Miopatie infiammatorie - Trattamento

Trattamento delle miopatie infiammatorie

L'uso di farmaci nelle miopatie infiammatorie è empirico. La loro efficacia non è stata confermata da studi clinici su larga scala, in doppio cieco e controllati con placebo. Inoltre, molti studi clinici non hanno identificato sottogruppi di pazienti con dermatomiosite e polimiosite. Pertanto, il decorso e la reale efficacia di alcuni trattamenti per ciascuna di queste diverse patologie rimangono poco chiari. Pertanto, gli attuali regimi terapeutici si basano spesso su segnalazioni di casi isolati. Nonostante la mancanza di informazioni complete, la maggior parte degli esperti concorda sul fatto che la terapia immunosoppressiva sia efficace in molti pazienti con miopatie infiammatorie. Ciò creerà difficoltà etiche nella conduzione di studi clinici controllati su larga scala su questi farmaci in futuro. Tuttavia, tali studi sono di grande importanza per valutare l'efficacia di nuovi approcci più specifici al trattamento delle miopatie infiammatorie che sono diretti contro "bersagli" immunologici che attualmente non sono affrontati (ad esempio, l'"attacco" umorale mediato dal complemento ai vasi perimisiali nella dermatomiosite o l'attacco dei linfociti T citotossici oligoclonali alle fibre muscolari nella polimiosite).

Il trattamento sia della dermatomiosite che della polimiosite inizia solitamente con corticosteroidi. Le dosi iniziali di prednisolone orale variano da 30 a 100 mg/die, ma è preferibile un approccio più aggressivo poiché maggiore è la dose totale, maggiore è il beneficio clinico nei primi mesi di trattamento. Inoltre, quanto prima si inizia il trattamento, tanto migliore è la probabilità di esito. Un inizio tardivo del trattamento ne riduce l'efficacia. Il prednisolone viene solitamente somministrato una volta al giorno al mattino (da 80 a 100 mg, ovvero 1 mg/kg) per 4-6 settimane fino al miglioramento della forza muscolare e/o alla diminuzione dei livelli di CPK. Sebbene sia stato riportato che una diminuzione dei livelli di CPK preceda solitamente un aumento della forza muscolare, abbiamo osservato diversi pazienti in cui un calo dell'attività della CPK si è verificato qualche tempo dopo il miglioramento della debolezza muscolare. Pertanto, quando si determina la dose di un corticosteroide, ci si può basare su entrambi gli indicatori, ma la risposta clinica è considerata più affidabile, piuttosto che una variazione di uno o dell'altro indicatore di laboratorio.

Se la risposta è favorevole e non si manifestano effetti collaterali indesiderati, la dose di prednisolone può essere gradualmente ridotta di 20 mg ogni 3-4 settimane fino a raggiungere una dose di mantenimento di 15-20 mg al giorno o 30 mg a giorni alterni (di solito dopo 4-6 mesi). Le successive riduzioni della dose vengono effettuate molto lentamente: di 2,5 mg (per uso giornaliero) o 5 mg (a giorni alterni) ogni 4-6 settimane, a condizione che l'effetto terapeutico venga mantenuto o aumentato. Il mantenimento dell'effetto richiede spesso l'assunzione di una dose di mantenimento di prednisolone (< 10-20 mg a giorni alterni) per molti mesi, anche nei pazienti che hanno risposto bene agli steroidi. Un'analisi retrospettiva dell'efficacia dei corticosteroidi e di altri immunosoppressori orali in 113 pazienti con miopatie infiammatorie ha mostrato che la dermatomiosite rispondeva meglio al trattamento con prednisolone: il 30% dei pazienti ha avuto una regressione completa dei sintomi, il 60% un effetto parziale e solo il 10% dei pazienti era resistente al trattamento. Tra i pazienti con polimiosite, è stata osservata una regressione completa dei sintomi nel 10% dei pazienti, un miglioramento parziale nel 73% e nessun effetto nel 17%. Nella miosite con inclusioni, queste percentuali erano rispettivamente dello 0, 58 e 42%.

Nei casi gravi, si utilizza spesso il metilprednisolone per via endovenosa ad alto dosaggio (1 g/die). Sebbene non siano stati condotti studi controllati che confrontino l'efficacia delle vie di somministrazione orale ed endovenosa, l'elevata efficacia degli steroidi per via endovenosa ad alto dosaggio nelle malattie infiammatorie presumibilmente associate a meccanismi immunologici (ad esempio, vasculite e malattie del tessuto connettivo) giustifica l'uso di questo metodo nel trattamento della dermatomiosite e della polimiosite. L'esperienza dimostra che la somministrazione giornaliera di metilprednisolone (1 g per via endovenosa al mattino per 2 ore) per 3-5 giorni consente un precoce sollievo attivo del processo infiammatorio. Questo metodo di trattamento può essere eseguito in regime di day hospital, a condizione che i livelli di elettroliti, la glicemia, le funzioni vitali e le reazioni emotive avverse siano attentamente monitorati. In alcuni casi, i corticosteroidi ad alto dosaggio devono essere interrotti a causa dello sviluppo di grave iperattività o, al contrario, di grave depressione. Dopo il completamento della somministrazione endovenosa, i pazienti vengono trasferiti al prednisolone orale. Inizialmente, viene prescritta una dose relativamente elevata: 80 mg/die, da assumere per 2 settimane. Successivamente, la dose viene gradualmente ridotta, inizialmente a 60 mg/die (per 3-4 settimane), poi a 50 mg/die (3-4 settimane) e infine a 40 mg/die (3-4 settimane). Un'alternativa a questo schema è una singola somministrazione endovenosa ripetuta ("booster") di metilprednisolone ogni 3-4 settimane, ma questo approccio è più costoso e meno pratico nella pratica.

In assenza di segni oggettivi di miglioramento (aumento della forza muscolare) 3 mesi dopo l'inizio della terapia corticosteroidea orale o endovenosa, è possibile diagnosticare una resistenza ai corticosteroidi: in questo caso, la sospensione del farmaco deve essere accelerata.

Quando si prescrivono corticosteroidi, il paziente deve essere attentamente esaminato per escludere patologie concomitanti che aumentano il rischio di effetti collaterali. I corticosteroidi sono controindicati in presenza di diabete mellito, gastrite, ulcera gastrica, ipertensione arteriosa, osteoporosi o infezioni a causa del rischio di complicanze. Tuttavia, anche in assenza di queste condizioni, durante il trattamento con corticosteroidi possono manifestarsi effetti collaterali come aumento di peso, ridotta tolleranza al glucosio, sintomi cushingoidi, ipertensione, gastrite e ulcera gastrica, osteoporosi, necrosi avascolare dell'anca, cataratta, glaucoma, irritabilità e ritardo della crescita nei bambini. La somministrazione del farmaco a giorni alterni riduce la probabilità di questi effetti collaterali. Sebbene non vi siano studi che dimostrino che l'efficacia del trattamento con somministrazione a giorni alterni sia inferiore rispetto alla somministrazione giornaliera del farmaco, la maggior parte dei medici preferisce prescrivere un corticosteroide quotidianamente per diversi mesi fino alla manifestazione di un effetto terapeutico, per poi passare il paziente a un regime a giorni alterni. Per prevenire gli effetti collaterali, vengono prescritti antiacidi e antagonisti dei recettori H2, si raccomanda una dieta ipocalorica e un consumo limitato di sale. Arrossamento del viso e irritabilità generale sono comuni, ma molti pazienti sono disposti a sopportare questi effetti collaterali una volta appreso che questi si attenueranno con la riduzione della dose di corticosteroidi. L'insonnia può essere ridotta prescrivendo prednisolone al mattino presto. In caso di effetti collaterali intollerabili, la dose di prednisolone deve essere ridotta o il farmaco sospeso.

La miopatia da steroidi è uno degli effetti collaterali più gravi ed è difficile da correggere. Con l'uso prolungato di alte dosi di prednisolone, può svilupparsi un'atrofia selettiva delle fibre muscolari di tipo 2, con conseguente aumento della debolezza muscolare. La debolezza è particolarmente frequente nei muscoli prossimali degli arti inferiori, come i flessori dell'anca. Gli stessi muscoli sono spesso colpiti durante le riacutizzazioni di dermatomiosite o polimiosite. Pertanto, la miopatia da steroidi può essere difficile da distinguere dalla progressione della miopatia infiammatoria stessa. La persistenza di fibrillazioni e onde aguzze positive (come determinato dall'EMG) indica miopatia infiammatoria. Da un punto di vista pratico, l'aumento della debolezza muscolare è più spesso causato dalla progressione della malattia e, pertanto, richiede un aumento della dose di prednisolone. Tuttavia, in ciascuno di questi casi, le condizioni del paziente devono essere attentamente valutate: se vi sono segni di una malattia sistemica o di un'infezione che potrebbero provocare una riacutizzazione, se il peggioramento è stato preceduto da un aumento della dose di prednisolone e in quali gruppi muscolari è aumentata la debolezza. Ad esempio, se l'aumento della debolezza dei muscoli prossimali degli arti inferiori è accompagnato da un aumento della debolezza dei flessori del collo e da un aumento della disfagia, la miopatia steroidea è meno probabile. D'altra parte, è possibile una combinazione di miopatia steroidea e di una riacutizzazione di miopatia infiammatoria. In questo caso, è necessario ridurre la dose di corticosteroidi, compensando con la prescrizione di un altro immunosoppressore ("sostitutivo degli steroidi").

L'azatioprina è spesso utilizzata in combinazione con i corticosteroidi. Nei pazienti con dermatomiosite e polimiosite, viene prescritta per ridurre la dose di prednisolone in caso di effetti collaterali o come agente principale in caso di resistenza ai corticosteroidi. La prescrizione di azatioprina prima dell'uso di corticosteroidi non è giustificata. La dose di azatioprina è di 2 mg/kg/die, ma alcuni medici utilizzano dosi più elevate, fino a 3 mg/kg/die. I principali effetti collaterali dell'azatioprina sono solitamente dose-dipendenti e, pertanto, possono essere eliminati riducendo la dose del farmaco. Durante l'assunzione di azatioprina, sono possibili mielosoppressione con sviluppo di leucopenia, trombocitopenia e anemia, nonché danno epatico tossico. Uno svantaggio significativo dell'azatioprina è che il suo effetto si manifesta entro 3-6 mesi, il che ne rende inappropriato l'uso nei casi in cui sia necessario un effetto rapido. Pertanto, ha senso aggiungere l'azatioprina al regime terapeutico solo se i corticosteroidi non sono sufficientemente efficaci.

È stata segnalata l'efficacia del metotrexato nei pazienti con miopatie infiammatorie resistenti ai corticosteroidi. Il metotrexato agisce più rapidamente dell'azatioprina, sebbene il suo assorbimento orale sia variabile. Il metotrexato può avere un effetto epatotossico, causare stomatite, mielosoppressione e polmonite. Se assunto per via orale, il metotrexato viene prescritto a una dose di 5-10 mg a settimana per le prime 3 settimane (2,5 mg a intervalli di 12 ore), per poi aumentare gradualmente la dose di 2,5 mg a settimana fino a 20-25 mg a settimana. Il farmaco può anche essere prescritto per via endovenosa a una dose di 0,4-0,8 mg/kg a settimana. In generale, i neurologi trattano più spesso le miopatie infiammatorie con altri immunosoppressori e raramente ricorrono al metotrexato.

L'immunoglobulina per via endovenosa è utilizzata più spesso nelle miopatie infiammatorie quando la terapia corticosteroidea è inefficace. Nei bambini e negli anziani, così come in altre categorie di pazienti ad alto rischio di complicanze durante la terapia corticosteroidea, l'immunoglobulina per via endovenosa è spesso considerata il farmaco di prima scelta. In studi di combinazione, l'immunoglobulina per via endovenosa ha causato un miglioramento clinicamente significativo in 20 pazienti su 23 con dermatomiosite e in 11 pazienti su 14 con polimiosite. Nei pazienti con dermatomiosite, l'immunoglobulina per via endovenosa ha ridotto la gravità della debolezza muscolare, delle alterazioni cutanee e delle anomalie immunologiche, aumentando inoltre la densità capillare, riducendo la rilevazione del complesso di attacco alla membrana nei vasi e il grado di espressione di MHC-1 sulle fibre muscolari. Non sono stati riportati studi controllati che confrontino diversi regimi di trattamento, ma l'immunoglobulina viene spesso somministrata empiricamente a una dose totale di 2 g/kg in 2-5 giorni. L'effetto delle immunoglobuline per via endovenosa di solito non dura più di 4-8 settimane. Pertanto, per mantenere l'effetto per diversi mesi, si continua a somministrare il farmaco una volta al mese ("booster"). Se non si osserva alcun effetto entro 3-4 mesi, si sconsiglia un'ulteriore somministrazione mensile del farmaco. I corticosteroidi orali a basso dosaggio e le immunoglobuline per via endovenosa possono agire sinergicamente, ma sono necessari studi controllati per confermare tale effetto.

I principali svantaggi delle immunoglobuline EV sono il costo elevato e la breve durata d'azione, che richiede una somministrazione di mantenimento mensile. Gli effetti collaterali delle immunoglobuline EV sono generalmente minimi se la velocità di infusione non supera i 200 ml/h e la dose è di 0,08 ml/kg. Le reazioni avverse includono cefalea, brividi, malessere, mialgia, fastidio toracico e aumento della pressione sanguigna, che viene spesso corretto riducendo la velocità di infusione. Le reazioni anafilattiche sono rare, ma possono verificarsi se il paziente presenta bassi livelli di IgA (probabilmente dovuti alla presenza di anticorpi contro di esse) e la preparazione di immunoglobuline contiene almeno una piccola quantità di IgA. È anche possibile la tossicità renale, soprattutto nei soggetti con disfunzione renale. Sono stati descritti casi di meningite asettica, più frequenti nei pazienti con emicrania. Vi è anche un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche, poiché le immunoglobuline EV aumentano la viscosità sierica.

Il meccanismo d'azione dell'immunoglobulina EV rimane poco chiaro. Dati sperimentali indicano che dosi elevate di immunoglobulina EV possono attenuare il danno immunitario complemento-dipendente, il che potrebbe spiegare il suo effetto terapeutico. Inoltre, l'immunoglobulina EV può inibire la deposizione del complemento, neutralizzare le citochine, interferire con la fagocitosi mediata dal recettore Fc, ridurre la produzione di autoanticorpi (tramite feedback negativo) o esercitare altri effetti modulatori associati alla presenza di anticorpi anti-idiotipici. Il meccanismo d'azione dell'immunoglobulina EV nelle miopatie infiammatorie umane resta da chiarire.

Ciclofosfamide e ciclosporina sono state utilizzate anche nella dermatomiosite e nella polimiosite, ma i loro effetti collaterali, la possibilità di complicanze persistenti con efficacia moderata ne limitano l'uso a determinati casi con decorso aggressivo, resistenza ai corticosteroidi e aumento delle manifestazioni sistemiche. Anche la mancanza di studi controllati su questi composti (da soli o in combinazione con altri farmaci) ne limita l'uso. La ciclofosfamide viene prescritta per via orale alla dose di 1-2,5 mg/kg/die; il numero di leucociti durante il trattamento non deve scendere al di sotto di 2500/μl. A causa dei gravi effetti collaterali - cistite emorragica, alopecia, infertilità, soppressione del midollo osseo e aumento del rischio di sviluppare tumori maligni - il farmaco viene utilizzato solo come ultima risorsa. In questa situazione può essere utilizzato secondo lo schema utilizzato nel trattamento della vasculite necrotica: 3 g per via endovenosa per 5-6 giorni sotto controllo del numero di leucociti e granulociti, successivamente è necessaria una terapia di mantenimento sotto forma di somministrazioni mensili alla dose di 750-1000 mg/ ^m2.

La ciclosporina, che inibisce l'attivazione delle cellule T da parte dell'interleuchina-2 o di altre reazioni attivanti le cellule T, agisce legandosi a specifiche immunofilline e può causare nefrotossicità, epatotossicità e ipertensione. Diversi studi su piccoli gruppi di pazienti con dermatomiosite e polimiosite hanno dimostrato un effetto benefico della ciclosporina, ma il suo costo elevato e i potenziali effetti collaterali ne limitano l'uso. Il trattamento viene iniziato con una dose di 6 mg/kg/die, successivamente ridotta a 4 mg/kg/die per ridurre il rischio di nefrotossicità. Il monitoraggio delle concentrazioni sieriche del farmaco può renderne più sicuro l'uso. Il livello sierico raccomandato è compreso tra 100 e 150 μg/mL.

Teoricamente, la plasmaferesi potrebbe avere un effetto benefico nelle miopatie infiammatorie, in particolare nella dermatomiosite, poiché può ridurre il livello di immunocomplessi e immunoglobuline circolanti. Tuttavia, uno studio in doppio cieco controllato con placebo condotto su 39 pazienti con polimiosite e dermatomiosite resistenti ai corticosteroidi non è riuscito a dimostrare l'efficacia della plasmaferesi.

La caratteristica più importante che distingue la miosite da corpi inclusi dalla dermatomiosite e dalla polimiosite è la scarsa risposta alla terapia immunosoppressiva. Nei casi di polimiosite resistente ai corticosteroidi, una biopsia ripetuta spesso rivela caratteristiche morfologiche della miosite da corpi inclusi. Tuttavia, una piccola percentuale di pazienti con miosite da corpi inclusi risponde positivamente ai corticosteroidi. Pertanto, si raccomanda in tutti i casi un trattamento di 3 mesi con prednisolone orale. In assenza di effetto, è indicata la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa. In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 19 pazienti con miosite da corpi inclusi, è stato osservato un miglioramento funzionalmente significativo in 6 casi (28%). Tuttavia, l'effetto è stato moderato nella migliore delle ipotesi; tuttavia, uno studio su un numero limitato di pazienti potrebbe non aver rivelato un effetto sufficientemente positivo delle immunoglobuline per via endovenosa nella miosite da corpi inclusi. Sono necessari ulteriori studi sulla patogenesi di questa malattia e sulla ricerca di un suo trattamento efficace.

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