Paclitaxel

Il paclitaxel è un farmaco con proprietà antitumorali, prodotto in modo semisintetico da materie prime naturali ricavate dal Taxus baccata, un albero rosso della famiglia dei tassi.

Il suo principale campo di applicazione è nel campo dei farmaci prescritti per la chemioterapia a pazienti affetti da patologie oncologiche. Questo agente antitumorale è incluso nei regimi di trattamento per lesioni maligne di polmoni, laringe, mucose del rinofaringe e del cavo orale, cancro al seno, oncologia ovarica, ecc.

Questo farmaco, essendo un potente inibitore mitotico, produce un effetto stimolante sui processi in cui le molecole di tubulina dimerica sono coinvolte nell'assemblaggio dei microtubuli. L'uso di Paclitaxel contribuisce inoltre a stabilizzarne la struttura e porta a una riduzione della velocità di riorganizzazione dinamica nella fase di interfase, che causa una violazione della funzione miotica cellulare. Come risultato del suo utilizzo, si induce la formazione di cluster anomali di microtubuli durante tutto il ciclo vitale delle cellule e, inoltre, durante la mitosi si formano molteplici cluster stellati di microtubuli.

Sono in corso ulteriori sviluppi di nuovi regimi e caratteristiche combinatorie per la somministrazione di questo farmaco, che è molto promettente in termini di garanzia di un'elevata personalizzazione della chemioterapia basata sulla tipizzazione genetica molecolare delle formazioni tumorali.

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Indicazioni Paclitaxel

Le indicazioni per l'uso del Paclitaxel sono determinate dal suo elevato grado di efficacia come farmaco tra quelli utilizzati per il trattamento di tutti i tipi di oncologia.

Pertanto, è consigliabile utilizzarlo nel carcinoma ovarico. In questo caso, il farmaco viene incluso nella terapia di prima linea per una forma diffusa di questa lesione maligna o per una formazione tumorale residua non superiore a 1 centimetro. Inoltre, la combinazione di Paclitaxel e cisplatino viene utilizzata dopo laparotomia. Il carcinoma ovarico con terapia di seconda linea prevede l'uso del farmaco in presenza di metastasi e insufficiente efficacia terapeutica con le misure terapeutiche standard.

L'indicazione all'uso di Paclitaxel può essere la presenza di carcinoma mammario. Principalmente, in presenza di lesioni linfonodali dopo la fine del trattamento adiuvante, terapia di combinazione standard; in caso di recidiva della malattia entro sei mesi dall'inizio della terapia adiuvante. Come terapia di seconda linea, in caso di metastasi del carcinoma mammario, nel caso in cui le misure terapeutiche standard adottate si siano dimostrate inadeguate.

Inoltre, la motivazione per l'inclusione di questo farmaco nel regime terapeutico come terapia di seconda linea è la mancanza dell'effetto desiderato della terapia con antracicline liposomiali in relazione al sarcoma di Kaposi nell'AIDS.

Il paclitaxel è indicato anche per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) nella terapia di prima linea. In questo caso, il cistoplatino è incluso nella combinazione. Tuttavia, il farmaco è prescritto solo ai pazienti che non devono sottoporsi a intervento chirurgico e per i quali non è prevista la radioterapia.

Altri casi in cui l'uso del Paclitaxel può essere giustificato includono il carcinoma squamocellulare del collo e della testa, il carcinoma transizionale della vescica, i tumori maligni dell'esofago e la leucemia.

Pertanto, sulla base di quanto sopra, risulta evidente che le indicazioni per l'uso del Paclitaxel coprono un numero considerevole di casi di patologie oncologiche. In ciascuna di esse, il farmaco mostra un grado di efficacia diverso, ma, di norma, piuttosto elevato, nell'ambito di un trattamento oncologico complesso.

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Modulo per il rilascio

Il paclitaxel è disponibile sotto forma di concentrato, utilizzato per preparare una soluzione da somministrare successivamente tramite infusione endovenosa.

1 millilitro di farmaco contiene 6 milligrammi di paclitaxel. Oltre a questo principio attivo principale, la composizione contiene vari eccipienti: azoto, etanolo anidro e ricinoleato di macrogolglicerolo purificato.

Il concentrato è contenuto in un flacone di vetro idrolitico trasparente di classe I. La capacità del flacone può variare ed è rispettivamente di 5 o 16,7 millilitri. Il tappo del flacone è in bromobutile, sulla cui sommità è arrotolato un guscio di alluminio a formare un tappo con coperchio in polipropilene.

Il flacone è confezionato in una scatola di cartone, dove il produttore inserisce anche un foglietto illustrativo ripiegato contenente le istruzioni per l'uso del farmaco Paclitaxel. Per quanto riguarda il numero di flaconi in tale confezione, va notato che varia anche in base alla tipologia. Quindi, aprendo la scatola, si troverà un solo flacone da 30 milligrammi, contenente 5 ml di farmaco, oppure, in una confezione più grande, potrebbero esserci 10 flaconi di capacità simile. È disponibile anche un'opzione con 1 flacone per 100 mg, ovvero 16,7 millilitri. Il regime terapeutico in cui viene utilizzato Paclitaxel, il dosaggio prescritto e la frequenza d'uso possono essere diversi e strettamente individuali per ciascun paziente, per cui una o l'altra forma di rilascio del farmaco può essere la più conveniente.

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Farmacodinamica

Farmacodinamica Il paclitaxel si manifesta nell'azione farmacologica antitumorale del farmaco. Il suo utilizzo produce l'effetto di inibire i processi di mitosi e ha anche un effetto citotossico. Entrando in connessioni specifiche con i microtubuli della beta-tubulina, provoca violazioni della depolimerizzazione di questa proteina, il che è di fondamentale importanza.

L'effetto del Paclitaxel è quello di inibire la normale riorganizzazione dinamica della rete di microtubuli. Questo è fondamentale quando si verifica l'interfase, senza la quale le cellule non sono in grado di funzionare durante la mitosi.

Una caratteristica della farmacologia del farmaco è anche quella di indurre la formazione di numerosi centrioli durante la fase di mitosi. Il paclitaxel promuove la formazione di fasci anomali di microtubuli durante l'intero ciclo cellulare, e durante la mitosi si formano ammassi che ricordano le stelle: gli aster.

Farmacodinamica Il paclitaxel è anche caratterizzato dalla soppressione dei processi emopoietici nel midollo osseo. Inoltre, come dimostrato dai risultati di studi sperimentali, il farmaco ha proprietà embriotossiche e può portare a una riduzione della funzione riproduttiva.

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Farmacocinetica

L'essenza dei processi che caratterizzano la farmacocinetica del Paclitaxel è la seguente.

In seguito alla somministrazione endovenosa del farmaco, la sua concentrazione nel plasma sanguigno inizia a diminuire, in modo coerente con la cinetica bifasica.

Per determinare le proprietà farmacocinetiche specifiche del Paclitaxel, sono stati condotti studi sui processi che si verificano 3 e 24 ore dopo la sua somministrazione. Le dosi utilizzate erano rispettivamente di 135 e 175 milligrammi per metro quadro. Sulla base dei risultati ottenuti, è stato possibile affermare che con un aumento della dose di infusione, dopo più di 3 ore, la farmacocinetica del farmaco diventava non lineare. Un aumento del 30% del dosaggio, ovvero da 135 a 175 mg/m², ha comportato un aumento della Cmax del 75% e dell'AUC dell'81%.

Anche l'esecuzione di diversi cicli ripetuti di trattamento, come è stato riscontrato, non determina la tendenza a manifestarsi di un effetto cumulativo in relazione all'assunzione del farmaco.

Inoltre, è stato scoperto che il Paclitaxel si lega alle proteine per l'89-98 percento.

La farmacocinetica del Paclitaxel non è stata finora sufficientemente studiata. I dati disponibili suggeriscono solo che venga biotrasformato nel fegato, con conseguente formazione di metaboliti idrossilati. Il farmaco viene eliminato attraverso la bile.

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Dosaggio e somministrazione

Il metodo di somministrazione e il dosaggio del Paclitaxel sono regolati da una serie di linee guida pratiche che devono essere rispettate quando si ha a che fare con questo farmaco.

È importante notare che la fase del trattamento, in cui inizia la somministrazione diretta, deve essere preceduta da un periodo preparatorio specifico, durante il quale ogni paziente, senza eccezioni, a cui viene prescritto Paclitaxel deve sottoporsi a premedicazione. In sostanza, per prevenire una grave reazione di ipersensibilità, vengono utilizzati antistaminici e glucocorticosteroidi, antagonisti dei recettori istaminici H2. Un esempio è il desametasone, somministrato in una dose di 20 milligrammi da 12 a 6 ore prima dell'infusione. Un'alternativa al desametasone può essere la difenidramina (50 mg) o un altro farmaco con effetto simile. È inoltre possibile somministrare ranitidina per via endovenosa alla dose di 50 mg o cimetidina alla dose di 300 milligrammi, da 30 minuti a un'ora.

La soluzione per infusione viene preparata prima dell'inizio effettivo della somministrazione di Paclitaxel.

A tale scopo, il concentrato viene combinato con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. Sono consentite anche una soluzione di destrosio al 5%, destrosio in soluzione con cloruro di sodio per preparazioni iniettabili e, inoltre, una soluzione di Ringer con una soluzione di destrosio al 5%, la cui concentrazione finale dovrebbe essere compresa tra 0,3 e 1,2 mg/ml.

Il paclitaxel viene somministrato per infusione endovenosa, in cui il farmaco, in una dose singola di 135-175 mg/m², viene assorbito nell'organismo in un periodo compreso tra 3 e 24 ore. Ogni ciclo è separato dal precedente da un intervallo di almeno 21 giorni. Il farmaco viene utilizzato fino a quando i neutrofili e la conta ematica raggiungono almeno 1500/mcl e le piastrine, rispettivamente, 100.000/mcl.

Il trattamento del sarcoma di Kaposi nei pazienti affetti da AIDS con questo farmaco avviene mediante somministrazione di 100 mg/m2 nell'arco di 3 ore con pause di 14 giorni.

Il metodo di somministrazione e il dosaggio di questo agente antitumorale possono variare in base alla storia clinica, alla natura della malattia, allo stadio e alla gravità di ogni singolo paziente e ai fattori di tolleranza individuale ai componenti del Paclitaxel.

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Utilizzare Paclitaxel durante la gravidanza

L'uso del Paclitaxel durante la gravidanza dovrebbe destare preoccupazione, almeno per il fatto che, nonostante la comprovata efficacia del farmaco come mezzo per contribuire alla cura di molte forme di cancro, attualmente non tutti i suoi meccanismi nel corpo umano sono stati completamente studiati. E per una donna in una situazione in cui il suo corpo è particolarmente vulnerabile, qualsiasi minaccia da influenze esterne assume un significato elevato all'ennesima potenza. Lo stesso vale per la futura creatura di cui è responsabile.

Questo farmaco, in base ai criteri esistenti per la valutazione del possibile effetto sul feto durante il suo sviluppo intrauterino (FDA), è classificato nella categoria D. Ciò significa che, nonostante la confermata esistenza di un rischio per il feto, in presenza di una determinata combinazione di fattori e circostanze, il Paclitaxel può essere giustificato. Il farmaco viene prescritto solo quando il quesito riguarda la vita o la morte di una donna in attesa di un bambino o se vi è un'alta probabilità che i cambiamenti positivi attesi per lei possano, nella minima misura possibile, avere conseguenze negative per il feto.

Poiché il farmaco ha proprietà fetotossiche ed embriotossiche confermate sperimentalmente, l'uso di Paclitaxel durante la gravidanza è prescritto solo in casi eccezionali. Durante il trattamento, la donna deve utilizzare metodi contraccettivi affidabili e, durante l'allattamento, l'allattamento al seno deve essere interrotto per l'intera durata del trattamento.

Controindicazioni

Le controindicazioni all'uso del Paclitaxel possono essere causate, innanzitutto, da ipersensibilità individuale sia a questo farmaco sia a quei medicinali nella cui forma farmaceutica è presente il macrogolglicerolo ricinoleato.

Il paclitaxel è incluso nell'elenco dei farmaci che devono essere esclusi dal regime terapeutico del sarcoma di Kaposi, che può verificarsi in caso di AIDS, se la conta dei neutrofili registrata durante il trattamento non è superiore a 1000/μl.

Un altro aspetto da tenere presente in merito alla quantità iniziale di neutrofili presenti è che se nei tumori solidi non raggiungono i 1500/μl, questo fatto colloca il farmaco nella categoria dei farmaci inaccettabili per l'uso nel trattamento.

Il paclitaxel può essere utilizzato con tutte le precauzioni possibili se la trombocitopenia è inferiore a 100.000/μl. Se il suo indicatore quantitativo è inferiore al limite inferiore di 1500/μl, il farmaco è decisamente controindicato.

È vietato in caso di insufficienza epatica, grave ischemia cardiaca, aritmia e anamnesi di infarto del miocardio risalente a meno di sei mesi fa.

Si raccomanda inoltre di astenersi dall'uso di Paclitaxel durante la gravidanza, l'allattamento e l'allattamento al seno.

Esistono anche alcuni casi che non costituiscono controindicazioni dirette, ma richiedono maggiore attenzione durante l'uso di Paclitaxel. Tra questi rientrano insufficienza cardiaca cronica, angina pectoris e disturbi del ritmo cardiaco. Tra questi rientrano anche diverse malattie infettive.

Come qualsiasi altro farmaco, il Paclitaxel ha i suoi punti di forza e di debolezza, mostrando un'azione radicale e aggressiva, che è ciò che contraddistingue molti dei farmaci utilizzati nella terapia antitumorale. Ma allo stesso tempo, il prezzo da pagare per l'efficacia ottenuta in questo modo è spesso una serie di effetti collaterali avversi. Pertanto, esistono controindicazioni all'uso del Paclitaxel e istruzioni specifiche volte a prevenire e ridurre la possibilità di ogni tipo di fenomeno collaterale.

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Effetti collaterali Paclitaxel

La frequenza e la gravità degli effetti collaterali del Paclitaxel sono determinate in larga parte dal fatto che sono dose-dipendenti.

Nelle prime ore successive alla somministrazione del farmaco può manifestarsi una reazione allergica, come broncospasmo, abbassamento della pressione sanguigna, vampate di calore al viso, dolore al petto ed eruzione cutanea.

Gli organi del corpo umano che partecipano ai processi correlati allo svolgimento della funzione emopoietica possono manifestare una loro specifica reazione all'uso del farmaco, sviluppando anemia, trombocitopenia e neutropenia. Il principale fattore che rende necessario limitare l'aumento del dosaggio è che l'uso di dosi elevate sopprime la funzionalità del midollo osseo, il che, con il suo effetto tossico, colpisce in particolar modo i granulociti. Il livello di neutrofili raggiunge il suo punto più basso tra l'ottavo e l'undicesimo giorno, per poi normalizzarsi dopo un periodo di tre settimane.

I sintomi caratteristici durante il trattamento con Paclitaxel sono inerenti al sistema cardiovascolare. Gli effetti collaterali si manifestano con la comparsa di dinamiche sfavorevoli delle variazioni della pressione arteriosa, principalmente con una tendenza alla sua diminuzione. Un aumento della pressione arteriosa è osservato in un numero minore di casi. Le conseguenze della somministrazione del farmaco possono essere l'insorgenza di aumento della frequenza cardiaca, bradicardia, blocco atrioventricolare, trombosi vascolare e tromboflebite. Si osservano alterazioni degli indicatori della frequenza cardiaca sull'elettrocardiogramma.

A causa dell'azione attiva del farmaco nell'organismo, il sistema nervoso centrale viene attaccato. Ciò si verifica principalmente con la comparsa di parestesia. Raramente, si osservano casi di crisi convulsive di tipo "grande male", con sviluppo di atassia, encefalopatia, deficit visivo e neuropatia autonomica. Quest'ultima, a sua volta, spesso agisce come causa di ostruzione intestinale paralitica e ipotensione ortostatica.

Il paclitaxel può influire negativamente sulla funzionalità epatica, con conseguente aumento delle transaminasi epatiche sieriche (principalmente AST), della fosfatasi alcalina e della bilirubina. Possono verificarsi encefalopatia epatica ed epatonecrosi.

L'apparato respiratorio risponde all'azione del farmaco con fibrosi polmonare, polmonite interstiziale e insorgenza di embolia polmonare. Quando il Paclitaxel viene utilizzato contemporaneamente alla radioterapia, aumenta il rischio di polmonite da radiazioni.

Le disfunzioni dell'apparato digerente che ne derivano si riflettono nella comparsa di nausea, vomito, diarrea, stitichezza e nello sviluppo di anoressia.

Anche l'apparato muscolo-scheletrico può essere interessato da effetti collaterali, che si manifestano con mialgia e artralgia.

Gli effetti collaterali del Paclitaxel possono interessare diversi organi e sistemi del corpo e avere conseguenze piuttosto gravi. Pertanto, è fondamentale che il farmaco venga utilizzato sotto stretto controllo medico e rispettando scrupolosamente il dosaggio, che garantirà il massimo risultato positivo possibile e, al contempo, il minimo impatto negativo sulle condizioni del paziente.

Overdose

Per determinare il regime terapeutico ottimale e le dosi di Paclitaxel necessarie per ciascun paziente, si utilizzano le informazioni contenute nella letteratura medica di riferimento. Il compito del medico specialista in questo ambito è selezionare il dosaggio minimo possibile, che contribuisca a conseguire progressi positivi nella guarigione e allo stesso tempo a prevenire le conseguenze negative che potrebbero verificarsi in caso di superamento della dose ottimale richiesta.

In caso di somministrazione di dosi irragionevolmente elevate, il sovradosaggio è caratterizzato da un certo elenco di manifestazioni sintomatiche.

Quando il farmaco entra nel corpo umano in quantità eccessive, provoca una significativa diminuzione dell'attività dei processi associati alla funzione emopoietica del midollo osseo.

Anche il sistema nervoso centrale viene colpito e la sua risposta è lo sviluppo di neuropatia periferica.

Si osserva la comparsa di mucosite, in cui si sviluppano processi infiammatori nelle mucose di vari organi interni e si verifica anche la loro ulcerazione.

Per evitare tali conseguenze negative del sovradosaggio, le condizioni del paziente devono essere costantemente monitorate da un medico per l'intera durata del trattamento con Paclitaxel. Particolare attenzione deve essere prestata al numero di neutrofili nel sangue. Se i loro valori sono inferiori a 500/mm³ per più di una settimana, o se la neutropenia periferica è grave, i cicli successivi devono essere eseguiti con una riduzione del 20% delle dosi.

Il sovradosaggio di Paclitaxel non richiede alcun trattamento specifico; la natura di tutte le misure terapeutiche è sintomatica. Attualmente non esiste un antidoto al farmaco.

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Interazioni con altri farmaci

Sulla base di studi sull'interazione di Paclitaxel con altri farmaci, si può affermare che quando Paclitaxel e cisplatino vengono somministrati uno dopo l'altro, l'effetto mielotossico è più pronunciato quando vengono infusi in sequenza: prima cisplatino, seguito da Paclitaxel. La clearance totale di quest'ultimo a questo riguardo è stata caratterizzata da una riduzione di circa il 20% dei valori medi.

Quando la cimetidina veniva pre-somministrata prima dell'infusione del farmaco, la clearance totale media del paclitaxel rimaneva invariata.

I dati in vivo e in vitro potrebbero indicare che i processi metabolici del Paclitaxel vengono soppressi in combinazione con farmaci che inibiscono l'ossidazione microsomiale, vale a dire: verapamil, diazepam, ketoconazolo, chinidina, ciclosporina, cimetidina, ecc.

Nei casi in cui l'uso del farmaco è accompagnato dall'inclusione simultanea nel regime terapeutico di desametasone, ranitidina e difenidramina, ciò non influisce in alcun modo sul suo legame con le proteine del plasma sanguigno.

Interazioni: il Paclitaxel con altri farmaci, a seconda delle combinazioni assunte, può aumentare o ridurre la gravità di alcuni aspetti del suo utilizzo. In alcuni casi, ciò può contribuire a ottenere un migliore effetto terapeutico del farmaco, mentre in altri può portare a una riduzione dell'efficacia del suo utilizzo. Tutti questi fattori devono essere considerati nella definizione di un piano terapeutico razionale.

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Condizioni di archiviazione

Il farmaco è un farmaco potente e pertanto, secondo i criteri relativi alle condizioni speciali in cui i medicinali devono essere conservati, appartiene al gruppo B. Ciò significa che le condizioni di conservazione del Paclitaxel richiedono principalmente precauzioni speciali e che deve essere conservato separatamente da tutti gli altri prodotti farmaceutici.

È impossibile ignorare una caratteristica così specifica come il fatto che alcuni dei componenti inclusi nella composizione del Paclitaxel possono causare l'estrazione di di-2-esilftalato (DEHP) da contenitori plastificati in polivinilcloruro. E più a lungo il farmaco viene conservato in tali contenitori, più la sua concentrazione nella soluzione aumenta e, di conseguenza, il DEHP viene eliminato in misura sempre maggiore. Per questo motivo, sia per la conservazione che per la somministrazione del farmaco, è necessario utilizzare apparecchiature che non contengano polivinilcloruro.

Le condizioni di conservazione del Paclitaxel non si discostano molto dalle regole e dai principi fondamentali che devono essere seguiti quando si maneggiano molti farmaci. Ciò riguarda principalmente la necessità di garantire la temperatura appropriata (in questo caso, 25 gradi Celsius) e di evitare l'esposizione alla luce. È inoltre tradizione raccomandare di conservare i farmaci in un luogo in cui non possano cadere nelle mani dei bambini.

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Data di scadenza

La validità del farmaco è di 2 anni dalla data di produzione indicata sulla confezione. Il Paclitaxel non deve essere utilizzato dopo la data di scadenza.