Miopatie infiammatorie: trattamento

Trattamento delle miopatie infiammatorie

L'uso di droghe nelle miopatie infiammatorie ha un carattere empirico. La loro efficacia non è stata confermata in studi su larga scala, in doppio cieco, controllati con placebo. Inoltre, in molti studi clinici, sottogruppi di pazienti con dermatomiosite e polimiosite non erano isolati. A questo proposito, il corso e la vera efficacia dei vari trattamenti per ciascuna di queste diverse malattie rimangono poco chiari. Pertanto, i regimi di trattamento moderni sono spesso basati solo su osservazioni casistiche individuali. Nonostante la mancanza di informazioni complete, la maggior parte degli specialisti concorda che la terapia immunosoppressiva è efficace in molti pazienti con miopatie infiammatorie. Ciò creerà difficoltà etiche nella conduzione di studi controllati su larga scala di questi fondi in futuro. Tuttavia, tali studi sono essenziali per valutare l'efficacia di approcci nuovi e più specifici per il trattamento di miopatia infiammatoria, contro i immunologiche "obiettivi", che non sono interessate al momento attuale (per esempio, mediata dal complemento umorale "attacco" in recipienti perimisio Dermatomiosite o attacco di linfociti T citotossici oligoclonali su fibre muscolari in polimiosite).

Il trattamento e la dermatomiosite e la polimiosite di solito iniziano con corticosteroidi. La dose iniziale di prednisolone somministrata per via endovenosa varia da 30 a 100 mg / die, ma è preferibile un approccio più aggressivo, poiché maggiore è la dose totale, più significativo sarà l'effetto clinico nei primi mesi di trattamento. Inoltre, il trattamento precedente è iniziato, meglio è. Con il trattamento tardivo, la sua efficacia è ridotta. La dose giornaliera di prednisolone (80-100 mg o 1 mg / kg) viene solitamente assunta una volta al giorno ogni giorno per 4-6 settimane fino a quando la forza muscolare aumenta e / o il livello di CPK inizia a diminuire. Sebbene sia stato riportato che il calo del livello di CK precede generalmente l'aumento della forza muscolare, abbiamo osservato un numero di pazienti nei quali una diminuzione dell'attività CKK si è verificata qualche tempo dopo la riduzione della debolezza muscolare. Pertanto, quando si determina la dose di un corticosteroide, è possibile concentrarsi su entrambi gli indicatori, ma la risposta clinica è più affidabile rispetto al cambiamento di un indicatore di laboratorio.

In una reazione favorevole, e l'assenza di effetti collaterali indesiderabili dosi di prednisolone può essere ridotta gradualmente a 20 mg ogni 3-4 settimane fino al raggiungimento (solitamente dopo 4-6 mesi) dose di 15-20 mg al giorno o 30 mg a giorni alterni manutenzione. La successiva riduzione della dose ha prodotto molto lentamente - 2,5 mg (con un apporto giornaliero) o 5 mg (quando si riceve un giorno) ogni 4-6 settimane, mantenendo o migliorando l'effetto terapeutico. Per salvare l'effetto richiede spesso ricevuto una dose di prednisolone <10-20 mg a giorni alterni) per molti mesi la manutenzione, anche in pazienti che hanno risposto bene agli steroidi. Analisi retrospettiva dell'efficacia dei corticosteroidi e altre terapie immunosoppressive ingerito in 113 pazienti con miopatie infiammatorie mostrato che dermatomiosite risponde meglio al trattamento con prednisolone: 30% dei pazienti i sintomi regrediti completamente nel 60% dei pazienti aveva una risposta parziale, e solo il 10% dei pazienti erano resistenti al trattamento . Tra i pazienti con polimiosite completa regressione dei sintomi è stata osservata nel 10% dei pazienti, parziale miglioramento - 73%, nessun effetto - 17%. Nella miosite con inclusioni, questi indici erano rispettivamente 0, 58 e 42%.

Nei casi più gravi, spesso usato in / nell'introduzione di una dose elevata di metilprednisolone (1 g / die). Sebbene studi controllati che hanno confrontato l'efficacia della via orale o per via endovenosa di somministrazione, non viene eseguita, ad alta efficienza sui / nei dosaggi elevati di steroidi in malattie infiammatorie presumibilmente collegate meccanismi immunologici (ad esempio, vasculite e malattie del tessuto connettivo), giustifica l'uso di metodo nel trattamento della dermatomiosite e polimiosite. L'esperienza mostra che la somministrazione giornaliera di metilprednisolone (1 g IV al mattino per 2 ore) per 3-5 giorni consente di risolvere il problema del sollievo attivo precoce del processo infiammatorio. Questo metodo di trattamento può essere eseguito nelle condizioni di un "day hospital", soggetto ad un attento monitoraggio del livello di elettroliti, glucosio, funzioni vitali, reazioni emotive avverse. In alcuni casi, la somministrazione di alte dosi di corticosteroidi deve essere annullata a causa dell'insorgenza di grave iperattività o, al contrario, di grave depressione. Dopo il completamento della somministrazione endovenosa, i pazienti vengono trasferiti all'assunzione di prednisolone. Inizialmente, viene prescritta una dose relativamente alta - 80 mg / die, che i pazienti impiegano 2 settimane. Quindi la dose viene gradualmente ridotta, inizialmente a 60 mg / die (3-4 settimane), poi 50 mg / die (3-4 settimane) e 40 mg / die (3-4 settimane). Un'alternativa a questo schema può essere una singola iniezione ripetuta ("richiamo") di metilprednisolone ogni 3-4 settimane, ma questo approccio è più costoso e meno pratico nella pratica.

In assenza di segni oggettivi di miglioramento (aumento della forza muscolare), dopo 3 mesi dopo l'inizio della terapia con corticosteroidi per via orale o endovenosa, si può notare una resistenza ai corticosteroidi - in questo caso il farmaco deve essere accelerato.

Assegnazione di corticosteroidi, dovrebbe essere attentamente esaminare il paziente per escludere patologie concomitanti che aumentano il rischio di effetti collaterali. In presenza di diabete, gastrite, ulcera gastrica, ipertensione, osteoporosi o infezioni a causa del rischio di complicanze corticosteroidi sono controindicati. Ma anche in assenza di queste condizioni durante il trattamento con corticosteroidi possono sviluppare effetti collaterali come aumento di peso, ridotta tolleranza al glucosio, aspetto Cushingoide, aumento della pressione sanguigna, gastrite e ulcera gastrica, l'osteoporosi, necrosi avascolare dell'anca, cataratta, glaucoma, irritabilità, nei bambini, ritardo di crescita. L'introduzione del farmaco a giorni alterni riduce la probabilità di questi effetti collaterali. Anche se non ci sono studi che dimostrano l'efficacia del trattamento, quando prendere un giorno inferiore rispetto alla dose giornaliera del farmaco, la maggior parte dei medici preferiscono per diversi mesi per nominare un corticosteroide tutti i giorni fino l'effetto terapeutico si manifesta, e quindi trasferire il paziente al circuito di ricevere tutto il giorno. Per evitare effetti collaterali di antiacidi prescritti e antagonisti del recettore H2, raccomandare una dieta a basso contenuto calorico e il consumo limitato di sale. Spesso ci sono rossore al viso, e irritabilità generale, ma molti pazienti sono disposti a mettere in su con questi effetti collaterali, il più presto imparare che questi effetti diminuirà non appena la dose di corticosteroidi per essere ridotto. L'insonnia può essere indebolita prescrivendo il prednisone nelle prime ore del mattino. Se si verificano effetti indesiderati intollerabili, è necessario ridurre la dose di prednisolone o annullare il farmaco.

La miopatia steroidea è uno degli effetti collaterali più gravi, difficili da correggere. Con l'uso prolungato di alte dosi di prednisolone, si può sviluppare atrofia selettiva delle fibre muscolari di tipo 2, che porta ad un aumento della debolezza muscolare. La debolezza è particolarmente spesso amplificata nei muscoli prossimali degli arti inferiori, ad esempio i flessori dell'anca. Gli stessi muscoli sono spesso colpiti e con esacerbazione di dermatomiosite o polimiosite. Pertanto, la miopatia da steroidi può essere difficile da distinguere dalla progressione della miopatia più infiammatoria. La conservazione della fibrillazione e delle onde acute positive (secondo i dati EMG) testimonia a favore della miopatia infiammatoria. Da un punto di vista pratico, l'aumento della debolezza muscolare è più spesso causato dalla progressione della malattia e, pertanto, richiede un aumento della dose di prednisolone. Tuttavia, in tali casi, le condizioni del paziente deve essere valutata con attenzione - se avesse alcun segno di malattia sistemica o di infezione che potrebbero provocare un aggravamento, non preceduta da un deterioramento se aumentando la dose di prednisolone, in cui i gruppi muscolari narosla debolezza. Ad esempio, se l'aumento della debolezza dei muscoli prossimali degli arti inferiori è accompagnato da un aumento della debolezza dei flessori del collo e un aumento della disfagia, allora la miopatia da steroidi è meno probabile. D'altra parte, una combinazione di miopatia steroidea con esacerbazione della miopatia infiammatoria è possibile. In questo caso, è necessario ridurre la dose di corticosteroidi, compensandola con la nomina di un altro immunosoppressore ("steroidi-sostitutivo").

L'azatioprina è spesso usata in combinazione con corticosteroidi. I pazienti con dermatomiosite e polimiosite sono nominati per ridurre la dose di prednisolone con lo sviluppo di effetti collaterali o come agente primario nella resistenza ai corticosteroidi. La nomina di azatioprina prima dell'uso di corticosteroidi non è giustificata. La dose di azatioprina è di 2 mg / kg / die, ma alcuni medici usano dosi più elevate - fino a 3 mg / kg / die. I principali effetti collaterali dell'azatioprina sono solitamente dose-dipendenti e, pertanto, possono essere eliminati abbassando la dose del farmaco. Durante l'assunzione di azatioprina, la depressione del midollo osseo può verificarsi con lo sviluppo di leucopenia, trombocitopenia e anemia, oltre a danni epatici tossici. Uno svantaggio significativo dell'azatioprina è che il suo effetto si manifesta entro 3-6 mesi, il che rende impraticabile l'appuntamento in quei casi in cui è necessario un effetto rapido. Pertanto, l'azatioprina vale la pena aggiungere al regime di trattamento solo con un'efficacia insufficiente di corticosteroidi.

Secondo alcuni studi, il metotrexato può essere efficace nei pazienti con miopatie infiammatorie, resistenti ai corticosteroidi. Il metotrexato agisce più rapidamente dell'azatioprina, sebbene il suo assorbimento con la somministrazione orale sia variabile. Il metotrexato può avere un effetto epatotossico, causare stomatite, depressione del midollo osseo, polmonite. Se somministrato per via orale durante le prime 3 settimane, il metotrexato viene somministrato a una dose di 5-10 mg a settimana (2,5 mg assunti a intervalli di 12 ore), quindi gradualmente la dose aumenta di 2,5 mg a settimana - fino a 20-25 mg a settimana. Il farmaco può essere prescritto e per via endovenosa - in una dose di 0,4-0,8 mg / kg a settimana. In generale, i neurologi spesso trattano miopatie infiammatorie con altri immunosoppressori e raramente ricorrono al metotrexato.

L'immunoglobulina endovenosa nelle miopatie infiammatorie è più spesso utilizzata quando la terapia con corticosteroidi è inefficace. Nei bambini e gli anziani, così come in altre categorie di pazienti ad alto rischio di sviluppare complicazioni con la terapia con corticosteroidi / IVIG è spesso considerato come il farmaco di prima scelta. Negli studi combinati, immunoglobulina endovenosa ha causato un miglioramento clinicamente significativo in 20 su 23 pazienti con dermatomiosite, e 11 su 14 pazienti con polimiosite. In pazienti con dermatomiosite immunoglobulina endovenosa riduce la severità della debolezza muscolare, alterazioni cutanee, indicatori anomalie immunologiche, e aumento della densità capillare, ridotta rilevabilità del complesso di attacco alla membrana in vasi sanguigni e il grado di espressione di MHC-1 sulle fibre muscolari. Sui risultati di studi controllati comparando differenti regimi di trattamento non sono stati riportati, ma più spesso immunoglobulina empiricamente viene somministrato in una dose totale di 2 g / kg, che viene somministrato per 2-5 giorni. L'effetto dell'immunoglobulina IV di solito dura non più di 4-8 settimane. Pertanto, per mantenere l'effetto per diversi mesi, il farmaco continua ad essere somministrato una volta al mese ("richiami"). Se non si verificano effetti per 3-4 mesi, un'ulteriore somministrazione mensile del farmaco è inappropriata. L'assunzione di piccole dosi di corticosteroidi all'interno e la somministrazione di immunoglobulina IV può agire in modo sinergico, ma sono necessari studi controllati per confermare questo effetto.

I principali svantaggi dell'immunoglobulina IV sono l'alto costo e la breve durata dell'effetto, rendendo necessaria la sua introduzione mensile alla manutenzione. Gli effetti collaterali dell'immunoglobulina IV sono in genere minimi se la velocità di iniezione non supera i 200 ml / h e la dose è di 0,08 ml / kg. Le reazioni avverse comprendono mal di testa, brividi, malessere, mialgia, dolore toracico e un aumento della pressione sanguigna, che è spesso corretto da una diminuzione della velocità di infusione. Le reazioni anafilattiche sono rare, ma sono possibili quando il paziente ha un basso livello di IgA (probabilmente a causa della presenza di anticorpi contro di esso) e la preparazione di immunoglobuline contiene almeno una piccola quantità di IgA. È anche possibile avere un effetto tossico sui reni, specialmente nei soggetti con disfunzione renale. Casi di meningite asettica sono descritti, più spesso in pazienti con emicrania. Esiste anche un aumentato rischio di complicanze tromboemboliche, poiché l'immunoglobulina IV aumenta la viscosità del siero.

Il meccanismo d'azione dell'immunoglobulina per via endovenosa rimane poco chiaro. Dati sperimentali mostrano che alte dosi di immunoglobulina possono indebolire il danno immunitario dipendente dal complemento, che può spiegare il suo effetto terapeutico. Inoltre, sulla / nella immunoglobulina può inibire la deposizione di complemento, citochine neutralizzano, impedire Fc-recettore - fagocitosi mediata, ridurre la produzione di autoanticorpi (a causa del feedback negativo), o eseguire altre azioni modulatoria associata con la presenza di anticorpi anti-idiotipici. Resta da vedere il meccanismo dell'azione dell'immunoglobulina per via endovenosa nelle miopatie infiammatorie nell'uomo.

Ciclofosfamide e ciclosporina sono utilizzati anche in dermatomiosite e polimiosite, ma i loro effetti collaterali, la possibilità di complicazioni durante moderata efficienza persistente limita l'uso solo taluni casi con oltre manifestazioni sistemiche aggressivi, resistenti ai corticosteroidi e crescenti. La mancanza di studi controllati di questi composti (da soli o in combinazione con altri farmaci) limita anche il loro uso. La ciclofosfamide è somministrata internamente alla dose di 1-2,5 mg / kg / die, il numero di leucociti sullo sfondo del trattamento non deve scendere al di sotto di 2500 / μL. A causa dei gravi effetti collaterali - cistite emorragica, alopecia, sterilità, soppressione del midollo osseo, e aumento del rischio di tumori maligni - il farmaco viene utilizzato solo come ultima risorsa. In questa situazione, può essere applicato secondo lo schema utilizzato nel trattamento di vasculite necrotizzante - 3 g / a per 5-6 giorni sotto il controllo del numero di leucociti e granulociti, è necessaria la terapia di mantenimento successivo come iniezioni mensili alla dose di 750-1000 mg / m ².

Ciclosporina, inibendo l'attivazione delle cellule T da interleuchina-2 o altre reazioni che attivano le cellule T, agisce legandosi ad un immunofillina specifico e può causare nefrotossicità ed epatotossicità e ipertensione. In diversi studi condotti su piccoli gruppi di pazienti con dermatomiosite e polimiosite, è stato notato un effetto positivo della ciclosporina, tuttavia l'alto costo del farmaco e i suoi potenziali effetti collaterali ne limitano l'uso. Il trattamento inizia con una dose di 6 mg / kg / die, quindi viene ridotto a 4 mg / kg / die per ridurre il rischio di azione nefrotossica. Il controllo della concentrazione del farmaco nel siero può renderlo più sicuro. Il livello raccomandato del farmaco nel siero è compreso tra 100 e 150 μg / ml.

Teoricamente, la plasmaferesi può avere un effetto positivo nelle miopatie infiammatorie, in particolare con la dermatomiosite, poiché può ridurre il livello di immunocomplessi circolanti e immunoglobuline. Tuttavia, in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, 39 pazienti con polimiosite e dermatomiosite, resistenti ai corticosteroidi, non hanno dimostrato l'efficacia della plasmaferesi.

La caratteristica più importante che distingue la miosite dalle inclusioni dalla dermatomiosite e dalla polimiosite è la scarsa efficacia della terapia immunosoppressiva. Nei casi di polimiosite resistente ai corticosteroidi, la biopsia ripetuta rivela spesso segni morfologici di miosite con inclusioni. Tuttavia, una piccola percentuale di pazienti con miosite con inclusioni reagisce positivamente ai corticosteroidi. Pertanto, in tutti i casi, è raccomandato un trattamento di 3 mesi con prednisolone. In assenza di effetti, è indicata la nomina di una immunoglobulina IV. In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo in 19 pazienti con miosite con inclusioni, "un miglioramento funzionalmente significativo è stato notato in 6 casi (28%). Tuttavia, nel migliore dei casi, l'effetto è stato lieve, tuttavia, uno studio in un piccolo numero di pazienti non è stato in grado di rilevare adeguatamente l'effetto benefico dell'immunoglobulina IV in miosite con inclusioni. Sono necessari ulteriori studi sulla patogenesi di questa malattia e sulla ricerca del suo trattamento efficace.

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