Normotimici

L'azione preventiva secondaria della psicofarmacoterapia implica la capacità di una serie di farmaci, assunti per un lungo periodo, di prevenire l'insorgenza o di attenuare significativamente la gravità della successiva fase affettiva o dell'attacco schizoaffettivo. Il concetto di profilassi farmacologica secondaria è in uso fin dagli anni '60. Per designare tale azione preventiva dei farmaci, M. Schou ha proposto il termine "normotimico", ovvero di riequilibrio dell'umore. Questo termine implica la bimodalità dell'azione del farmaco, ovvero la capacità di sopprimere lo sviluppo di sintomi di entrambi i poli, senza causare un'inversione dell'affettività e mantenendo stabile la condizione del paziente.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indicazioni per la prescrizione di normotimici

La terapia farmacologica preventiva deve essere iniziata durante o immediatamente dopo la fine del successivo attacco schizoaffettivo o della fase affettiva, in concomitanza con un trattamento di mantenimento con neurolettici, antidepressivi o tranquillanti, che viene gradualmente interrotto man mano che si instaura la remissione. Un'indicazione alla prescrizione di farmaci normotimici è la presenza di almeno due esacerbazioni di una struttura affettiva o affettivo-delirante nell'ambito delle seguenti categorie diagnostiche dell'ICD-10 negli ultimi due anni:

• disturbo schizoaffettivo (F25);
• disturbo bipolare affettivo (BAD);
• disturbo depressivo ricorrente (RDD);
• o disturbi cronici dell'umore;
• ciclotimia (F4.0);
• distimia (F34.1).

Di seguito sono riportati gli algoritmi per la selezione della terapia normotimica tenendo conto dei fattori clinici e anamnestici per predire l'efficacia.

Uso indicato della carbamazepina:

• esordio precoce della malattia;
• frequenti riacutizzazioni (più di 4 volte l'anno);
• o - la presenza di “terreno organicamente difettoso”: distimia, disforia;
• ritmo circadiano invertito;
• resistenza ai sali di litio;
• disturbi schizoaffettivi;
• prevalenza della depressione in qualsiasi forma;
• depressioni unipolari;
• manie rabbiose;
• assenza di esperienze vitali.

Viene illustrato lo scopo dei sali di litio:

• carico ereditario dei disturbi dello spettro affettivo;
• bassa gravità dei sintomi negativi;
• personalità sintonica in premorboso;
• assenza di "suolo organicamente difettoso";
• disturbo bipolare classico;
• quadro armonioso dell'attacco;
• predominanza di episodi maniacali;
• assenza di inversioni di fase;
• ritmo circadiano;
• presenza di buone remissioni.

L'indicazione per i valproati è:

• disturbo bipolare;
• predominanza di episodi maniacali;
• disturbi cronici dell'umore affettivo;
• la presenza di "terreno povero di sostanze organiche";
• manifestazioni disforiche in episodi;
• ritmo circadiano invertito;
• resistenza ai sali di litio;
• resistenza alle carbamazepine.

Secondo gli standard sviluppati dal consenso degli esperti (The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder, 2000), il trattamento del disturbo bipolare include:

• la necessità di utilizzare la normotimica in tutte le fasi del trattamento;
• come farmaci di prima linea, uso della monoterapia con litio o valproati; se la monoterapia è inefficace, uso di combinazioni di questi farmaci;
• come farmaco di seconda linea, uso di carbamazepina;
• se i normotimici di 1a e 2a linea sono inefficaci, usare altri anticonvulsivanti;
• se il quadro clinico presenta stati depressivi lievi, i farmaci di prima linea sono la monoterapia con lamotrigina o valproati;
• negli stati depressivi più gravi - usare una combinazione di un antidepressivo “standard” con litio o valproato.

Gli antidepressivi vengono utilizzati per 2-6 mesi dopo l'inizio della remissione.

Classificazione degli agenti normotimici

Attualmente, i farmaci normotimici includono:

• sali di litio (carbonato di litio, preparazioni di litio a rilascio prolungato);
• farmaci antiepilettici;
• derivati della carbamazepina;
• derivati dell'acido valproico;
• farmaci antiepilettici di terza generazione (lamotrigina);
• bloccanti dei canali del calcio (verapamil, nifedipina, diltiazem).

[ 4 ], [ 5 ]

Sali di litio

I sali di litio sono stati utilizzati come terapia preventiva dal 1963 e, alla fine degli anni '60, è diventato chiaro che il loro uso prolungato ha un chiaro effetto preventivo sui pazienti con disturbi affettivi ricorrenti. Si è scoperto che il litio previene i disturbi di fase patologica dell'umore e dell'attività mentale, ovvero stabilizza gli stati emotivi di fondo di una persona. Per questo motivo, i sali di litio hanno contribuito all'identificazione di una classe indipendente di psicofarmaci chiamati normotimici o timostabilizzanti (timoisolettici, secondo la nomenclatura di Delay J., Deniker P., 1961).

Secondo i dati moderni, l'indicazione principale per l'uso terapeutico dei sali di litio è rappresentata dagli stati ipomaniacali e maniacali di moderata gravità, e l'efficacia della terapia è tanto maggiore quanto più semplice è la sindrome, ovvero quanto più le sue caratteristiche psicopatologiche si avvicinano alla mania tipica (classica). L'opportunità di utilizzare il litio nel trattamento della depressione rimane controversa. I sali di litio non possono essere considerati un antidepressivo efficace. Il litio ha un effetto terapeutico positivo solo negli stati depressivi superficiali misti ad affettività, ovvero che mantengono inclusioni di precedenti fasi maniacali. Il litio non è indicato per il trattamento delle depressioni endogene gravi e il suo utilizzo è inappropriato anche nelle depressioni reattive e nevrotiche. Allo stesso tempo, vi sono raccomandazioni per l'inclusione del litio nel regime terapeutico per gli stati depressivi resistenti. La terapia preventiva viene effettuata per un lungo periodo (a volte per anni). L'interruzione improvvisa dei farmaci normotimici può portare al rapido sviluppo di disturbi affettivi. La sospensione della terapia profilattica deve essere graduale, nell'arco di diverse settimane. Il paziente deve essere avvisato del possibile peggioramento delle sue condizioni.

Nonostante il comprovato effetto profilattico dei sali di litio e l'introduzione di questi farmaci nella pratica clinica rappresentino uno dei traguardi più significativi della psicofarmacologia clinica, l'uso del litio è attualmente limitato dai seguenti fattori.

Alta incidenza di effetti collaterali:

• tremore al litio;
• disturbi dispeptici (nausea, vomito, diarrea);
• aumento di peso (dovuto principalmente all'assunzione di molti liquidi);
• disfunzione renale (poliuria con polidipsia secondaria, glomerulopatia, nefrite interstiziale, insufficienza renale);
• effetto cardiotossico (ipopotassiemia);
• violazione del metabolismo acqua-sale;
• convulsioni (che ne rendono impossibile l'uso nei pazienti epilettici);
• meno frequentemente - effetti sulla funzionalità tiroidea (gozzo, esoftalmo, ipertiroidismo).

Difficoltà di controllo: il contenuto di litio nel sangue del paziente deve essere determinato settimanalmente per il primo mese, poi una volta ogni 2 settimane per il secondo mese; dopo 6 mesi - ogni 2 mesi e solo se le condizioni del paziente con litio sono stabili per un anno, il suo livello può essere monitorato 3-4 volte l'anno.

La necessità per il paziente di seguire una dieta idrosalina. Le variazioni della quantità di acqua nell'organismo e del contenuto di vari sali influenzano la quantità di litio escreta dall'organismo, con conseguente diminuzione o aumento della sua concentrazione nel sangue. Un consumo eccessivo di sali di sodio causa una diminuzione del livello di litio e, al contrario, una loro carenza può portare a livelli tossici di litio. Una diminuzione della quantità di liquidi nell'organismo (ad esempio, con sudorazione eccessiva) porta a disidratazione e intossicazione da litio. Il litio deve essere usato con cautela in caso di disturbi del metabolismo idroelettrolitico (disidratazione, uso concomitante di diuretici, dieta priva di sale, vomito, diarrea).

L'uso del litio è complicato dal suo breve intervallo terapeutico. Spesso, l'effetto clinico si verifica a dosi di litio che causano effetti collaterali pronunciati, il che porta a intossicazione da litio. L'intervallo tra le concentrazioni terapeutiche e tossiche dei sali di litio è il più breve tra tutti i farmaci utilizzati in psichiatria. L'effetto terapeutico dei sali di litio è dovuto alla presenza costante di una certa quantità di litio nell'organismo. A concentrazioni troppo basse, l'effetto del farmaco non si manifesta, mentre a concentrazioni eccessivamente elevate può svilupparsi intossicazione da litio. L'intervallo ottimale per la manifestazione dell'effetto profilattico dei sali di litio è una concentrazione plasmatica di litio di 0,6-1 mmol/l.

La terapia preventiva con carbonato di litio inizia con dosi giornaliere minime. Dopo una settimana, viene determinata la concentrazione di litio nel sangue e, se non raggiunge 0,6 mmol/l, la dose giornaliera di litio viene aumentata e la concentrazione viene nuovamente controllata dopo una settimana. Di solito, utilizzando dosi medie di carbonato di litio, la sua concentrazione nel sangue viene mantenuta tra 0,4 e 0,6 mmol/l. È stata osservata una certa correlazione tra i risultati della terapia e la dose di litio necessaria per raggiungere una concentrazione terapeutica stabile: la prognosi è migliore nei casi in cui piccole dosi del farmaco (fino a 1000 mg) siano sufficienti per raggiungere la concentrazione richiesta e, viceversa, quando la concentrazione terapeutica viene raggiunta con una dose superiore a 1500 mg, la prognosi è peggiore.

La scarsa efficacia della terapia con sale di litio è stata dimostrata in numerosi disturbi psicopatologici. Tra questi:

• rapida alternanza di cicli di episodi maniacali e depressivi (più di 3-4 all'anno); di norma, non può essere trattato con il litio, poiché l'effetto profilattico del farmaco si verifica di solito 5-6 mesi dopo l'inizio del trattamento;
• stati affettivi misti (rabbia, ansia maniacale, depressione agitata);
• danni cerebrali organici (parkinsonismo, aterosclerosi cerebrale, conseguenze di trauma cranico);
• epilessia;
• esordio sotto forma di fase depressiva delle malattie, nel cui quadro clinico si riscontrano pronunciate fluttuazioni affettive bipolari.

Altri farmaci usati per trattare i disturbi dell'umore

La carbamazepina è utilizzata per il trattamento dei disturbi affettivi fin dagli anni '80 grazie alle sue proprietà antimaniacali e timostabilizzanti. La base teorica dell'azione normotimica della carbamazepina era l'ipotesi del "kindling" dell'amigdala avanzata da R. Post e J. Ballenger (1982), secondo la quale la presenza di stimoli sottosoglia prolungati e periodici nei disturbi affettivi porta alla deplezione del potenziale del sistema GABA-ergico. Il meccanismo d'azione normotimico della carbamazepina è stato spiegato sia dal blocco di stimoli aspecifici delle strutture cerebrali, sia dal blocco delle funzioni inibitorie svolte dal sistema GABA-ergico (inibizione delle transaminasi nell'ippocampo, nei gangli della base e nella corteccia cerebrale). Secondo questa teoria, la capacità della carbamazepina di sopprimere i "processi di kindling", espressi in particolare nel sistema limbico, ne spiega l'efficacia nel trattamento dei disturbi affettivi.

I primi studi sull'effetto terapeutico della carbamazepina nei disturbi affettivi e schizoaffettivi hanno dimostrato la sua elevata efficacia nel ridurre gli stati maniacali, paragonabile e addirittura superiore ai tradizionali farmaci antimaniacali.

La manifestazione delle proprietà preventive della carbamazepina si verifica piuttosto rapidamente. Un effetto stabile con successiva remissione della carbamazepina si osserva già nei primi 2-3 mesi di trattamento. Allo stesso tempo, la velocità di sviluppo dell'effetto clinico della carbamazepina è significativamente superiore a quella del litio, il cui effetto preventivo può essere valutato non prima di 6 mesi di trattamento. Lo stato maniacale regredisce durante la terapia con carbamazepina, principalmente a causa delle componenti affettive e ideomotorie. Gli stati maniacali persistenti, di norma, perdono la gravità dei sintomi. Innanzitutto, la gravità delle manifestazioni psicopatiche, in particolare conflitto e rabbia, diminuisce. I risultati della terapia per i disturbi depressivi hanno dimostrato che l'affetto d'ansia, così come le depressioni "classiche", nella cui struttura sono rappresentate tutte le componenti della triade depressiva, sono soggette al massimo grado di riduzione. Le esperienze vitali di malinconia e ansia perdono la loro posizione dominante nei disturbi lamentati dai pazienti e non presentano lo stesso carattere doloroso. Nel corso della terapia con questo farmaco, le subdepressioni cambiano e assumono il carattere di stati astenici, nei quali emergono disturbi astenoipocondriaci.

Studi comparativi sull'effetto clinico dei farmaci del gruppo normotimico hanno dimostrato che la carbamazepina è superiore ai sali di litio in termini di gravità dell'effetto preventivo sulle fasi depressive, ma è leggermente inferiore in termini di effetto sugli attacchi maniacali. L'efficacia della carbamazepina nei pazienti con un decorso continuo di psicosi con un rapido cambiamento di fase merita particolare attenzione. È stata anche dimostrata un'elevata efficacia della carbamazepina rispetto al litio nelle psicosi atipiche e schizoaffettive. Pertanto, la carbamazepina è il farmaco di scelta per la terapia normotimica nelle psicosi affettive e schizoaffettive, con una predominanza di disturbi depressivi nel corso della malattia, nonché in un decorso continuo con un rapido cambiamento di fase.

La natura a lungo termine della terapia preventiva degli attacchi affettivi e schizoaffettivi determina l'importanza della questione dell'interazione della carbamazepina con altri farmaci psicotropi (neurolettici, antidepressivi, tranquillanti). Va tenuto presente che la carbamazepina, avendo un potente effetto induttore sul sistema degli isoenzimi del citocromo P450 (ZA4, ZA5, ZA7), migliora il metabolismo di tutti i farmaci assunti contemporaneamente, metabolizzati da tali enzimi, il che porta a una riduzione della concentrazione di questi farmaci nel siero. Inoltre, la carbamazepina riduce l'efficacia dei contraccettivi orali.

Effetti collaterali della carbamazepina: sono generalmente più pronunciati nelle fasi iniziali della terapia. La loro comparsa serve da guida per la selezione di un dosaggio adeguato per il successivo trattamento preventivo. I più comuni sono sonnolenza, difficoltà di parola, vertigini, lieve atassia, diplopia, leucopenia, disturbi dispeptici; meno comuni sono trombocitopenia, eosinofilia, edema, aumento di peso, ecc. Questi effetti collaterali scompaiono rapidamente con un aumento del dosaggio personalizzato per ciascun paziente e non richiedono l'interruzione del farmaco. Nella maggior parte dei casi, scompaiono spontaneamente, anche senza ridurre il dosaggio. Durante il trattamento con carbamazepina, si osservano talvolta reazioni allergiche cutanee, il più delle volte sotto forma di orticaria o eritema. Si ritiene che la frequenza di reazioni allergiche cutanee durante il trattamento con carbamazepina sia maggiore nei pazienti psichiatrici rispetto ai pazienti con epilessia, il che è associato ai fenomeni di sensibilizzazione già presenti in questi pazienti ad altri farmaci psicotropi assunti in precedenza. Nella maggior parte dei casi, sono lievi (sotto forma di rash eritematoso maculopapillare), si verificano principalmente all'inizio della terapia e scompaiono dopo l'interruzione della carbamazepina o l'uso di antistaminici. In alcuni pazienti che assumono carbamazepina, si sviluppa leucopenia a breve termine nella prima fase della terapia. Questa non è correlata al livello di concentrazione del farmaco nel siero. Le alterazioni, di norma, si verificano entro limiti clinicamente accettabili, sono reversibili e non richiedono l'interruzione del farmaco. In rari casi, si sviluppano agranulocitosi, anemia aplastica e trombocitopenia. Dato il rischio di sviluppare complicanze ematologiche, si raccomandano esami del sangue clinici regolari durante la terapia con carbamazepina (una volta ogni 3 mesi).

Il trattamento con carbamazepina inizia con piccole dosi, prescritte nelle ore serali, e viene gradualmente aumentato di 100 mg ogni 2-3 giorni fino al massimo tollerato. La dose giornaliera viene distribuita uniformemente in 3 dosi; le forme prolungate di carbamazepina vengono prescritte 2 volte al giorno: al mattino e alla sera. In caso di effetti collaterali, la dose viene ridotta, tornando a quella precedente, considerata la massima tollerata dal paziente. Questa dose viene mantenuta per l'intero periodo di ulteriore trattamento. Se non si osserva un chiaro effetto profilattico, durante la terapia le dosi di carbamazepina vengono aggiustate. In questo caso, i criteri per un'efficacia insufficiente sono segni quali l'assenza di una completa riduzione degli attacchi o di una dinamica positiva negli indicatori del decorso della malattia (ovvero, se i pazienti non osservano una variazione nella durata degli attacchi, non vi è alcuna diminuzione della gravità dei sintomi psicopatologici, non vi è alcun aumento della durata della remissione). Il periodo di tempo per la valutazione dell'efficacia della terapia preventiva con dosi iniziali di carbamazepina selezionate viene stabilito individualmente per ciascun paziente e determinato in base alle caratteristiche del decorso della malattia e alla frequenza delle ricadute. L'indicazione per l'aggiustamento del dosaggio è la comparsa di fluttuazioni affettive subcliniche nei pazienti in remissione, sotto forma di ipomania o subdepressione. La dose viene aumentata con la stessa lenta frequenza di inizio terapia.

In caso di inefficacia della monoterapia con litio e carbamazepina, a volte si ricorre al trattamento combinato con questi farmaci. Il suo utilizzo richiede cautela a causa dell'aumentato rischio di effetti collaterali e reazioni tossiche associati alle interazioni farmacologiche di questi farmaci. Il fattore di rischio in questo caso è rappresentato da segni di insufficienza organica residua del SNC o da una concomitante malattia metabolica. Nell'ambito di questa combinazione di farmaci, è necessario utilizzare dosaggi inferiori dei farmaci, un aumento più lento della dose di carbamazepina in aggiunta alla terapia con litio e mantenere la concentrazione di litio nel sangue a un livello inferiore.

L'oxcarbazepina è comparsa nella pratica clinica relativamente di recente e presenta una struttura chimica simile alla carbamazepina. L'oxcarbazepina è raccomandata come farmaco di scelta sia in monoterapia che come parte di regimi terapeutici combinati. È anche possibile passare alla terapia con oxcarbazepina da altri farmaci se questi sono scarsamente tollerati. Una proprietà estremamente interessante dell'oxcarbazepina è la possibilità di sostituire la carbamazepina con essa entro un giorno in caso di inefficacia o effetti collaterali intollerabili.

Derivati dell'acido valproico

Nella storia della medicina vi sono numerosi esempi di rivalutazione del valore di metodi di trattamento consolidati e di farmaci precedentemente sviluppati, il che può portare a un ampliamento delle indicazioni per il loro utilizzo. I derivati dell'acido valproico illustrano tale tendenza. Nonostante l'effetto antiepilettico dell'acido valproico sia stato scoperto già nel 1963 e oggi i valproati siano i farmaci antiepilettici più comuni, utili per tutti i tipi di crisi, negli ultimi anni sono stati utilizzati come farmaci normotimici. Le peculiarità della farmacocinetica dei valproati sono che, a differenza della carbamazepina, non inducono, ma inibiscono i citocromi epatici, con conseguente aumento della concentrazione ematica di altri farmaci assunti contemporaneamente (neurolettici, antidepressivi, benzodiazepine), il che consente un ampio utilizzo dei valproati in terapia di associazione con i farmaci sopra menzionati.

I vantaggi dell'utilizzo dei valproati per la prevenzione e il trattamento dei disturbi affettivi bipolari sono la loro efficacia significativamente maggiore rispetto ai sali di litio nel trattamento degli stati affettivi misti (principalmente manie colleriche), nella prevenzione dei disturbi depressivi monopolari e nel trattamento dei disturbi affettivi bipolari con rapidi cambiamenti di fase (più di 3-4 all'anno), che non sono suscettibili al trattamento con litio. Questi farmaci sono indicati per la prevenzione dei disturbi affettivi in pazienti con epilessia, danno cerebrale organico (infiammatorio, traumatico, di origine vascolare) e alcolismo.

L'uso prolungato di valproati può causare effetti collaterali, tra cui tremori, disfunzioni gastrointestinali, aumento di peso e alopecia. Gli effetti collaterali ematologici sono praticamente inesistenti. Questi farmaci non hanno effetto sedativo, non comportano una riduzione delle funzioni cognitive e non aumentano la tolleranza alla terapia.

I valproati vengono assunti 3 volte al giorno (le forme ritardate 1-2 volte al giorno). La dose viene aumentata gradualmente; in caso di comparsa di effetti collaterali (dispepsia), si torna alla dose precedente, che viene mantenuta invariata durante il trattamento successivo.

Pertanto, i valproati possono essere utilizzati come mezzo efficace per prevenire disturbi emotivi ricorrenti e il loro impiego nel trattamento di pazienti affetti da epilessia rappresenta un mezzo di terapia preventiva per un'ampia gamma di disturbi affettivi.

Negli ultimi anni sono stati condotti studi sull'impiego di nuovi farmaci antiepilettici come normotimici: topamax, lamotrigina.

Numerosi studi moderni hanno evidenziato l'efficacia dell'uso combinato di farmaci normotimici con antipsicotici atipici come agente aggiuntivo nei casi di resistenza terapeutica alla monoterapia profilattica con farmaci normotimici.

Bloccanti dei canali del calcio

I calcioantagonisti (nifedipina, verapamil) sono farmaci non psicotici ad azione normotimica. Questi farmaci sono utilizzati principalmente come agenti antianginosi per la cardiopatia ischemica con attacchi di angina, per ridurre la pressione sanguigna in vari tipi di ipertensione arteriosa. Secondo le concezioni moderne, le alterazioni dei processi delle membrane cellulari associati al calcio svolgono un ruolo significativo nella patogenesi dei disturbi affettivi. Allo stesso tempo, l'efficacia dei tradizionali farmaci normotimici è anche associata al loro effetto sui processi calcio-dipendenti. A questo proposito, è stata avanzata l'ipotesi che i farmaci che influenzano direttamente il metabolismo del calcio possano avere un effetto normotimico. Studi clinici hanno dimostrato che l'uso di calcioantagonisti ha un effetto preventivo nei disturbi bipolari, inclusa la mania acuta. L'uso di calcioantagonisti è raccomandato nei pazienti che non possono essere trattati con litio, valproati o carbamazepina, anche durante la gravidanza. Esistono raccomandazioni per l'uso di questi farmaci in combinazione con i tradizionali farmaci normotimici per il trattamento delle varianti a ciclo rapido dei disturbi bipolari. La nifedipina, a differenza del verapamil, non ha un effetto deprimente sul sistema di conduzione cardiaco e ha una debole attività antiaritmica, con l'uso preferenziale di farmaci appartenenti al gruppo degli SSRI e degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. In caso di una variante a ciclo rapido del decorso, la monoterapia con valproato è la prima scelta. Gli antipsicotici sono raccomandati per il trattamento delle depressioni e delle mania psicotiche, nonché in combinazione con farmaci normotimici come misure preventive aggiuntive. La preferenza dovrebbe essere data agli antipsicotici atipici.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]