Levicitam

Levicitam è un anticonvulsivante.

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Indicazioni Levicitam

Viene utilizzato per eliminare i seguenti disturbi (in monoterapia): crisi convulsive di natura parziale e forma secondaria di generalizzazione (o senza) negli adolescenti a partire dai 16 anni di età e negli adulti a cui è stata diagnosticata per la prima volta l'epilessia.

Viene inoltre utilizzato nel trattamento combinato dei seguenti disturbi:

• crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria, nei bambini di età superiore ai 6 anni e negli adulti affetti da epilessia;
• crisi miocloniche negli adolescenti di età superiore ai 12 anni e negli adulti affetti dalla sindrome di Janz;
• crisi convulsive generalizzate (tipo tonico-cloniche) di natura primaria in adolescenti a partire dai 12 anni di età e adulti affetti da IGE.

Modulo per il rilascio

Il prodotto è disponibile in compresse da 0,25 e 0,5 g. Ogni blister contiene 10 compresse. Ogni scatola contiene 3 o 6 confezioni di questo tipo.

Farmacodinamica

Il levetiracetam è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell'elemento α-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamide) e differisce nella sua composizione chimica da altri anticonvulsivanti noti. Lo schema d'azione del levetiracetam non è stato ancora sufficientemente studiato, ma è già stato rivelato che differisce dal tipo di azione terapeutica di altri anticonvulsivanti noti. I test condotti in vitro e in vivo consentono di supporre che il farmaco non alteri i principali parametri delle cellule nervose e mantenga stabile la neurotrasmissione.

Test in vitro hanno dimostrato che Levicitam influenza i parametri neuronali interni del Ca2+ sopprimendo parzialmente la corrente attraverso i canali del Ca2+ (tipo N), oltre a ridurre il volume di rilascio di elementi Ca2+ dai depositi intraneuronali. Allo stesso tempo, neutralizza parzialmente la soppressione della corrente regolata da GABA-α e glicina, provocata dall'influenza di β-carboline e zinco. Inoltre, test in vitro hanno dimostrato che il farmaco è stato sintetizzato in aree specifiche all'interno del tessuto cerebrale dei roditori. Il sito di sintesi è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A, coinvolta nella connessione delle vescicole e nei processi di rilascio dei neurotrasmettitori.

L'affinità del farmaco e dei suoi analoghi per la proteina 2A della vescicola sinaptica è coerente con l'intensità dei loro effetti anticonvulsivanti nei modelli murini di epilessia audiogena. Questi dati suggeriscono che l'interazione tra il farmaco e la proteina 2A della vescicola sinaptica possa in una certa misura spiegare il pattern degli effetti anticonvulsivanti del farmaco.

L'elemento levetiracetam crea le condizioni per la protezione dalle crisi convulsive negli animali in un'ampia gamma di modelli di crisi convulsive, sia parziali che prevalentemente generalizzate, senza provocare lo sviluppo di un effetto anticonvulsivante. Il principale prodotto metabolico non ha attività medicinale.

L'effetto del farmaco è stato confermato in relazione alle crisi epilettiche generalizzate e focali (segni epilettiformi o fenomeni fotoparossistici).

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Farmacocinetica

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, la sostanza viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La dimensione della porzione di farmaco e il momento dell'assunzione del cibo non influenzano il grado di assorbimento. La biodisponibilità è di circa il 100%. I livelli plasmatici di picco si osservano 1,3 ore dopo la somministrazione orale di 1 g di farmaco. Con una singola dose, questo indicatore è di 31 mcg/ml e con l'uso due volte al giorno di 43 mcg/ml. Il farmaco raggiunge i valori di equilibrio dopo 2 giorni con l'uso due volte al giorno di Levitcitam.

Processi di distribuzione.

Non ci sono informazioni sulla distribuzione del farmaco nei tessuti del corpo umano. La sintesi del principio attivo e del suo principale prodotto metabolico con le proteine plasmatiche è del 10%. Il volume di distribuzione della sostanza è di circa 0,5-0,7 l/kg, e questo valore è approssimativamente uguale al volume totale di liquidi corporei.

Processi metabolici.

Il levetiracetam subisce solo un metabolismo marginale nell'organismo umano. La sua via principale (24% della dose assunta) è l'idrolisi enzimatica di elementi del gruppo acetamide. La formazione del principale prodotto metabolico, privo di attività farmacologica (ucb L057), avviene senza la partecipazione dell'emoproteina epatica P450. Il processo di idrolisi degli elementi del gruppo acetamide avviene all'interno di un gran numero di cellule, comprese le cellule del sangue.

Inoltre, sono stati osservati due prodotti di degradazione minori. Uno si forma per idrossilazione dell'anello pirrolidonico (circa l'1,6% della porzione), e il secondo si forma per apertura di questo anello (circa lo 0,9% della porzione).

Altri elementi non specificati costituiscono solo lo 0,6% della porzione.

Escrezione.

L'emivita plasmatica della sostanza negli adulti è di circa 7±1 ore (questo indicatore non dipende dalla dose e dal metodo di somministrazione). I valori medi della clearance totale sono di circa 0,96 ml/minuto/kg.

Il 95% del farmaco viene escreto attraverso i reni (circa il 93% della dose viene escreto entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene escreto con le feci. L'escrezione cumulativa della sostanza e del suo principale prodotto di degradazione con le urine è rispettivamente del 66% e del 24% (nelle prime 48 ore).

La clearance renale del farmaco (principio attivo e prodotto metabolico) è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg. Ciò dimostra che la sostanza viene escreta per filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, e che il principale prodotto di decadimento viene escreto per secrezione tubulare attiva oltre che per filtrazione glomerulare. L'escrezione di levetiracetam è correlata ai valori di CC.

Pazienti anziani.

Negli anziani l'emivita del farmaco si prolunga del 40%, attestandosi a circa 10-11 ore: ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti.

In caso di disfunzione renale.

Il livello apparente di clearance totale del principio attivo del farmaco e del suo principale prodotto metabolico è correlato ai valori di CC. Per questo motivo, i soggetti con insufficienza renale grave o moderata devono adattare la dose di mantenimento del farmaco tenendo conto del livello di CC.

Nei soggetti con anuria in fase terminale di malattia renale, l'emivita del farmaco è rispettivamente di circa 25 e 3,1 ore, tra le procedure di dialisi e durante la sua esecuzione. Durante una procedura di dialisi di 4 ore, viene eliminato fino al 51% del farmaco.

Per problemi di funzionalità epatica.

Nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata, non si osservano alterazioni significative nella clearance del farmaco. Nei pazienti con patologia grave, la clearance del farmaco diminuisce di oltre il 50% (principalmente a causa di una riduzione della clearance renale).

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni.

Quando un bambino con epilessia assume una singola dose del farmaco (20 mg/kg), l'emivita del principio attivo è di 6 ore. La clearance apparente è di 1,43 ml/minuto/kg.

Con somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/die), il levetiracetam viene rapidamente assorbito. I valori farmacocinetici del farmaco nei bambini sono lineari. Nell'intervallo di dosi di 20-60 mg/kg/die, il farmaco raggiunge i suoi valori di picco dopo 30-60 minuti. L'emivita è di circa 5 ore. La clearance totale apparente è di circa 1,1 ml/minuto/kg.

Dosaggio e somministrazione

Il farmaco si assume per via orale con acqua, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 dosi uguali.

La monoterapia inizia con una dose di 0,5 g/die (0,25 g due volte al giorno). Dopo 2 settimane, la dose può essere aumentata a 1 g/die (0,5 g due volte al giorno). Successivamente, il dosaggio può essere aumentato di 0,25 g due volte al giorno a intervalli di 2 settimane, tenendo conto del quadro clinico. Non si possono assumere più di 3 g di farmaco al giorno (1,5 g due volte al giorno).

Trattamento adiuvante.

Come trattamento adiuvante per bambini dai 6 anni in su e per persone di peso inferiore a 50 kg, il farmaco deve essere prescritto a partire da una dose di 10 mg/kg due volte al giorno. Tenendo conto dell'effetto e della tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata a 30 mg/kg con due somministrazioni al giorno. È vietato aumentare o diminuire il dosaggio di oltre 10 mg/kg due volte al giorno per un periodo inferiore a 14 giorni.

Si raccomanda di utilizzare il farmaco al dosaggio minimo efficace. Il medico dovrà scegliere la forma ottimale del farmaco, il metodo di somministrazione e il numero di somministrazioni, tenendo conto del peso e delle dimensioni delle porzioni del paziente.

Per gli adolescenti di età superiore ai 12 anni (con peso corporeo superiore a 50 kg) e gli adulti, la terapia inizia con 1 g di farmaco al giorno (0,5 g due volte al giorno). Tenendo conto dell'efficacia e della tollerabilità del farmaco, la dose giornaliera può essere aumentata fino a un massimo di 3 g/giorno (1,5 g due volte al giorno). È consentito un aggiustamento della dose di 0,5 g due volte al giorno a intervalli di 0,5-1 mese.

Poiché il Levicitam viene escreto dall'organismo attraverso i reni, quando lo si prescrive a persone con insufficienza renale e a pazienti anziani, è necessario modificare la dose tenendo conto degli indicatori CC.

Considerati i livelli di creatinina sierica, il livello ottimale di CK per gli uomini si calcola come segue: livelli di CK (ml/minuto) = [140 meno l'età della persona (in anni)], moltiplicato per il suo peso (kg), quindi diviso per il numero ottenuto: [72 moltiplicato per il livello di CK sierica (mg/dL)].

Il livello di CC nelle donne si calcola moltiplicando il valore ottenuto per un coefficiente pari a 0,85.

Successivamente, l'indicatore CC viene regolato in base alla superficie corporea (valore BSA). Questo deve essere fatto secondo il seguente schema: livello di CC (ml/minuto/1,73 m² ⁾ = indicatore CC (ml/minuto)/BSA del paziente (m² ⁾ (x1,73).

Dosaggio per persone con insufficienza renale e per bambini di peso superiore a 50 kg:

• funzione renale normale: se il livello di CC è >80 (ml/minuto/1,73 m2 ⁾ – assumere 0,5-1,5 g del medicinale due volte al giorno;
• fase lieve del disturbo: con un indicatore CC compreso tra 50-79 ml/minuto/1,73 m2 ^– assumere 0,5-1 g del farmaco due volte al giorno;
• stadio moderato del disturbo: con valori CC compresi tra 30-49 ml/minuto/1,73 m2 ^– assunzione di 0,25-0,75 g del farmaco due volte al giorno;
• fase grave del disturbo: con un valore CC <30 ml/minuto/1,73 m2 ^– assumere 0,25-0,5 g del farmaco due volte al giorno;
• persone sottoposte a dialisi (fase terminale) – il primo giorno si deve assumere una dose saturante di 0,75 g, poi il farmaco deve essere assunto una volta al giorno alla dose di 0,5-1 g (dopo la procedura di dialisi si deve assumere una dose aggiuntiva di 0,25-0,5 g).

Nel calcolo del dosaggio pediatrico vengono presi in considerazione i valori CC, calcolati utilizzando la formula di Schwartz: indicatore CC (ml/minuto/1,73 m2 ⁾ = altezza (in centimetri) moltiplicata per ks/livello CC sierico (mg/dl).

Per i bambini di età inferiore ai 13 anni e per le ragazze adolescenti il livello ks=0,55; per i ragazzi adolescenti il livello ks=0,7.

Schemi di aggiustamento del dosaggio per bambini di peso inferiore a 50 kg e con disfunzione renale:

• funzione renale normale: con un livello di CC >80 ml/minuto/1,73 m2 ^– assumendo il farmaco in una dose di 10-30 mg/kg due volte al giorno;
• forma lieve del disturbo: con un indicatore CC compreso tra 50-79 ml/minuto/1,73 m2 ^– usare 10-20 mg/kg del farmaco due volte al giorno;
• stadio moderato del disturbo: con un livello di CC compreso tra 30-49 ml/minuto/1,73 m2 ^– assumere 5-15 mg/kg del farmaco due volte al giorno;
• forma grave del disturbo: con valori CC <30 ml/minuto/1,73 m2 ^– assumere 5-10 mg/kg del farmaco due volte al giorno;
• Persone sottoposte a dialisi (fase terminale): assumere 10-20 mg/kg del farmaco una volta al giorno. In questo caso, il primo giorno di terapia, si consiglia di assumere una dose saturante di 15 mg/kg del farmaco e, dopo la dialisi, altri 5-10 mg/kg della sostanza.

Nelle persone con gravi forme di disfunzione epatica, il livello di CC potrebbe non riflettere adeguatamente il grado di insufficienza renale. Per questo motivo, le persone con un valore di CC <60 ml/min/1,73 ^m² devono ridurre la dose giornaliera di mantenimento del 50%.

Nei pazienti anziani con insufficienza renale, il dosaggio deve essere aggiustato tenendo conto degli indicatori CC.

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Utilizzare Levicitam durante la gravidanza

I dati sugli animali indicano che il levetiracetam ha una tossicità riproduttiva. Un'analisi dei dati relativi a circa 1.000 donne in gravidanza che hanno utilizzato il farmaco in monoterapia nel primo trimestre non ha confermato un aumento significativo del rischio di malformazioni gravi, ma tale eventualità non può essere completamente esclusa.

L'uso contemporaneo di più anticonvulsivanti aumenta il rischio di malformazioni fetali (rispetto alla monoterapia).

È vietato prescrivere Levicitam alle donne in gravidanza, tranne nei casi in cui sia necessario utilizzarlo per indicazioni specifiche, perché bisogna tenere presente che gli intervalli nel trattamento anticonvulsivante possono peggiorare le condizioni della paziente, con conseguenti danni sia a lei che al feto.

Il levetiracetam non deve essere prescritto a donne in età riproduttiva che non utilizzano metodi contraccettivi. Come con altri anticonvulsivanti, i cambiamenti fisiologici che si verificano durante la gravidanza possono alterare i parametri del farmaco. La diminuzione più evidente dei parametri del farmaco si può osservare nel terzo trimestre (fino a circa il 60% del livello pre-gravidanza).

Il farmaco viene escreto nel latte materno, motivo per cui è vietato prescriverlo alle donne che allattano. Se il suo uso è necessario, è necessario valutare i rischi e i benefici di tale terapia, nonché l'importanza dell'allattamento al seno per il bambino.

Controindicazioni

Controindicato in caso di intolleranza al levetiracetam o ad altri derivati del pirrolidone, nonché ad altri elementi medicinali.

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Effetti collaterali Levicitam

L'assunzione del farmaco può causare i seguenti effetti collaterali:

• Disfunzione del SNC: spesso si manifestano mal di testa e sonnolenza. Convulsioni, vertigini, tremori, letargia e disturbi dell'equilibrio sono piuttosto comuni. Talvolta si verificano deficit di attenzione, perdita di memoria, confusione, amnesia, parestesia e problemi di coordinazione/atassia. Occasionalmente si verificano discinesia o ipercinesia, così come coreoatetosi;
• Disturbi mentali: spesso si manifestano aggressività, irritabilità, ostilità o ansia, oltre a insonnia e depressione. Talvolta si manifestano disturbi psicotici, rabbia o eccitazione, allucinazioni, attacchi di panico, sbalzi d'umore, comportamenti anomali, labilità emotiva, nonché pensieri e tentativi suicidari. Raramente si sviluppa un disturbo della personalità, compaiono pensieri anomali e si verificano comportamenti suicidari;
• Problemi digestivi: diarrea, dolore addominale, vomito, sintomi dispeptici e nausea sono frequenti. Occasionalmente si manifesta pancreatite;
• Danni al fegato e alle vie biliari: occasionalmente si sviluppano epatite o insufficienza epatica. Il farmaco altera anche i test di funzionalità epatica;
• Disturbi metabolici: si osserva spesso anoressia (la probabilità di svilupparla aumenta con l'associazione di farmaci con topiramato). Talvolta il peso aumenta o diminuisce. Occasionalmente si sviluppa iponatriemia;
• disturbi della funzione uditiva e dell'apparato vestibolare: spesso si verificano vertigini;
• problemi agli organi visivi: a volte si verifica una perdita di chiarezza visiva o compare diplopia;
• disfunzione dei tessuti connettivi e dei muscoli scheletrici: a volte compare debolezza muscolare o mialgia;
• Infezioni, ferite e complicazioni: a volte si verificano lesioni accidentali;
• lesioni infettive o invasive: spesso si sviluppa rinofaringite. Occasionalmente compaiono malattie causate da infezioni;
• disturbi respiratori: spesso si osserva tosse;
• Disturbi del sistema immunitario: possono manifestarsi sintomi di allergia al levetiracetam o ad altri componenti del farmaco. Raramente, si sviluppa una reazione al farmaco con eosinofilia e sindrome da ipersensibilità al farmaco (sindrome DRESS);
• Problemi alla pelle e agli strati sottocutanei: spesso compaiono eruzioni cutanee. A volte si sviluppa alopecia (in alcuni casi, questo problema è scomparso dopo l'interruzione del farmaco), eczema o prurito. Raramente si osservano eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica (NET) o sindrome di Stevens-Johnson;
• reazioni del sistema emopoietico: a volte si sviluppa leucopenia o trombocitopenia. Raramente si manifestano agranulocitosi, neutropenia o pancitopenia (talvolta con soppressione della funzionalità del midollo osseo);
• disturbi sistemici: spesso si avverte una sensazione di forte stanchezza o astenia.

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Overdose

I segni di intossicazione includono una sensazione di agitazione, confusione, aggressività o sonnolenza, così come uno stato comatoso e la soppressione della funzione respiratoria.

Per eliminare l'avvelenamento acuto, si deve indurre il vomito o eseguire una lavanda gastrica. Il farmaco non ha antidoti. Se necessario, si possono adottare misure sintomatiche in ospedale, inclusa l'emodialisi (in questo caso, vengono escreti fino al 60% del principio attivo del farmaco e il 74% del suo prodotto di decadimento primario).

Interazioni con altri farmaci

Il farmaco non interagisce con altri anticonvulsivanti (come carbamazepina, fenitoina, fenobarbital con acido valproico, nonché primidone e gabapentin con lamotrigina).

È possibile che la velocità di eliminazione del farmaco nei bambini che assumono anticonvulsivanti contenenti enzimi sia superiore del 22%, ma non è necessario aggiustare il dosaggio.

Il levetiracetam in dose giornaliera di 1 g non modifica le proprietà farmacocinetiche dei contraccettivi orali (etinilestradiolo con levonorgestrel); anche i valori endocrini (livelli di progesterone con ormone luteinizzante) non cambiano.

Una dose giornaliera di 2 g di levetiracetam non influenza i parametri farmacocinetici di warfarin con digossina. Anche i parametri del PT rimangono allo stesso livello. Anche l'associazione di warfarin con digossina e contraccettivi orali non influenza il profilo farmacocinetico di levetiracetam.

È stato dimostrato che il probenecid (quattro volte al giorno in una dose da 0,5 g), bloccando la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance del principale prodotto di degradazione del Levitan presente in questi reni (mentre la clearance del suo principio attivo non cambia). Tuttavia, gli indicatori di questo prodotto metabolico rimangono bassi. Si ritiene che anche altri farmaci escreti tramite secrezione tubulare attiva possano ridurre la clearance del prodotto metabolico renale.

L'effetto del farmaco sul probenecid non è stato studiato e non è noto il suo effetto su altri farmaci a secrezione attiva (come i sulfonamidi e i FANS con metotrexato).

Non ci sono informazioni sull'effetto degli antiacidi sull'assorbimento di Levitate. Il grado di assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo, sebbene la velocità di questo processo sia ridotta.

Non ci sono informazioni riguardanti l'interazione del farmaco con le bevande alcoliche.

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Condizioni di archiviazione

Tenere il Levitsitam fuori dalla portata dei bambini. Indicatori di temperatura: massimo 25 °C.

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Data di scadenza

Levicitam può essere utilizzato per 3 anni dalla data di rilascio del farmaco.

Domanda per i bambini

Le compresse non sono ammesse per i bambini di età inferiore ai 6 anni. Questa categoria di pazienti, così come coloro il cui peso non raggiunge i 25 kg, deve assumere Levitsitam sotto forma di soluzione per somministrazione orale (dose di 100 mg/ml).

Non sono state studiate l'efficacia e la sicurezza della prescrizione di farmaci a soggetti di età inferiore ai 16 anni.

Analoghi

I seguenti farmaci sono analoghi del farmaco: Levetiracetam-Teva e Levetiracetam Lupin, nonché Normeg, Keppra e Tiramax.