi. Un rapporto aggiornato dell'Organizzazione Mondiale della Sanità documenta l'elevato carico sui sistemi sanitari, in particolare nelle regioni con risorse limitate. [17]

Negli ospedali, la trasmissione avviene attraverso il contatto con il personale e l'ambiente, nonché attraverso i sistemi di pubblica utilità come lavandini, docce, scarichi e fognature. L'identificazione e la sanificazione di tali serbatoi riduce il rischio di epidemie, come confermato dalle osservazioni e dai collegamenti di sorveglianza genomica tra acqua e isolati di pazienti. [18]

Nella comunità, i cloni ipervirulenti sono in grado di causare infezioni invasive in individui precedentemente sani, con casi segnalati in diversi continenti. Ciò richiede che i medici di base siano vigili in condizioni febbrili con dolore all'ipocondrio destro e segni di laboratorio di infiammazione. [19]

Tabella 4. Principali fonti e vie di trasmissione

Cisterna	Esempi di situazioni	Commento
L'intestino del paziente	Trasporto a lungo termine	Fonte di infezioni endogene e trasmissione nascosta
Acqua e impianto idraulico dell'ospedale	Lavandini, docce, sistemi di sifone	Associazione confermata con focolai positivi alla carbapenemasi
Superfici di contatto	Attrezzature mediche, ringhiere, piedistalli	Richiedere una disinfezione e un monitoraggio migliorati
Comunità	Cloni ipervirulenti	Rischio di ascesso epatico in soggetti immunocompetenti
Fonti: ECDC e ricerca sul ruolo dei sistemi idrici. [20]

Quadro clinico

Le infezioni da Klebsiella sono varie. Le infezioni del tratto urinario si presentano con disuria, aumento della frequenza della minzione e febbre nella pielonefrite e sono spesso complicate da batteriemia nei pazienti con cateteri e comorbilità. La polmonite è caratterizzata da febbre, tosse e infiltrati radiografici e i pazienti con malattia polmonare cronica e quelli che hanno seguito aspirazione per inalazione sono a rischio. [21]

La sepsi e le infezioni del torrente ematico sono particolarmente pericolose nei pazienti in terapia intensiva, sottoposti a ventilazione meccanica e sottoposti a procedure invasive. La gravità è determinata sia dalla virulenza del ceppo sia dalla presenza di carbapenemasi, che limitano i regimi di trattamento precoci ed efficaci. [22]

La Klebsiella pneumoniae ipervirulenta causa ascessi epatici primari, spesso senza colangite concomitante, con rischio di lesioni metastatiche nell'occhio e nel sistema nervoso centrale. I pazienti possono non presentare fattori di rischio significativi, distinguendo questi casi dalle tipiche infezioni nosocomiali. [23]

Nei bambini e nei pazienti anziani, la presentazione clinica può essere sottile, con risultati spesso dipendenti dall'inizio tempestivo di una terapia antibatterica adeguata e dall'efficacia del controllo della fonte, come il drenaggio dell'ascesso. [24]

Tabella 5. Forme cliniche comuni e segnali di allarme

Localizzazione	Manifestazioni frequenti	Segnali di avvertimento
Tratto urinario	Disuria, febbre, dolore lombare	Batteriemia, ostruzione, mancanza di risposta alla terapia
Polmoni	Febbre, tosse, infiltrati	Insufficienza respiratoria, formazione di ascessi
Fegato, occhio, sistema nervoso centrale	Dolore all'ipocondrio destro, diminuzione della vista, sintomi neurologici	Ceppi ipervirulenti, rischio di diffusione
ferita, catetere	secrezione purulenta, arrossamento	Diffusione rapida, necrosi dei tessuti
Fonti: revisioni di forme ipervirulente e ospedaliere. [25]

Diagnostica

Lo standard è la coltura del materiale con determinazione delle concentrazioni minime inibitorie e interpretazione secondo le attuali tabelle delle soglie cliniche. Il Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica aggiorna annualmente tabelle e approcci alla categoria "suscettibile a maggiore esposizione", che è importante nella scelta delle dosi e delle vie di somministrazione. [26]

I test fenotipici sono utilizzati per la rilevazione precoce delle carbapenemasi: un metodo modificato di inattivazione dei carbapenemi e la sua variante con acido etilendiamminotetraacetico per la rilevazione delle metallo-beta-lattamasi. Questi metodi sono semplici, poco costosi e raccomandati per lo screening di routine, a complemento dei pannelli molecolari. [27]

I test molecolari rilevano rapidamente i geni che codificano KPC, NDM, OXA-48-like e altri enzimi, guidando la terapia iniziale e le misure di controllo. La reazione a catena della polimerasi multiplex e algoritmi di identificazione avanzati vengono utilizzati per differenziare le specie all'interno del complesso K. pneumoniae. [28]

L'interpretazione dell'attività dei singoli agenti orali richiede cautela. Per la fosfomicina, le soglie cliniche si applicano principalmente a E. coli, mentre le specie di Klebsiella contengono spesso enzimi FosA, che ne riducono l'efficacia. Questo dovrebbe essere tenuto in considerazione quando si prescrive una terapia empirica. [29]

Tabella 6. Approcci diagnostici e loro obiettivi

Approccio	Cosa determina	Quando è particolarmente utile
Coltura con test di sensibilità	Scelta degli antibiotici	Tutti i punti critici, avvio e de-escalation
Screening fenotipico delle carbapenemasi	La presenza di enzimi KPC, NDM, OXA-48-like	Screening rapido di laboratorio
Pannelli molecolari	Geni di resistenza specifici	Infezioni gravi e focolai
Identificazione estesa di KpSC	Vista dall'interno del complesso	Sorveglianza epidemiologica e tattiche di trattamento
Fonti: test conformi al CLSI, reazione a catena della polimerasi multiplex ed EUCAST. [30]

Diagnosi differenziale

Nella polmonite, è necessario differenziare la Klebsiella da altri patogeni Gram-negativi e dalle cause non infettive di infiltrati. Il rischio di aspirazione e la presenza di fattori di infezione nosocomiale vengono valutati separatamente. Nei casi dubbi, sono utili un pannello microbiologico ampliato e la valutazione della resistenza. [31]

Per le infezioni del tratto urinario, è importante differenziare la pielonefrite complicata dalla cistite non complicata, poiché la gamma di farmaci attivi e la durata della terapia differiscono. La considerazione dei dati di resistenza locale riduce il rischio di una selezione empirica inefficace. [32]

Le forme ipervirulente con ascessi epatici devono essere distinte dagli ascessi stafilococcici, amebici e misti, nonché dai processi tumorali. La visualizzazione, la coltura e l'identificazione dei fattori di virulenza, nonché la valutazione dei focolai diffusi, sono cruciali. [33]

Tabella 7. Cosa considerare nella diagnosi differenziale

Situazione	Chi escludere	Suggerimenti
Polmonite in un paziente ricoverato in ospedale	Pseudomonas, Acinetobacter	Storia di ventilazione, precedenti antibiotici
Pielonefrite	Escherichia coli, Proteus	Calcoli, cateteri, resistenza regionale
Ascesso epatico	Ameba, stafilococco	Viaggio, sierologia, drenaggio
Fonti: Revisioni cliniche e linee guida per il trattamento delle infezioni da batteri Gram-negativi resistenti. [34]

Trattamento

La scelta della terapia è dettata dalla sede della lesione e dal meccanismo di resistenza. Per le infezioni causate da enzimi a spettro esteso, i carbapenemi sono preferiti per le lesioni invasive; per le infezioni urinarie, cotrimoxazolo e fluorochinoloni sono accettabili in alcuni casi con suscettibilità documentata. Piperacillina più tazobactam non è considerato un regime preferenziale per le infezioni gravi causate da enzimi a spettro esteso. [35]

Per le carbapenemasi, la strategia dipende dal tipo di enzima. Per gli isolati produttori di KPC, si raccomandano meropenem più vobactam o ceftazidima più avibactam. Per i ceppi simili a OXA-48, ceftazidima più avibactam è solitamente attivo. Per le metallo-beta-lattamasi, inclusa la NDM, una combinazione di ceftazidima più avibactam con aztreonam è considerata un'opzione efficace, garantendo l'inibizione enzimatica mantenendo l'attività beta-lattamica. [36]

Il dosaggio della combinazione di ceftazidima più avibactam con aztreonam viene regolato per garantire un'infusione simultanea ogni 8 ore. Questo approccio si riflette nelle raccomandazioni aggiornate ed è supportato da dati clinici e di laboratorio sulla sinergia contro gli enzimi produttori di metallo-beta-lattamasi. [37]

Le opzioni orali sono limitate. Il pivmecillinam è approvato per il trattamento della cistite non complicata nelle donne sulla base di dati del 2024, ma la sua gamma di indicazioni e attività contro Klebsiella dipende dalla suscettibilità locale. La fosfomicina è spesso inefficace contro Klebsiella a causa dell'enzima FosA e la nitrofurantoina mostra un'attività variabile e non viene utilizzata per lesioni invasive. La decisione sulla terapia orale dovrebbe essere basata su un antibiogramma specifico. [38]

Il controllo della fonte è un complemento obbligatorio agli antibiotici. Il drenaggio degli ascessi, la rimozione o la sostituzione dei cateteri e il debridement dei focolai infetti aumentano la probabilità di risposta clinica e riducono il rischio di recidiva, soprattutto con ceppi ipervirulenti. [39]

Tabella 8. Linee guida per la scelta della terapia in base al meccanismo di resistenza

Meccanismo	Modalità preferite	Commenti
Enzimi a spettro esteso	Carbapenemi per lesioni invasive; cotrimossazolo o fluorochinolone per la sensibilità	Piperacillina più tazobactam non è preferibile nei casi gravi
KPC	Meropenem più vobactam o ceftazidima più avibactam	Considerare la de-escalation in base alla sensibilità
Simile a OXA-48	Ceftazidima più avibactam	Monitorare i meccanismi correlati
NDM e altre metallo-beta-lattamasi	Ceftazidima più avibactam più aztreonam; in alternativa cefiderocol	Confermare il rilevamento delle metallo-beta-lattamasi
Fonti: Linee guida IDSA 2024 e revisioni attuali. [40]

Prevenzione e controllo

Negli ospedali, la rapida individuazione e l'azione immediata sono fondamentali. Si raccomandano l'isolamento e le precauzioni di contatto per i pazienti con Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi, lo scambio attivo di informazioni tra il laboratorio e il servizio epidemiologico e la collaborazione con i centri di riferimento regionali per confermare i meccanismi. [41]

Le strategie sistemiche includono lo screening dei portatori nei gruppi ad alto rischio, in particolare al momento del ricovero in terapia intensiva, e la sorveglianza mirata durante le epidemie. Una corretta igiene delle mani, l'uso appropriato dei dispositivi di protezione individuale e una migliore pulizia ambientale rimangono pilastri fondamentali della prevenzione. [42]

Particolare attenzione è rivolta alle infrastrutture idriche: la valutazione periodica dei pozzi e dei sistemi di drenaggio, il divieto di un uso improprio dei pozzi e gli interventi ingegneristici per interrompere le vie di trasmissione hanno ridotto l'incidenza negli studi osservazionali. Nei casi complessi, vengono utilizzate soluzioni ingegneristiche complete a livello di dipartimento. [43]

Tabella 9. Misure pratiche per il controllo delle infezioni

Direzione	Azioni concrete
pazienti	Isolamento, precauzioni di contatto, screening dei portatori come indicato
Laboratorio	Allerta immediata sul rilevamento di isolati resistenti ai carbapenemi e del loro meccanismo
Mercoledì	Pulizia delle superfici, audit di lavandini e docce, soluzioni ingegneristiche
Coordinamento	Interazione con laboratori regionali e autorità sanitarie
Fonti: CDC e studi osservazionali sulle epidemie.[44]

Previsione

L'esito dipende dalla localizzazione della lesione, dalla velocità di inizio di una terapia adeguata e dal meccanismo di resistenza. I ceppi resistenti ai carbapenemi sono associati a una maggiore mortalità e a un periodo di ospedalizzazione più lungo. L'uso di combinazioni moderne e una de-escalation controllata migliorano gli esiti. [45]

Per i ceppi ipervirulenti, la visualizzazione precoce e il controllo tempestivo della fonte, come il drenaggio di un ascesso epatico, sono fondamentali. Il ritardo porta alla disseminazione e a un rischio maggiore di perdita funzionale, incluso il deterioramento della vista con endoftalmite. [46]

Domande frequenti

Quali sono i rischi delle carbapenemasi e come influenzano la scelta del trattamento?
Le carbapenemasi distruggono i carbapenemi e molti altri beta-lattamici. Per le KPC, sono adatti meropenem più vobactam o ceftazidima più avibactam; per le metallo-beta-lattamasi, ceftazidima più avibactam in combinazione con aztreonam o cefiderocol; per le tubercolosi OXA-48-simili, ceftazidima più avibactam. I test di laboratorio confermano la scelta. [47]

La fosfomicina e la nitrofurantoina possono essere utilizzate per la cistite da Klebsiella?
La fosfomicina è spesso inefficace contro la Klebsiella a causa dell'enzima FosA e delle soglie cliniche incerte. La nitrofurantoina ha un'attività variabile ed è adatta solo per la cistite non complicata se la suscettibilità è confermata. La pivmecillina, approvata nel 2024 per le donne con cistite non complicata, è disponibile per alcuni pazienti. [48]

Come riconoscere la forma ipervirulenta?
Il sospetto nasce da un ascesso epatico primario in un individuo precedentemente sano, soprattutto in soggetti diabetici, con possibile dolore oculare o sintomi neurologici. Gli esami di laboratorio identificano i sierotipi K1 e K2, i geni rmpA e rmpA2 e il fenotipo ipermucoviscoso. La diagnosi precoce e il drenaggio delle lesioni sono essenziali. [49]

Quali misure preventive sono più efficaci in terapia intensiva?
Una combinazione di rigorosa igiene delle mani, precauzioni di contatto, screening dei portatori attivi e misure ingegneristiche per il controllo dei lavandini e dei sistemi di drenaggio. Ciò ha ridotto la trasmissione negli studi e nei protocolli di risposta. [50]