Mieloleucemia cronica

La leucemia mieloide cronica (leucemia granulocitica cronica, leucemia mieloide cronica, leucemia mieloide cronica) si sviluppa quando, a seguito della trasformazione maligna e della mieloproliferazione clonale delle cellule staminali pluripotenti, inizia una significativa iperproduzione di granulociti immaturi.

La malattia è inizialmente asintomatica. La progressione della leucemia mieloide cronica è latente, con uno stadio aspecifico, "benigno" della malattia (malessere, perdita di appetito, perdita di peso), che si evolve gradualmente verso una fase di accelerazione e una crisi con sintomi più pronunciati, come splenomegalia, pallore, emorragie, tendenza alle emorragie sottocutanee, febbre, linfoadenopatia e alterazioni cutanee. Per stabilire una diagnosi, è necessario esaminare uno striscio di sangue periferico, un aspirato midollare e determinare il cromosoma Philadelphia. L'uso di imatinib ha migliorato significativamente la risposta al trattamento e la sopravvivenza dei pazienti. La capacità di imatinib di indurre una guarigione è attualmente in fase di studio. Per il trattamento vengono utilizzati anche farmaci mielosoppressori (ad esempio, idrossiurea), trapianto di cellule staminali e interferone-α.

La leucemia mieloide cronica rappresenta circa il 15% di tutte le leucemie negli adulti. Si manifesta a qualsiasi età, ma raramente si sviluppa prima dei 10 anni, con un'età mediana alla diagnosi di 45-55 anni. È ugualmente comune negli uomini e nelle donne.

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Fisiopatologia della leucemia mieloide cronica

La maggior parte dei casi di leucemia mieloide cronica è apparentemente indotta da una traslocazione nota come cromosoma Philadelphia, presente nel 95% dei pazienti. Si tratta di una traslocazione reciproca t(9;22), in cui una porzione del cromosoma 9 contenente l'oncogene c-abl viene traslocata sul cromosoma 22 e fusa con il gene BCR. Il gene ABL-BCR fuso svolge un ruolo importante nella patogenesi della leucemia mieloide cronica e determina la produzione di una specifica tirosin-chinasi. La leucemia mieloide cronica deriva dall'iperproduzione di granulociti da parte di una cellula emopoietica pluripotente anomala, inizialmente nel midollo osseo e poi extramidollare (ad esempio, fegato, milza). Sebbene la produzione di granulociti predomini, il clone neoplastico include anche eritrociti, megacariociti, monociti e persino alcuni linfociti T e B. Le cellule staminali normali vengono conservate e possono essere attive dopo l'inibizione farmacologica del clone della leucemia mieloide cronica.

La leucemia mieloide cronica si manifesta inizialmente come una fase inattiva e cronica che può durare da diversi mesi a diversi anni. In alcuni casi, si sviluppa poi una fase di accelerazione, caratterizzata dalla mancanza di efficacia della terapia, dall'aumento dell'anemia e dalla progressiva trombocitopenia, seguita da una fase terminale, la crisi blastica, in cui le cellule tumorali blastiche si sviluppano in aree extramidollari (ad esempio, ossa, sistema nervoso centrale, linfonodi, cute). La progressione della malattia, come nella leucemia acuta, porta al rapido sviluppo di complicanze, tra cui sepsi ed emorragia. In alcuni pazienti, la fase cronica passa direttamente alla fase di crisi blastica.

Sintomi della leucemia mieloide cronica

La malattia è spesso insidiosa all'inizio, con un graduale sviluppo di sintomi aspecifici (ad esempio, affaticamento, debolezza, anoressia, perdita di peso, febbre, sudorazioni notturne, senso di pienezza addominale), che possono richiedere accertamenti. Pallore, sanguinamento, facilità alle emorragie sottocutanee e linfoadenopatia non sono tipici all'esordio della malattia, ma è comune una splenomegalia da moderata a grave (che si verifica nel 60-70% dei pazienti). Con il progredire della malattia, la splenomegalia può aumentare, possono verificarsi pallore ed emorragie. Febbre, linfoadenopatia evidente ed eruzioni cutanee sono segnali premonitori infausti.

Diagnosi di leucemia mieloide cronica

La leucemia mieloide cronica viene spesso diagnosticata sulla base di un emocromo completo ottenuto incidentalmente o durante l'indagine sulla splenomegalia. La conta dei granulociti è elevata, solitamente inferiore a 50.000/μL nei pazienti asintomatici e compresa tra 200.000 e 1.000.000/μL nei pazienti sintomatici; la conta piastrinica è normale o leggermente aumentata; il livello di emoglobina è solitamente superiore a 100 g/L.

Uno striscio di sangue periferico può aiutare a differenziare la leucemia mieloide cronica dalla leucocitosi di altre eziologie. Nella leucemia mieloide cronica, lo striscio mostra prevalentemente granulociti immaturi, eosinofilia assoluta e basofilia, sebbene nei pazienti con una conta leucocitaria inferiore a 50.000/μl, il numero di granulociti immaturi possa essere basso. La leucocitosi nei pazienti con mielofibrosi è solitamente accompagnata dalla presenza di globuli rossi nucleati, globuli rossi a forma di lacrima, anemia e trombocitopenia. Le reazioni mieloidi leucemoidi causate da cancro o infezioni sono raramente accompagnate da eosinofilia assoluta e basofilia.

I livelli di fosfatasi alcalina sono generalmente bassi nella leucemia mieloide cronica e elevati nelle reazioni leucemoidi. È necessario eseguire un esame del midollo osseo per valutare il cariotipo, la cellularità (solitamente elevata) e l'estensione della mielofibrosi.

La diagnosi è confermata dal rilevamento del cromosoma Ph mediante analisi citogenetica o molecolare, sebbene sia assente nel 5% dei pazienti.

Durante la fase di accelerazione, si sviluppano solitamente anemia e trombocitopenia. I livelli di basofili possono aumentare e la maturazione dei granulociti può essere compromessa. La percentuale di cellule immature e il livello di fosfatasi alcalina leucocitaria aumentano. La mielofibrosi può svilupparsi nel midollo osseo e i sideroblasti possono essere osservati al microscopio. L'evoluzione del clone neoplastico può essere accompagnata dallo sviluppo di nuovi cariotipi anomali, spesso con l'identificazione di un cromosoma 8 o di un isocromosoma 17 aggiuntivo.

Un'ulteriore progressione può portare allo sviluppo di crisi blastica con la comparsa di mieloblasti (nel 60% dei pazienti), linfoblasti (30%) e megacarioblasti (10%). Ulteriori anomalie cromosomiche vengono rilevate nell'80% dei pazienti.

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Trattamento della leucemia mieloide cronica

Fatta eccezione per alcuni casi in cui il trapianto di cellule staminali ha successo, il trattamento non è curativo, ma la sopravvivenza può essere prolungata con l'imatinib.

L'imatinib inibisce una specifica tirosin-chinasi sintetizzata dal gene BCR-ABL. Il farmaco è altamente efficace nel raggiungere la remissione clinica e citogenetica completa nella leucemia mieloide cronica Ph-positiva ed è superiore in termini di efficacia ad altri regimi terapeutici (ad esempio, interferone ± citosina arabinoside). L'imatinib è anche superiore ad altri tipi di terapia nella fase di accelerazione e nella crisi blastica. Le combinazioni di chemioterapia con imatinib nella crisi blastica sono caratterizzate da una risposta più elevata rispetto a ciascun approccio terapeutico singolarmente. Il trattamento è ottimamente tollerato. L'elevata durata della remissione completa con la terapia a base di imatinib ci fa sperare nella possibilità di curare questa malattia.

I vecchi regimi chemioterapici vengono utilizzati per trattare i pazienti BCR-ABL-negativi che hanno recidivato dopo il trattamento con imatinib e i pazienti con crisi di demenza. I pilastri della terapia sono busulfano, idrossiurea e interferone. La terapia con idrossiurea è la più facile da monitorare e presenta pochi effetti collaterali. La dose iniziale è solitamente compresa tra 500 e 1000 mg per via orale due volte al giorno. L'emocromo completo viene monitorato ogni 1 o 2 settimane e la dose viene aggiustata di conseguenza. Il busulfano causa spesso una mielosoppressione sistemica imprevedibile e l'interferone causa una sindrome simil-influenzale spesso scarsamente tollerata dai pazienti. I principali vantaggi di questi farmaci sono la riduzione della splenomegalia e dell'adenopatia e il controllo del carico tumorale, con conseguente riduzione della probabilità di lisi tumorale massiva e gotta. Nessuno di questi farmaci aumenta la sopravvivenza mediana oltre 1 anno rispetto ai pazienti non trattati. Pertanto, il sollievo dai sintomi è l'obiettivo primario della terapia e il trattamento non viene continuato in presenza di tossicità significativa.

Sebbene l'irradiazione splenica sia raramente utilizzata, può essere utile nei casi di leucemia mieloide cronica refrattaria o negli stadi terminali della malattia in pazienti con splenomegalia grave. La dose totale varia solitamente da 6 a 10 Gy, suddivisa in frazioni da 0,25 a 2 Gy/die. Il trattamento deve essere iniziato con dosi molto basse e attentamente monitorato mediante la conta leucocitaria. L'efficacia è generalmente bassa.

La splenectomia può alleviare il disagio addominale, ridurre la trombocitopenia e la necessità di trasfusioni di sangue quando la splenomegalia non può essere controllata con chemioterapia o radioterapia. La splenectomia svolge un ruolo importante nella fase cronica della leucemia mieloide cronica.

Prognosi per la leucemia mieloide cronica

Prima dell'imatinib, il 5-10% dei pazienti moriva entro 2 anni dalla diagnosi; il 10-15% dei pazienti moriva ogni anno successivo. La sopravvivenza mediana era di 4-7 anni. La maggior parte dei pazienti muore durante la crisi blastica o la fase di accelerazione. La sopravvivenza mediana dopo la crisi blastica è di 3-6 mesi, ma può aumentare fino a 12 mesi una volta raggiunta la remissione.

La leucemia mieloide cronica Ph-negativa e la leucemia mielomonocitica cronica hanno una prognosi meno favorevole rispetto alla leucemia mieloide cronica Ph-positiva. Le loro caratteristiche cliniche sono simili a quelle della sindrome mielodisplastica.