Recidiva della leucemia linfoblastica acuta

Un punto di svolta nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta nei bambini può essere raggiunto solo dopo un miglioramento significativo dei risultati nel trattamento delle recidive. Rispetto ai risultati del trattamento dei pazienti primari, il tasso di sopravvivenza dei bambini con recidive di leucemia linfoblastica acuta rimane basso; la sopravvivenza a 5 anni di questi pazienti non supera il 35-40%. Le possibilità di guarigione dipendono direttamente dallo sviluppo di nuovi approcci alla polichemioterapia, dalle opzioni per il trapianto di midollo osseo, ecc. Esistono recidive isolate e combinate, midollari ed extramidollari (con danno al sistema nervoso centrale, testicolare, con infiltrazione di altri organi), molto precoci (entro 6 mesi dalla diagnosi), precoci (fino a 18 mesi dalla diagnosi) e tardive (18 mesi dalla diagnosi). A differenza del trattamento della leucemia linfoblastica acuta primaria, l'esperienza mondiale nel trattamento chemioterapico delle recidive è estremamente limitata. Poche pubblicazioni hanno analizzato gruppi di non più di 50-100 pazienti. L'unica eccezione è una serie di studi del gruppo tedesco BFM, iniziata nel 1983. Entro marzo 1997, questi studi avevano analizzato i risultati del trattamento di oltre mille pazienti alla prima recidiva di leucemia linfoblastica acuta. I pazienti sono stati suddivisi in gruppi di rischio solo in base alla localizzazione della recidiva. I programmi chemioterapici per il trattamento delle recidive sono stati sviluppati tenendo conto delle conoscenze acquisite nel corso del trattamento di pazienti primari con leucemia linfoblastica acuta, sia secondo i protocolli della serie ALL-BFM che secondo altri protocolli internazionali, nonché dell'esperienza mondiale di chemioterapia intensiva in oncologia. Il trattamento si basava sull'uso di due diverse combinazioni ad alto dosaggio di citostatici - elementi terapeutici (blocchi), alternati a un intervallo di 2-3 settimane dall'inizio di uno all'inizio dell'altro. Ogni blocco chemioterapico includeva metotrexato ad alto dosaggio (HD MTX) in combinazione con altri 4-5 farmaci chemioterapici (definiti elementi terapeutici R1 e R2). Lo studio ALL-REZ-BFM-90 ha aggiunto un nuovo elemento terapeutico R (citarabina ad alto dosaggio). I risultati di questi studi sono stati pubblicati. Di seguito sono riportate le principali conclusioni.

• I fattori più importanti che determinano la prognosi nella prima recidiva di leucemia linfoblastica acuta sono il momento della recidiva in relazione alla diagnosi iniziale e alla fine della terapia di mantenimento (recidiva molto precoce, precoce e tardiva), la localizzazione (midollo osseo isolato, extramidollare e combinata) e l'immunofenotipo delle cellule leucemiche.
• A seconda del momento dell'insorgenza, il tasso di sopravvivenza a 10 anni è del 38% per una recidiva tardiva, del 17% per una recidiva precoce e del 10% per una recidiva molto precoce.
• A seconda della localizzazione, il tasso di sopravvivenza a 10 anni è del 44% per la recidiva extramidollare, del 34% per la recidiva combinata e del 15% per la recidiva isolata del midollo osseo.
• Nella leucemia linfatica acuta a cellule T recidivante, la sopravvivenza a lungo termine è del 9%, mentre nella leucemia linfatica acuta recidivante con qualsiasi altro immunofenotipo è del 26%.
• Non sono state riscontrate differenze nei risultati del trattamento utilizzando diversi regimi di metotrexato ad alto dosaggio (1 g/ ^m2 per 36 h e 5 g/m2 ^per 24 h).
• L'introduzione dell'elemento terapeutico R (citarabina ad alto dosaggio) nello studio ALL-REZ-BFM-90 non ha migliorato i risultati del trattamento.
• L'irradiazione cranica profilattica per le recidive tardive isolate del midollo osseo aumenta significativamente la sopravvivenza del 20-25%.

Lo studio ALL-REZ-BFM-90 ha dimostrato in modo affidabile per la prima volta l'effetto dell'intensità della chemioterapia, ovvero la durata delle pause tra i blocchi (tra l'inizio di un elemento terapeutico e quello successivo, secondo il protocollo, non devono trascorrere più di 21 giorni). In 66 pazienti con una pausa tra il primo e il secondo blocco inferiore a 21 giorni, il tasso di sopravvivenza è stato del 40%, mentre in 65 pazienti con una pausa superiore a 25 giorni è stato del 20%. Pertanto, l'intensità della chemioterapia è determinata non solo dalla modifica della dose, ma anche dalla densità degli elementi terapeutici.

L'analisi multivariata degli esiti del trattamento in oltre 1.000 pazienti trattati con i protocolli ALL-REZ-BFM-83 e ALL-REZ-BFM-90 ha mostrato che la stratificazione dei gruppi di rischio e, di conseguenza, le opzioni terapeutiche dovrebbero essere riviste. È possibile identificare un piccolo gruppo di pazienti con una buona prognosi (gruppo S nel nuovo studio ALL-REZ-BFM-95). Si tratta di pazienti con ricadute extramidollari isolate tardive, che rappresentano non più del 5-6% di tutti i pazienti (60 su 1.188) alla prima recidiva di LLA. La sopravvivenza in questo gruppo è del 77%. Circa il 15% (175 su 1.188) è costituito da pazienti nel gruppo a prognosi sfavorevole con ricadute isolate precoci del midollo osseo (gruppo S ₃ ). È necessario distinguere da questi un gruppo di pazienti con una prognosi particolarmente sfavorevole: con ricadute molto precoci del midollo osseo (isolate e combinate) e ricadute del midollo osseo di leucemia a cellule T (25% di tutti i pazienti - 301 su 1188). Questo è il gruppo S _4. La sopravvivenza nei gruppi S ₃ e S ₄ è solo dell'1-4%. Sebbene i risultati del trattamento siano ugualmente scarsi in entrambi i gruppi, ci sono differenze significative tra loro nel livello di raggiungimento della remissione e nel livello di mortalità indotta dalla terapia durante il periodo di induzione. Se nel gruppo S ₃ la remissione viene raggiunta nell'80% dei pazienti, nel gruppo S ₄ solo nel 50%. Oltre all'elevata frequenza di casi refrattari e ricadute, molti pazienti nel gruppo S ₄, a differenza del gruppo S ₃, muoiono a causa degli effetti tossici dei farmaci terapeutici. Allo stesso tempo, nel gruppo S, la bassa sopravvivenza è associata a un alto livello di ricadute ripetute e a una breve durata della seconda remissione, che raramente supera gli 8 mesi. Il gruppo più numeroso è rappresentato da pazienti con una prognosi intermedia (gruppo S ₂ ). Si tratta di pazienti con ricadute tardive isolate e combinate del midollo osseo, con ricadute extramidollari precoci e con ricadute extramidollari di leucemia a cellule T (652 su 1188, ovvero il 55% di tutti i pazienti). La sopravvivenza in questo gruppo è in media del 36% (dal 30 al 50%).

Questa stratificazione in gruppi di rischio è alla base del protocollo ALL-REZ-BFM-95. L'idea terapeutica principale di questo studio per i pazienti dei gruppi S3 _e S4 _è una chemioterapia più intensiva durante il periodo di induzione e una riduzione della tossicità grazie alla riduzione del carico totale di farmaci citostatici. A tal fine, i primi due elementi terapeutici R1 _e R2 _sono stati sostituiti dai blocchi meno intensivi F1 e F2, elemento terapeutico R3. Escluso. Anche il trattamento dei pazienti con una prognosi particolarmente sfavorevole (gruppo S4 ₎ ha subito una modifica. La sua essenza è un tentativo di superare la resistenza farmacologica delle cellule tumorali utilizzando nuove combinazioni sperimentali di citostatici, tra cui idarubicina e tiotepa. La chemioterapia intensiva ad alte dosi in questi pazienti è completamente esclusa. La decisione sull'opportunità di proseguire la chemioterapia dopo ciascun elemento terapeutico viene presa individualmente caso per caso.

Sono in fase di sviluppo nuovi approcci al trattamento delle recidive di leucemia linfoblastica acuta (trapianto di midollo osseo, immunoterapia, ecc.). La ricerca del gruppo BFM ha dimostrato che il metodo ottimale per il trattamento dei bambini con recidiva tardiva è la polichemioterapia. Il trapianto di midollo osseo è preferibile in caso di recidiva precoce (molto precoce) o ripetuta, a condizione che il tumore sia sensibile alla terapia, poiché i buoni risultati nel trattamento delle recidive tardive con la polichemioterapia presentano un vantaggio rispetto alla tossicità dei regimi di condizionamento nel trapianto di midollo osseo.

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