Micosi fungoide

La micosi fungoide è un linfoma a cellule T di basso grado.

Caratteristica di questa malattia è la lesione cutanea primaria, che si protrae a lungo senza interessare i linfonodi e gli organi interni. Questi ultimi vengono colpiti principalmente nella fase finale della malattia.

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Patomorfologia della micosi fungoide

Nella fase iniziale della micosi fungoide (eritematosa), il quadro istologico assomiglia in molti casi a quello della dermatite e dell'eczema subacuti o cronici. Si notano acantosi, ipercheratosi con desquamazione, piccole paracheratosi focali, spongiosi focale nello strato spinoso, talvolta con formazione di vescicole sottocorneali, esocitosi linfocitaria, piccole distrofia idropnica focale delle cellule dello strato basale. Nel derma si riscontrano piccoli infiltrati linfocitari, prevalentemente perivascolari, con una mescolanza di istiociti, un piccolo numero di plasmacellule ed eosinofili. A un esame più attento, nell'infiltrato si possono riscontrare, seppur in piccole quantità, linfociti con nuclei cerebriformi (cellule di Sezary o di Lutzner).

Nello stadio di placca, l'epidermide presenta solitamente un'acantosi pronunciata e i microascessi di Potrier caratteristici di questa malattia, localizzati nei suoi vari strati. Si osserva esocitosi di cellule mononucleate sia nell'epidermide che nell'epitelio dei follicoli piliferi con accumulo di sostanza mononucleata in quest'ultimo. La proliferazione è localizzata principalmente a strisce, a volte diffusamente. Un pronunciato epidermotropismo è accompagnato da distrofia idropica delle cellule dello strato basale e perdita di trasparenza della zona della membrana basale. Il derma sottoepidermico è edematoso, con segni di proliferazione delle venule postcapillari. Spesso la proliferazione si estende alle parti più profonde del derma. È di natura polimorfica, costituita principalmente da linfociti piccoli e medi, in parte con nuclei cerebriformi, immunoblasti e istiociti, tra cui cellule linfoplasmacitoidi e plasmacellule con una miscela di granulociti eosinofili. Possono essere osservate anche singole cellule binucleari di grandi dimensioni di tipo Hodgkin. I linfociti con nuclei cerebriformi caratteristici sono localizzati singolarmente o in gruppi. Gli immunoblasti sono cellule più grandi con citoplasma basofilo voluminoso, nuclei rotondi e un nucleolo in posizione centrale. L'analisi chimica enzimatica ha rivelato fagociti mononucleati con proprietà monocitiche e istiocitarie nell'infiltrato, e l'analisi immunocitochimica ha rivelato un numero significativo di cellule con marcatori linfocitari T - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, recettore delle cellule T alfa-beta+, il che ci consente di considerare la micosi fungoide come un linfoma T-helper della pelle. Tuttavia, nella pratica clinica, si riscontrano occasionalmente varianti T-soppressori (CD4-, CD8+) o (CD4-, CD8-).

Nello stadio tumorale della malattia, si osserva un infiltrato diffuso in tutto lo spessore del derma, con coinvolgimento del tessuto adiposo sottocutaneo. Il proliferato può penetrare nell'epidermide, causandone atrofia, distruzione e ulcerazione. La composizione del proliferato è direttamente correlata al grado di progressione del tumore e, di conseguenza, alla gravità del decorso della micosi fungoide. Pertanto, con un decorso più lungo e relativamente benigno, contiene un gran numero di fibroblasti, sebbene siano presenti molti linfociti atipici, tra cui cellule giganti simili alle cellule di Berezovsky-Sternberg, che causano una somiglianza con la linfogranulomatosi. Con un decorso rapido e grave, si sviluppa un infiltrato monomorfico, costituito principalmente da cellule come immunoblasti, linfoblasti e grandi forme anaplastiche.

La forma eritrodermica di Hallopeau-Besnier si presenta come una dermatite esfoliativa generalizzata. Il quadro istologico ricorda quello dello stadio eritematoso della forma classica di micosi fungoide, ma è più pronunciato. Si osservano una significativa acantosi e una proliferazione estesa e densa contenente un gran numero di linfociti con nuclei cerebriformi. Si nota una marcata proliferazione delle venule postcapillari.

La forma di demble di Vidal-Broca è piuttosto rara, clinicamente caratterizzata dalla comparsa di noduli tumorali su cute inalterata, senza precedenti stadi eritematosi e placche. In questo caso, la diagnosi viene posta solo dopo esame istologico. Le alterazioni sono simili a quelle della forma maligna dello stadio tumorale della micosi fungoide.

Istogenesi

Le cellule che formano la proliferazione nella micosi fungoide sono linfociti T con diversi gradi di differenziazione, che vanno da una cellula staminale a un linfocita maturo, con un fenotipo T-helper. Nelle fasi avanzate della micosi fungoide, alcune di queste cellule possono perdere la loro caratteristica di T-helper e acquisire un fenotipo più immaturo.

L'attività proliferativa dei linfociti è direttamente correlata al coinvolgimento dell'epidermide in questo processo. Il tessuto epiteliale della pelle è un sistema attivo che svolge diverse funzioni immunologiche indipendenti e, allo stesso tempo, è in stretta e necessaria interazione con altre strutture immunocompetenti della pelle, inclusi i linfociti, per la risposta immunitaria. I cheratinociti sono in grado di percepire i segnali antenna, avviare una risposta immunitaria, influenzare i processi di attivazione, proliferazione e differenziazione dei linfociti T e interagire funzionalmente con altre cellule cutanee. L'interazione linfoepiteliale avviene tramite il contatto diretto tra cheratinociti e linfociti, utilizzando strutture immunitarie complementari sulla superficie del citoplasma e citochine, alcune delle quali sono prodotte dalle cellule epidermiche. Un ruolo importante in questi processi spetta all'espressione degli antigeni HLA-DR immunoassociativi, molecole di adesione intercellulare - integrine bE 7, dipendenti dalla produzione di interferone gamma. È stata riscontrata una relazione diretta tra il livello di interferone gamma e la gravità delle manifestazioni cliniche nel carcinoma a cellule multiple (MLC). Il secondo fattore importante che regola l'interazione linfoepiteliale è il sistema di citochine e fattori di crescita. Il fattore che innesca la secrezione di una cascata di citochine coinvolte nei processi di infiammazione e proliferazione cutanea è il fattore di necrosi tumorale. Quest'ultimo, in particolare, stimola la produzione di IL-1, identica nelle sue proprietà al fattore di attivazione dei timociti epidermici, responsabile del processo di differenziazione extratimica dei linfociti T nella cute e dotata di chemiotassi nei confronti dei linfociti, facilitandone la migrazione verso le lesioni cutanee, che si riflette nei fenomeni morfologici di esocitosi e microascessi di Potrier. L'IL-6 ha un'attività simile.

L'IL-1 stimola la produzione di IL-2, un fattore di proliferazione delle cellule T. L'espressione intensiva di IL-2 sulle membrane dei linfociti proliferanti (CD25) può fungere da indicatore sicuro della trasformazione di un processo meno maligno in uno più maligno. Oltre all'IL-2, anche l'IL-4 ha un effetto stimolante; i suoi produttori, insieme ai linfociti Th2, sono linfociti clonali maligni e la sua produzione è associata a gammopatie e a un aumento del contenuto di granulociti eosinofili nelle lesioni. Con lo sviluppo del processo nella pelle, si forma un equilibrio dinamico tra l'influenza reciproca dei linfociti clonali e il sistema di sorveglianza antitumorale, che in ultima analisi determina il decorso del processo patologico. Linfociti citotossici, cellule natural killer e macrofagi cutanei sono inclusi nel sistema di sorveglianza immunologica. Tra questi ultimi, un ruolo importante spetta alle cellule di Langerhans, che svolgono l'attivazione antigene-specifica dei linfociti T, la loro differenziazione e proliferazione, nonché la stimolazione dei linfociti citotossici. Anche le cellule dendritiche macrofagiche con fenotipo CD1a e CD36 partecipano alla sorveglianza antitumorale, attivando i linfociti T reattivi. Nelle fasi iniziali, il profilo citochinico è determinato dai linfociti Th1 reattivi che sintetizzano il fattore di necrosi tumorale, l'IL-2 e l'interferone gamma. Con l'aumento del clone di linfociti Th2 tumorali, aumenta la produzione di IL-4 e IL-10, che hanno un effetto inibitorio sui linfociti Th1 e sulle cellule natural killer, contribuendo così alla progressione tumorale. Ciò può essere facilitato anche da una diminuzione della sensibilità delle cellule tumorali al fattore di crescita trasformante -β, che ha un effetto inibitorio sulla loro proliferazione. Lo stadio tumorale della micosi fungoide è caratterizzato da un'espressione pronunciata di IL-10 da parte delle cellule clonali e da una bassa espressione di γ-interferone.

La proliferazione maligna si basa quindi su una violazione della differenziazione extratimica dei linfociti T sotto l'influenza di fattori proto-oncogenici, in particolare retrovirus modificati HTLV-I, con alcune violazioni delle interazioni immunitarie cellulari mediate dall'espressione di specifici recettori, molecole di adesione e citochine.

Sintomi della micosi fungoide

La micosi fungoide è meno comune del linfoma di Hodgkin e di altri tipi di linfoma non-Hodgkin. La micosi fungoide ha un esordio insidioso, manifestandosi spesso con un'eruzione cutanea cronica e pruriginosa, difficile da diagnosticare. Inizia localmente, ma può diffondersi, interessando la maggior parte della pelle. Le lesioni sono simili a placche, ma possono manifestarsi come noduli o ulcere. Successivamente, si sviluppa un danno sistemico a linfonodi, fegato, milza e polmoni, a cui si aggiungono manifestazioni cliniche sistemiche, tra cui febbre, sudorazioni notturne e perdita di peso inspiegabile.

Sindrome della pelle granulomatosa "flaccida"

Nella classificazione EORTC, è inserita nella sezione delle varianti di micosi fungoide. Si tratta di una forma molto rara di linfoma a cellule T, in cui la proliferazione di linfociti clonali si associa a una marcata degenerazione delle fibre collagene. Clinicamente, si osservano massicce formazioni infiltrate di eccesso cutaneo privo di elasticità, che si distribuiscono in ampie pieghe.

La patomorfologia è caratterizzata da dense proliferazioni diffuse di linfociti piccoli e grandi con nuclei cerebriformi e dalla presenza di cellule multinucleate giganti con fenotipo macrofagico (CD68 e CD14). La colorazione per la fibra elastica rivela un'assenza pressoché completa di fibre elastiche. La prognosi di questa forma di linfoma è sconosciuta, ma sono stati descritti casi di trasformazione in linfogranulomatosi.

Forme di micosi fungoide

Esistono tre forme di micosi fungoide: la forma classica di Alibert-Bazin, la forma eritrodermica di Hallopeau-Besnier, la forma d'Emble di Vidal-Broca e la variante leucemica, nota come sindrome di Sezary.

La forma classica della malattia di Aliber-Bazin è clinicamente e istologicamente divisa in tre stadi: eritematoso, a placche e tumorale, anche se possono coesistere contemporaneamente elementi morfologici caratteristici dell'uno o dell'altro stadio.

Nella fase eritematosa, si osserva un polimorfismo delle eruzioni cutanee, che ricorda diverse dermatosi (eczema, psoriasi, parapsoriasi, dermatite seborroica, neurodermite ed eritroderma di varia origine). Sono presenti focolai eritematosi sparsi o fusi, così come focolai eritematoso-squamosi, rosso-bluastri, intensamente pruriginosi.

Lo stadio a placca è caratterizzato dalla presenza di placche infiltrate multiple, nettamente definite, di dimensioni e densità variabili, con una superficie zigrinata, di colore rosso scuro o bluastro, spesso infossate al centro, con la formazione di figure anulari e, quando si fondono, policicliche. Con la regressione, si verificano alterazioni poichilodermiche.

Nella terza fase, oltre agli elementi sopra elencati, compaiono noduli di colore rosso intenso con sfumatura bluastra, che si disintegrano rapidamente formando profonde lesioni ulcerative.

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Diagnosi della micosi fungoide

La diagnosi si basa sulla biopsia cutanea, ma l'istologia può essere dubbia nelle fasi iniziali a causa dell'assenza di cellule linfomatose. Le cellule maligne sono linfociti T maturi (T4, T11, T12). I microascessi sono caratteristici e possono comparire nell'epidermide. In alcuni casi, viene rilevata una fase leucemica chiamata sindrome di Sezary, caratterizzata dalla comparsa di linfociti T maligni con nuclei contorti nel sangue periferico.

La stadiazione della micosi fungoide viene effettuata utilizzando la TC e la biopsia del midollo osseo per valutare l'estensione della lesione. Se si sospetta un coinvolgimento di organi viscerali, può essere eseguita una PET.

La diagnosi differenziale della micosi fungoide nelle fasi iniziali è molto difficile, in quanto non esistono criteri univoci. Prevale un'ampia gamma di alterazioni aspecifiche, riscontrabili in dermatite da contatto, noirodermatite, parapsoriasi, psoriasi ed eritroderma. I microascessi di Potrier, che possono essere osservati anche in dermatite da contatto, lichen simplex cronico e varie altre forme di linfomi cutanei, non sono sempre patognomonici. In caso di polimorfismo del proliferato in fase tumorale, è necessario differenziarlo dalla linfogranulomatosi e, in caso di proliferato monomorfo, da linfomi di altro tipo. In questi casi, è fondamentale tenere conto dei dati clinici.

Le alterazioni linfonodali nella micosi fungoide sono piuttosto comuni. Il loro ingrossamento è un segno precoce di micosi fungoide. Secondo LL Kalamkaryan (1967), l'ingrossamento dei linfonodi nello stadio I della malattia si osserva nel 78% dei casi, nello stadio II nell'84%, nello stadio III nel 97% e nella forma eritrodermica nel 100%. Nello stadio I, si sviluppa un quadro di alterazioni reattive aspecifiche: la cosiddetta linfoadenite dermatopatica, caratterizzata dall'espansione della zona paracorticale, dove macrofagi contenenti melanina e lipidi nel loro citoplasma si trovano tra i linfociti. Nello stadio II della malattia, si determinano infiltrati focali nella zona paracorticale e un aumento del numero di linfociti, compresi quelli con nuclei cerebriformi. Sono presenti numerose cellule reticolari, basofili plasmatici e tissutali, nonché granulociti eosinofili. Si riscontrano mitosi patologiche. Nello stadio tumorale, sono presenti solo piccole aree con struttura linfonodale conservata (zona B), mentre la zona paracorticale è completamente occupata da linfociti atipici con nuclei cerebriformi e istiociti. Talvolta si riscontrano cellule di Sternberg-Reed multinucleate.

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Trattamento della micosi fungoide

La radioterapia a fascio di elettroni accelerati (EDT), che assorbe l'energia nei 5-10 mm di tessuto più esterni, e il trattamento locale con mostarda azotata sono altamente efficaci. La fototerapia e i glucocorticoidi locali possono essere utilizzati per colpire le placche. La terapia sistemica con agenti alchilanti e antagonisti dei folati determina una temporanea regressione del tumore, ma questi metodi vengono utilizzati quando altre terapie hanno fallito, dopo una recidiva o in pazienti con lesioni extranodali e/o extracutanee documentate.

La fototerapia extracorporea in combinazione con chemiosensibilizzanti dimostra un'efficacia moderata. Promettenti in termini di efficacia sono gli inibitori dell'adenosina deaminasi fludarabina e 2-clorodeossiadenosina.

Prognosi della micosi fungoide

La maggior parte dei pazienti riceve la diagnosi dopo i 50 anni. L'aspettativa di vita media dopo la diagnosi è di circa 7-10 anni, anche senza trattamento. La sopravvivenza dei pazienti dipende dallo stadio in cui viene diagnosticata la malattia. I pazienti che hanno ricevuto la terapia allo stadio IA della malattia hanno un'aspettativa di vita simile a quella delle persone della stessa età, sesso e razza che non hanno la micosi fungoide. I pazienti che hanno ricevuto il trattamento allo stadio IIB della malattia hanno un tasso di sopravvivenza di circa 3 anni. I pazienti con micosi fungoide trattati allo stadio III della malattia hanno un tasso di sopravvivenza medio di 4-6 anni, mentre allo stadio IVA o IVB (lesioni extranodali) il tasso di sopravvivenza non supera 1,5 anni.