Sepsi nei bambini

Ad oggi, la sepsi pediatrica rimane la principale causa di mortalità ospedaliera tra i pazienti pediatrici.

Negli ultimi 10 anni, la definizione di sepsi nei bambini è stata utilizzata come negli adulti, con diversi valori di soglia critica per la SIRS. Nel frattempo, è noto che la percentuale di bambini con malattie concomitanti (inclusi disturbi immunitari) tra i bambini malati con sepsi grave supera quella degli adulti.

Attualmente, per sepsi si intende una reazione infiammatoria sistemica associata a un'infezione sospetta o accertata (di origine batterica, virale, fungina o rickettsiale).

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La sepsi grave è la quarta causa di morte nei bambini di età inferiore a 1 anno e la seconda causa di morte nei bambini di età compresa tra 1 e 14 anni. Nel 1995, negli Stati Uniti sono stati segnalati oltre 42.000 casi di sepsi batterica o fungina nei bambini, con un tasso di mortalità del 10,3% (ovvero circa 4.300 pazienti, pari al 7% della mortalità infantile complessiva). Il costo del trattamento della sepsi nei bambini negli Stati Uniti è di 1,97 miliardi di dollari all'anno.

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Classificazione della sepsi

Sindrome da risposta infiammatoria sistemica: presenza di almeno due dei seguenti quattro criteri, uno dei quali deve essere una temperatura o una conta leucocitaria anomala.

1. temperatura centrale >38,5 °C o <36,0 °C,
2. tachicardia, definita come una frequenza cardiaca media superiore a due deviazioni quadrate dalla norma per età (in assenza di stimoli esterni e dolorosi, uso di farmaci a lungo termine) per più di 30 minuti, per i bambini di età inferiore a 1 anno - bradicardia, definita come una frequenza cardiaca media inferiore al 10° percentile di età (in assenza di uno stimolo vagale esterno, uso di beta-bloccanti o difetti cardiaci congeniti) che dura più di 30 minuti,
3. frequenza respiratoria media superiore a due deviazioni quadrate dalla norma per età, o necessità di ventilazione meccanica in caso di malattia acuta non associata ad anestesia generale o malattie neuromuscolari,
4. il numero dei leucociti è maggiore o minore della norma per l'età (non leucopenia secondaria causata dalla chemioterapia) o più del 10% di neutrofili immaturi.

Infezione - presunta o comprovata (coltura batterica, conferma istologica dell'infezione o PCR positiva) causata da qualsiasi microrganismo patogeno, o sindromi cliniche associate a un'elevata probabilità di infezione. L'evidenza di infezione include riscontri positivi o una spiegazione clinica mediante esami di diagnostica per immagini o di laboratorio (leucociti in fluidi corporei e cavità sterili, rash petecchiale o purpurico o porpora acuta, infiltrati polmonari nelle radiografie, perforazione intestinale).

Sepsi (SIRS) in presenza o come conseguenza di un'infezione sospetta o comprovata.

La sepsi grave è la sepsi associata a una delle seguenti condizioni: disfunzione d'organo cardiovascolare o ARDS, oppure due o più disfunzioni di altri organi e sistemi (respiratorio, renale, neurologico, ematologico, epatobiliare).

Shock settico: sepsi e disfunzione degli organi cardiovascolari.

La definizione e la classificazione della sepsi pediatrica si basano sui criteri SIRS utilizzati nello studio clinico ENHANCE sulla proteina C attivata umana ricombinante nella sepsi grave nei bambini. Gli esperti hanno tenuto conto del fatto che nei bambini tachicardia e tachipnea sono sintomi aspecifici di molti processi patologici. A questo proposito, le principali differenze nella definizione di SIRS tra adulti e bambini sono che per diagnosticare la SIRS nei bambini sono necessarie variazioni della temperatura corporea o variazioni della conta leucocitaria (la SIRS in un bambino non può essere diagnosticata sulla base di dispnea e tachicardia da sole). Inoltre, alcuni criteri devono essere modificati tenendo conto dell'età del bambino. In particolare, la bradicardia può essere un segno di SIRS nei neonati e nei lattanti, mentre nei bambini più grandi una frequenza cardiaca rara è segno di uno stato pre-terminale. Anche l'ipotermia (temperatura corporea inferiore a 36 °C) può indicare un'infezione grave, soprattutto nei lattanti.

Una temperatura corporea superiore a 38,5 °C aumenta la specificità e influenza la natura della terapia intensiva. La temperatura misurata sull'alluce tramite accesso temporale o ascellare non può essere considerata sufficientemente accurata. La temperatura centrale deve essere misurata tramite catetere rettale, vescicale o centrale (in arteria polmonare).

Negli adulti e nei bambini piccoli, i criteri diagnostici per lo shock settico differiscono significativamente. Nella pratica pediatrica, lo shock è definito come tachicardia (può essere assente in caso di ipotermia) con sintomi di ridotta perfusione (indebolimento del polso periferico rispetto a quello centrale, alterazioni del suo riempimento, aumento del tempo di riempimento capillare a 2 secondi o più, estremità marmorizzate e fredde, riduzione della diuresi). Va ricordato che nei bambini l'ipotensione arteriosa è un segno tardivo di shock, una manifestazione di scompenso del sistema circolatorio, ovvero lo shock in un bambino può verificarsi molto prima dell'insorgenza dell'ipotensione arteriosa.

È opportuno sottolineare che non esiste alcuna base di evidenza a sostegno dei punti sopra menzionati, pertanto le informazioni fornite si basano su opinioni di esperti e dati tratti dalla letteratura medica.

È necessario tenere conto delle caratteristiche di età dei pazienti, poiché le differenze cliniche tra SIRS e insufficienza d'organo dipendono in larga misura dai cambiamenti fisiologici che si verificano nel corpo del bambino durante la crescita. Per questo motivo, la definizione di sepsi in un bambino dipende sia dall'età biologica che da quella effettiva, nonché dai dati di laboratorio. Tenendo conto delle caratteristiche del decorso della sepsi, vengono proposti 6 gruppi di età clinicamente e fisiologicamente significativi, nonché valori soglia diagnostici per i segni di SIRS.

Fasce di età dei bambini in relazione alla definizione di sepsi grave

Neonati	0-7 giorni di vita
Neonati	1 settimana - 1 mese
Bambini	1 mese - 1 anno
Bambini in età prescolare	2-5 anni
Scolari	6-12 anni
Adolescenti	13-18 anni

Queste fasce d'età sono state determinate tenendo conto delle caratteristiche del possibile rischio di infezioni invasive, della specificità dell'età, della terapia antibiotica e delle alterazioni fisiologiche cardiorespiratorie legate all'età. Una caratteristica importante della gradazione dell'età è la suddivisione dei neonati in due gruppi: fino a 7 giorni e da 7 giorni a 1 mese.

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Criteri diagnostici per la disfunzione d'organo nei bambini con sepsi grave

Disfunzione cardiovascolare: ipotensione arteriosa nonostante la somministrazione di liquidi per via endovenosa di 40 ml/kg per 2 ore (pressione arteriosa sistolica ridotta di due deviazioni al quadrato rispetto al valore normale specifico per età), o necessità di vasopressori per mantenere la pressione arteriosa entro un intervallo normale (dopamina o dobutamina a più di 5 mcg/kg al minuto o qualsiasi dose di epinefrina o noradrenalina), o due dei seguenti cinque sintomi:

1. acidosi metabolica (deficit di basi superiore a 5 mmol/l),
2. lattacidemia superiore a 4 mmol/l,
3. oliguria (diuresi <0,5 ml/kg all'ora, nei neonati <1 ml/kg all'ora),
4. prolungamento del tempo di riempimento capillare di oltre 5 s,
5. gradiente termico cutaneo-rettale superiore a 3°C.

Disfunzione respiratoria paO2/FiO2 <300 in assenza di cardiopatia congenita cianotica o patologia polmonare associata, oppure paCO2 >60 mmHg, oppure 20 mmHg al di sopra della paCO2 normale, oppure necessità di FiO2 >0,5 per mantenere SaO2 >92%, oppure necessità di ventilazione meccanica.

Disfunzione neurologica con punteggio della Glasgow Coma Scale <11 punti o cambiamento acuto dello stato mentale con una diminuzione di 3 punti nel punteggio della Glasgow Coma Scale.

Disfunzione ematologica: conta piastrinica <80x10 ⁹ /l o diminuzione del 50% della conta più alta negli ultimi 3 giorni (per pazienti oncoematologici cronici).

Disfunzione renale: la creatinina plasmatica è 2 volte superiore alla norma per l'età o è aumentata di 2 volte rispetto al valore basale.

Disfunzione epatica:

• concentrazione totale di bilirubina >68,4 μmol/l (eccetto neonati),
• L'attività ALT è 2 volte superiore alla norma per età

La diagnosi microbiologica della sepsi prevede l'esame della probabile fonte di infezione e del sangue periferico. Quando lo stesso microrganismo patogeno viene isolato da entrambi i loci, il suo ruolo eziologico è considerato provato. Quando patogeni diversi vengono isolati dalla fonte di infezione e dal sangue periferico, è necessario valutare il significato eziologico di ciascuno di essi. È importante ricordare che la batteriemia (la presenza di un microrganismo nel flusso sanguigno sistemico) non è un segno patognomonico di sepsi. Il rilevamento di microrganismi senza conferma clinica e di laboratorio di SIRS non deve essere considerato come sepsi, ma come batteriemia transitoria.

Quando si isolano microrganismi patogeni tipici (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, funghi), un risultato positivo è sufficiente per stabilire una diagnosi. Quando si isolano saprofiti cutanei, sono necessarie due emocolture per confermare la batteriemia.

Alcuni esperti raccomandano una gestione precoce e aggressiva dei pazienti pediatrici con sepsi grave e shock settico per ridurre la mortalità del 25% nei successivi 5 anni. La terapia intensiva completa per la sepsi pediatrica dovrebbe includere il controllo della fonte (in collaborazione con i chirurghi), un'adeguata terapia antibatterica, una terapia intensiva concomitante multicomponente e la prevenzione delle disfunzioni d'organo associate.

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Trattamento della sepsi nei bambini

Terapia antibatterica

La componente più importante della terapia intensiva per la sepsi è rappresentata dagli antibiotici, poiché una terapia antibatterica empirica precoce e adeguata contribuisce a ridurre la mortalità e la frequenza delle sue complicanze. Di conseguenza, gli antibiotici per la sepsi devono essere prescritti immediatamente dopo la diagnosi nosologica e prima di ricevere i risultati di un esame batteriologico. Dopo aver ricevuto i risultati di un esame batteriologico, il regime di terapia antibiotica può essere modificato tenendo conto della sensibilità della microflora isolata.

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Dosi di antibiotici (singole) per il trattamento della sepsi nei bambini

Penicilline

Amoxicillina/clavulanato	30 mg/kg di amoxicillina 2 volte al giorno	30-40 mg/kg di amoxicillina 3 volte al giorno
Ampicillina	50 mg/kg 3 volte al giorno	50 mg/kg 4 volte al giorno
Oxacillina	50 mg/kg 3 volte al giorno	50 mg/kg 4 volte al giorno
Ticarcillina/clavulanato	80 mg/kg 2 volte al giorno	80 mg/kg 3 volte al giorno

Cefazoline di generazione I-III senza attività antipseudomonas

Cefazalina	20 mg/kg 2-3 volte al giorno	30 mg/kg 3 volte al giorno
Cefotaxima	50 mg/kg 3 volte al giorno	30-50 mg/kg 3 volte al giorno
Ceftriaxone	50 mg/kg 1 volta/giorno	50-75 mg/kg 1 volta/giorno
Cefuroxima	50 mg/kg 3 volte al giorno	50 mg/kg 3 volte al giorno
Cefazoline di generazione I-III con attività antipseudomonas
Cefepime	30 mg/kg 3 volte al giorno	30 mg/kg 3 volte al giorno
Cefoperazone	30 mg/kg 2 volte al giorno	30 mg/kg 3 volte al giorno
Ceftazidima	50 mg/kg 2-3 volte al giorno	50 mg/kg 3 volte al giorno
Cefoperazone/sulbactam	20 mg/kg di cefoperazone 2 volte al giorno	20 mg/kg di cefoperazone 2 volte al giorno

Carbapenemi

Meropenem	20 mg/kg 3 volte al giorno	20 mg/kg 3 volte al giorno
Imipenem/cilastatina	| 15 mg/kg 4 volte al giorno |	15 mg/kg 4 volte al giorno

Aminoglicosidi

Amikacina	7,5-10 mg/kg 1 volta/giorno	10-15 mg/kg 1 volta/giorno
Gentamicina	2-4 mg/kg 2 volte al giorno	4 mg/kg 2 volte al giorno
Netilmicina	4-6 mg/kg 1 volta/giorno	5-7 mg/kg 1 volta/giorno

Fluorochinoloni

Ciprofloxacina

Non applicabile

5-10 mg/kg 2 volte al giorno

Farmaci con attività antianaerobica

Metronidazolo

3,5 mg/kg 2 volte al giorno

7,5 mg/kg 2 volte al giorno

Farmaci con attività antistafilococcica

Vancomicina	20 mg/kg 2 volte al giorno	20-30 mg/kg 2 volte al giorno
Linezolid	10 mg/kg 2 volte al giorno	10 mg/kg 2 volte al giorno
Rifampicina	5 mg/kg 2 volte al giorno	5 mg/kg 2 volte al giorno
Fusidina	20 mg/kg 3 volte al giorno	20 mg/kg 3 volte al giorno

Farmaci con attività antimicotica

Amfotericina B	0,25-1 mg/kg 1 volta al giorno	0,25-1 mg/kg 1 volta al giorno
Voriconazolo	Nessun dato	8 mg/kg 2 volte/primo giorno, poi 4 mcg 2 volte/giorno
Caspofungina	50 mg/m2 1 volta/giorno	50 mg/m2 1 volta/giorno
Fluconazolo	10-15 mg/kg 1 volta/giorno	10-15 mg/kg 1 volta/giorno

Per eseguire un esame del sangue microbiologico adeguato, è necessario rispettare le seguenti regole:

• Il sangue per il test deve essere raccolto prima della prescrizione di antibiotici. Se è già in corso una terapia antibatterica, il prelievo deve essere effettuato prima della somministrazione del farmaco. Il prelievo di sangue al culmine della febbre non aumenta la sensibilità del metodo.
• Il sangue per l'esame deve essere prelevato da una vena periferica.
• Il sangue deve essere prelevato da un catetere venoso per l'esecuzione di analisi microbiologiche solo in caso di sospetta sepsi associata al catetere. In questo caso, è necessario eseguire contemporaneamente un'analisi batteriologica quantitativa del sangue prelevato da una vena periferica intatta e da un catetere sospetto. Se lo stesso microrganismo viene isolato da entrambi i campioni e il rapporto quantitativo tra la conta batterica del catetere e quella del catetere venoso è pari o superiore a 5, è molto probabile che il catetere sia la fonte della sepsi e debba essere rimosso.

Un'attenta preparazione della pelle nel sito di puntura della vena periferica, del tappo del flacone con il terreno di coltura e l'uso di sistemi commerciali di prelievo del sangue dotati di adattatore possono ridurre il grado di contaminazione dei campioni al 3% o meno.

La scelta empirica dei farmaci antibatterici già nella prima fase del trattamento determina l'uso di antibiotici con uno spettro d'azione sufficientemente ampio, talvolta in combinazione, data la vasta lista di potenziali patogeni con diversa sensibilità. Quando la lesione primaria è localizzata nella cavità addominale e nell'orofaringe, si dovrebbe anche sospettare la partecipazione di microrganismi anaerobi al processo infettivo. Un altro parametro che determina il programma terapeutico empirico iniziale per la sepsi è la gravità della malattia. La sepsi grave con MOF presenta un tasso di mortalità più elevato e shock settico terminale, pertanto l'uso del regime terapeutico antibatterico massimo in un bambino con sepsi grave dovrebbe essere effettuato nella fase più precoce del trattamento. Poiché l'uso precoce di una terapia antibatterica adeguata riduce il rischio di morte, il fattore efficacia antibiotica dovrebbe prevalere sul suo costo.

Inoltre, la scelta razionale del regime terapeutico antibatterico iniziale per la sepsi dipende non solo dalla localizzazione della fonte (focus) dell'infezione, ma anche dalle condizioni di insorgenza dell'infezione (acquisita in comunità o nosocomiale). È inoltre necessario pianificare non solo la copertura di tutti i potenziali patogeni, ma anche la possibilità che partecipino al processo infettivo ceppi di microrganismi ospedalieri multiresistenti (i cosiddetti microrganismi problematici). Tra questi rientrano numerosi batteri Gram-positivi (stafilococchi meticillino-resistenti, pneumococchi penicillino-resistenti, enterococchi multiresistenti) e Gram-negativi (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp). A questo proposito, il regime ottimale di terapia empirica per la sepsi nosocomiale grave è l'uso di carbapenemi (meropenem, imipenem) in quanto farmaci con il più ampio spettro di attività e il più basso livello di resistenza tra i ceppi "problematici" di batteri Gram-negativi. Quando si prescrive imipenem a un bambino, è opportuno ricordare che la soluzione preparata deve essere utilizzata entro 1 ora, altrimenti diventa inutilizzabile (ovvero, non è accettabile somministrare il farmaco da un flacone al paziente entro 24 ore). Inoltre, il meropenem penetra meglio nel tessuto cerebrale e quindi rappresenta il farmaco di scelta per la sepsi in presenza di meningite, mentre l'imipenem, in presenza di una permeabilità della barriera ematoencefalica compromessa, può causare convulsioni a causa dell'azione della cilastatina.

Terapia antibatterica per la sepsi con un focus primario sconosciuto

Condizioni di accadimento	Rimedi di prima linea	Farmaci alternativi
La sepsi si è sviluppata in ambito comunitario	Amoxicillina/clavulanato (sulbactam) ± aminoglicoside	Ciprofloxacina + metronidazolo
	Ampicillina/sulbactam + aminoglicoside
	Ceftriaxone ± metronidazolo
	Cefotaxime ± metronidazolo
Sepsi acquisita in ospedale senza MODS	Cefepime ± metronidazolo	Meropenem
	Cefoperazone/sulbactam	Imipenem
		Ceftazidima ± metronidazolo
		Ciprofloxacina + metronidazolo
Sepsi sviluppata in ambiente ospedaliero, presenza di MODS	Meropenem	Cefepime + metronidazolo
	Imipenem	Cefoperazone/sulbactam
		Ciprofloxacina ± metronidazolo

Se i regimi terapeutici indicati risultano inefficaci, si deve valutare l'opportunità di una somministrazione aggiuntiva di vancomicina o linezolid, nonché di antimicotici sistemici (fluconazolo, caspofungina, voriconazolo).

Quando nel sangue o nella fonte primaria dell'infezione viene rilevato un microrganismo eziologico significativo, diventa possibile effettuare una terapia eziotropica tenendo conto della sensibilità, il che aumenta significativamente l'efficacia del trattamento.

Raccomandazioni per la terapia eziotropica della sepsi

Streptococco viridans

Streptococco pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

organismi Gram-positivi
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Oxacillina	Amoxicillina/clavulanato
	Cefazolina	Cefuroxima
OH
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Vancomicina	Rifampicina + cotrimossazolo (ciprofloxacina)
	Linezolid
OP		Fusidina + cotrimossazolo (ciprofloxacina)
Ampicillina	Vancomicina
Benzilpenicillina	Cefotaxima
	Ceftriaxone
Cefotaxima	Ampicillina
Ceftriaxone	Benzilpenicillina
Cefepime	Vancomicina
	Meropenem
	Imipenem
Ampicillina + gentamicina	Vancomicina ± gentamicina
	Linezolid
Enterococcus faecium	Linezolid	Vancomicina + gentamicina
organismi Gram-negativi
Escherichia coli,	Amoxicillina/clavulanato	Meropenem
P. mirabilis	Cefotaxima	Imipenem
	Ceftriaxone	Cefepime
		Ciprofloxacina
K. pneumoniae	Meropenem	Amikacina
P. vulgaris	Imipenem	Cefepime
		Cefoperazone/sulbactam
		Cefotaxima
		Ceftriaxone
		Ciprofloxacina
Enterobacter spp	Meropenem	Amikacina
Citrobacter spp	Imipenem	Cefotaxima
Serratia spp	Cefepime	Ceftriaxone
		Ciprofloxacina
Acinetobacter spp	Meropenem	Ampicillina/sulbactam
	Imipenem	Ceftazidima + amikacina
	Cefoperazone/sulbactam	Ciprofloxacina + amikacina
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazone/sulbactam + amikacina
	Ceftazidima + amikacina	Ciprofloxacina ± amikacina
	Cefepime + amikacina	Imipenem
Meropenem	Ceftazidima
Ciprofloxacina	Cefoperazone
	Cotrimoxazolo
Stenotrophomonas maltophilia	Cotrimoxazolo	Ticarcillina/clavulanato
Candida spp	Fluconazolo	Voriconazolo
	Caspofungina	Amfotericina B

I microrganismi anaerobi non sono clinicamente significativi in tutte le forme di sepsi, ma principalmente quando il focolaio primario è localizzato nella cavità addominale (solitamente Bacteroides spp.) o nei tessuti molli (Clostridium spp., ecc.). In questi casi, è consigliabile prescrivere regimi di terapia antibatterica con attività antianaerobica. I ß-lattamici protetti e i carbapenemi mostrano un'elevata attività contro i microrganismi anaerobi e possono essere utilizzati in monoterapia. Cefalosporine, aminoglicosidi e fluorochinoloni (eccetto la moxifloxacina) non hanno un'attività clinicamente significativa contro gli anaerobi, quindi dovrebbero essere associati al metronidazolo.

La sepsi fungina è considerata la forma più grave della malattia, con un tasso di mortalità superiore al 50%. In terapia intensiva, la sepsi fungina si riferisce più spesso a candidemia e candidosi acuta disseminata. La candidosi è un singolo isolamento di Candida spp. durante un'emocoltura, prelevata durante un periodo di aumento della temperatura corporea superiore a 38 °C o in presenza di altri segni di SIRS. Per candidosi acuta disseminata si intende la combinazione di candidemia con segni micologici o istologici di danno tissutale profondo o l'isolamento di Candida spp. da due o più loci corporei normalmente sterili.

Purtroppo, le opzioni terapeutiche per la sepsi fungina sono attualmente limitate a quattro farmaci: amfotericina B, caspofungina, fluconazolo e voriconazolo. Nella scelta di un farmaco antimicotico, è importante conoscere il genere di Candida, poiché alcuni di essi (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) sono spesso resistenti agli azoli, ma rimangono sensibili ad amfotericina B e caspofungina, molto meno tossica per il macroorganismo. Inoltre, va ricordato che l'uso ingiustificatamente frequente di fluconazolo per la prevenzione delle superinfezioni fungine porta alla selezione di ceppi di C. albicans anch'essi resistenti agli azoli, ma solitamente sensibili alla caspofungina.

È importante ricordare che l'uso della terapia antibatterica non implica la necessità della somministrazione simultanea di farmaci antimicotici per prevenire la sovrainfezione fungina. L'uso di farmaci antimicotici per la prevenzione primaria della candidosi invasiva è raccomandato solo nei pazienti ad alto rischio di sviluppare questa complicanza (prematurità, immunosoppressione, ripetute perforazioni intestinali).

Nella scelta di un regime terapeutico antibatterico, è necessario tenere conto anche della funzionalità epatica e renale. In caso di insufficienza renale acuta, aminoglicosidi e vancomicina sono controindicati, è necessario un aggiustamento della dose di fluconazolo e, in caso di insufficienza renale acuta e iperbilirubinemia neonatale, ceftriaxone, metronidazolo e amfotericina B non vengono utilizzati.

Criteri per l'adeguatezza della terapia antibatterica per la sepsi:

• Dinamica positiva dei principali sintomi organici dell'infezione.
• Nessun segno di SIRS.
• Normalizzazione della funzionalità gastrointestinale.
• Normalizzazione del numero di leucociti nel sangue e della formula leucocitaria.
• Emocoltura negativa.

La persistenza di un solo segno di infezione batterica (febbre o leucocitosi) non è considerata un'indicazione assoluta per la prosecuzione della terapia antibiotica. Una febbre subfebbrile isolata (temperatura massima diurna entro 37,9 °C) senza brividi e alterazioni degli esami del sangue non è solitamente un'indicazione per la prosecuzione della terapia antibiotica, così come la persistenza di una leucocitosi moderata (9-12x10 ⁹ /l) in assenza di deviazione a sinistra e di altri segni di infezione batterica.

In assenza di una risposta clinica e di laboratorio stabile a un'adeguata terapia antibatterica entro 5-7 giorni, sono necessari ulteriori accertamenti (ecografia, TC, RM, ecc.) per ricercare complicanze o un focolaio infettivo di diversa localizzazione. Inoltre, va ricordato che in caso di sepsi associata a osteomielite, endocardite o meningite purulenta, è necessaria una terapia antibatterica di durata maggiore a causa della difficoltà di raggiungere concentrazioni efficaci di farmaco negli organi sopra menzionati. Per le infezioni causate da S. aureus, si raccomandano generalmente cicli di terapia antibiotica più lunghi (2-3 settimane).

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Terapia infusionale-trasfusionale della sepsi

La terapia infusionale intensiva è considerata il trattamento iniziale per la sepsi. I suoi obiettivi sono colmare il deficit di volume ematico circolante e ripristinare un'adeguata perfusione tissutale, ridurre la concentrazione plasmatica di metaboliti tossici e citochine proinfiammatorie e normalizzare i disturbi omeostatici.

In caso di ipotensione sistemica, è necessario somministrare liquidi per via endovenosa in un volume di 40 ml/kg per 2 ore. Successivamente, il bambino deve ricevere la massima quantità giornaliera di liquidi consentita per la sua età, se necessario, in concomitanza con una terapia diuretica.

Attualmente non esistono raccomandazioni chiare sulla scelta del tipo di mezzo di infusione per la sepsi nei bambini. Possono essere utilizzati sia cristalloidi (soluzioni saline bilanciate, soluzione isotonica di cloruro di sodio, soluzione di glucosio al 5%) che colloidi (albumina, soluzioni di amido idrossietilico). Le soluzioni cristalloidi non influenzano negativamente l'emostasi, non causano reazioni anafilattoidi, mentre i colloidi circolano più a lungo nel letto vascolare in presenza di sindrome da perdita circolare e aumentano maggiormente la concentrazione plasmatica di albumina (CCP). In generale, l'esperienza con l'uso di colloidi sintetici nei bambini (in particolare nei neonati) è significativamente inferiore rispetto ai pazienti adulti. A questo proposito, nei neonati e nei bambini del primo anno di vita con ipovolemia, i cristalloidi in combinazione con soluzioni di albumina (10-20 ml/kg) sono considerati i farmaci di scelta. Nei bambini più grandi, la composizione del programma di terapia infusionale non differisce da quella degli adulti e dipende dal grado di ipovolemia, dalla presenza e dalla fase della CID, dalla presenza di edema periferico e dalla concentrazione di albumina nel sangue. Le soluzioni di soda o trometamolo (trisammina) non devono essere somministrate a valori di pH > 7,25.

È importante ricordare che, in caso di ARDS grave, l'albumina somministrata per via endovenosa penetra nell'interstizio polmonare e può peggiorare lo scambio gassoso. Per questo motivo, in caso di IRA grave, è necessario somministrare una dose test di 5 ml/kg di albumina e interrompere l'infusione per valutare lo scambio gassoso; se non si verifica un peggioramento dell'ossigenazione entro 30 minuti, è possibile somministrare la quantità rimanente di albumina. La trasfusione di plasma fresco congelato (PFC) e crioprecipitato è indicata solo in presenza di segni clinici di CID. Per quanto riguarda la trasfusione di eritrociti, non esistono raccomandazioni univoche per il loro utilizzo nella sepsi pediatrica. La maggior parte degli esperti raccomanda di mantenere l'emoglobina a 100 g/l in caso di sepsi. Una condizione obbligatoria per la trasfusione di plasma fresco congelato (PFC) ed eritrociti del donatore è l'uso di filtri leucocitari, poiché i leucociti del donatore svolgono un ruolo chiave nel peggioramento delle manifestazioni di SIRS e ARDS.

Terapia inotropa e vasoattiva della sepsi

Se, dopo la somministrazione endovenosa di 40 ml/kg di liquidi per 2 ore o il raggiungimento di una pressione venosa centrale di 10-12 mmHg, la pressione arteriosa rimane al di sotto della norma per età, è necessario iniziare un'infusione di catecolamine (dopamina, dobutamina, adrenalina, noradrenalina). Data l'impossibilità di utilizzare un catetere di Swan-Ganz e il metodo di termodiluizione per la misurazione della CO nei bambini, nella scelta della catecolamina è necessario basarsi sui dati ecocardiografici. Se si osserva una riduzione della FEVS al 40% o meno, è necessario iniziare un'infusione di dopamina o dobutamina alla dose di 5-10 mcg/(kg × min). È possibile una combinazione di infusione di dopamina e dobutamina se la monoterapia con una delle due alla dose di 10 mcg/(kg × min) non porta alla stabilizzazione emodinamica. Se si osserva ipotensione sistemica in presenza di una FEVS normale (superiore al 40%), i farmaci di scelta sono noradrenalina o adrenalina (a una dose di 0,02 mcg/kg al minuto e superiore, fino al raggiungimento di un valore di pressione arteriosa accettabile). L'infusione di adrenalina è indicata anche in caso di riduzione della FEVS, se la somministrazione di una combinazione di dopamina e dobutamina [a una dose di almeno 10 mcg/kg × min) ciascuna] è insufficiente a mantenere stabile la circolazione sanguigna.

È importante ricordare che la legge di Frank-Starling non è efficace nei bambini piccoli e che l'unico modo per compensare la riduzione della gittata cardiaca è un'elevata frequenza cardiaca. A questo proposito, è impossibile combattere la tachicardia in un bambino e qualsiasi farmaco antiaritmico è controindicato in condizioni di bassa gittata cardiaca.

Supporto nutrizionale

Lo sviluppo della sclerosi multipla nella sepsi è solitamente accompagnato da ipermetabolismo. L'autocannibalismo (copertura del fabbisogno energetico a spese del materiale delle proprie cellule) porta all'aggravamento delle manifestazioni della sclerosi multipla. A questo proposito, un adeguato supporto nutrizionale svolge nella sepsi lo stesso ruolo importante della terapia antibiotica. La scelta del metodo di supporto nutrizionale dipende dal grado di carenza nutrizionale e di disfunzione gastrointestinale: nutrizione enterale orale, nutrizione per via endovenosa, nutrizione parenterale, nutrizione mista.

La nutrizione enterale dovrebbe essere iniziata il prima possibile, se possibile entro le prime 24-36 ore dal ricovero del bambino in terapia intensiva. Come miscela di partenza per la nutrizione enterale, è necessario utilizzare formule enterali pediatriche semi-elementari, seguite (a fronte della normalizzazione della funzionalità del tratto gastrointestinale) dal passaggio a formule di latte standard adattate. Il volume iniziale di una singola poppata è di 3-4 ml/kg, seguito da un aumento graduale fino al raggiungimento della norma per età entro 2-3 giorni.

La nutrizione parenterale nella sepsi è indicata quando è impossibile effettuare l'alimentazione enterale completa, come in altre condizioni. L'unica cosa da ricordare è che nella fase acuta è necessario introdurre la quantità minima di energia per una data età, mentre nella fase di ipermetabolismo stabile viene introdotta la quantità massima di energia. Esistono prove che l'arricchimento della nutrizione enterale e parenterale con glutammina (dipeptiven) nella sepsi contribuisce a ridurre la mortalità e la morbilità ospedaliera.

Controindicazioni a qualsiasi supporto nutrizionale:

• Shock refrattario (ipotensione dovuta all'infusione di epinefrina o noradrenalina a una dose superiore a 0,1 mcg/kg al minuto).
• Ipossiemia arteriosa incontrollata.
• Acidosi metabolica scompensata.
• Ipovolemia non corretta.

Proteina C attivata

L'avvento della proteina C attivata (Zigris), sulla base dei dati ottenuti in studi multicentrici (PROWESS, ENHANCE), ha rappresentato una svolta significativa nel trattamento della sepsi grave negli adulti. Al momento della stesura di queste linee guida, lo studio sull'efficacia della proteina C attivata nei bambini (RESOLVE) non è ancora stato completato. Tuttavia, i dati preliminari ottenuti ci consentono di raccomandarne la somministrazione nella sepsi grave con MOF e nei bambini.

Le indicazioni per l'uso della proteina C attivata nei bambini includono la presenza di insufficienza respiratoria acuta o insufficienza respiratoria acuta in concomitanza con sepsi. Per disfunzione cardiovascolare, applicata alla somministrazione di proteina C attivata, si intende la necessità di un'infusione di >5 mcg/kg al minuto di dopamina o dobutamina, o adrenalina/noradrenalina/fenilefrina a qualsiasi dosaggio, nonostante la somministrazione di 40 ml/kg di liquidi in 2 ore. Per disfunzione respiratoria si intende la necessità di ventilazione meccanica invasiva in concomitanza con sepsi. Una caratteristica peculiare dell'uso della proteina C attivata è la sua somministrazione nelle prime 24 ore dall'insorgenza delle indicazioni sopra menzionate. Secondo lo studio ENHANCE, la mortalità nel gruppo di pazienti che ha iniziato l'infusione di proteina C attivata nelle prime 24 ore dall'insorgenza della disfunzione d'organo è stata inferiore rispetto al gruppo con un inizio dell'infusione più tardivo. Il farmaco viene somministrato per via endovenosa tramite flebo nell'arco di 24 ore alla dose di 24 mcg/kg all'ora.

Durante interventi diagnostici e terapeutici invasivi, è necessaria un'interruzione dell'infusione del farmaco. Il monitoraggio dei parametri della coagulazione può aiutare a identificare i pazienti a più alto rischio emorragico, ma i suoi risultati non costituiscono la base per l'aggiustamento del dosaggio del farmaco. OPN e HD non sono considerate una controindicazione al trattamento con proteina C attivata, mentre l'aggiustamento del dosaggio in presenza di metodi di disintossicazione extracorporea in eparinizzazione sistemica non è indicato.

Interruzioni nell'infusione di proteina C attivata durante le procedure invasive: azioni raccomandate

Procedure "piccole"
Cateterizzazione dell'arteria radiale o femorale	Interrompere l'infusione 2 ore prima della procedura e riprenderla subito dopo, se non si verifica sanguinamento.
Cateterizzazione della vena femorale
Intubazione o sostituzione del tubo tracheale (se non in caso di emergenza)
Procedure più invasive
Inserimento di un catetere venoso centrale o di Swan-Ganz (nella vena succlavia o giugulare)	Interrompere l'infusione 2 ore prima della procedura e riprenderla 2 ore dopo, se non si verifica sanguinamento.
Puntura lombare
Drenaggio toracico o toracentesi Paracentesi Drenaggio percutaneo Nefrostomia Gastroscopia (possibile biopsia) Trattamento chirurgico della ferita (ulcera da decubito, ferita infetta, cambio di medicazione sulla cavità addominale aperta, ecc.)
Procedure "grandi"
Intervento chirurgico (laparotomia, toracotomia, trattamento chirurgico esteso della ferita, ecc.)	Interrompere l'infusione 2 ore prima della procedura e riprenderla 12 ore dopo il suo completamento.
Catetere epidurale	Non utilizzare drotrecogin alfa (attivato) durante la cateterizzazione epidurale o iniziare l'infusione del farmaco 12 ore dopo la rimozione del catetere

Controindicazioni e precauzioni nell'uso di aRS

Controindicazioni

Precauzioni

Emorragia interna attiva Ictus emorragico recente (entro 3 mesi) Intervento chirurgico recente (entro 2 mesi) al cervello o al midollo spinale o grave lesione cranica che richiede il ricovero ospedaliero Trauma con un rischio aumentato di emorragia potenzialmente letale (ad esempio, lesione al fegato, lesione alla milza o frattura pelvica complicata) Pazienti con catetere epidurale Pazienti con tumore intracranico o distruzione cerebrale confermata da ernia cerebrale

Eparina a una dose >15 U/kg all'ora Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) >3 Conta piastrinica <30.000/ mm3 anche se la conta aumenta dopo trasfusioni piastriniche (USA) Si tratta di una controindicazione secondo i criteri dell'Agenzia Europea per i Medicinali Emorragia gastrointestinale recente (entro 6 settimane) Somministrazione recente (entro 3 giorni) di terapia trombolitica Somministrazione recente (<7 giorni) di anticoagulanti orali o inibitori della glicoproteina IIb/IIIa Uso recente (<7 giorni) di aspirina >650 mg/giorno o altri inibitori piastrinici Ictus ischemico recente (<3 mesi) Malformazione artero-venosa intracranica Storia di diatesi emorragica Insufficienza epatica cronica grave Qualsiasi altra condizione in cui il sanguinamento rappresenta un rischio significativo o sanguinamento che sarebbe particolarmente difficile da trattare a causa della sua posizione

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Glucocorticoidi

I dati attuali indicano che l'uso di alte dosi di glucocorticoidi (in particolare, metilprednisolone, betametasone) nello shock settico non riduce la mortalità, ma è accompagnato da un aumento dell'incidenza di complicanze settico-purulente. L'unico glucocorticoide oggi raccomandato per l'inclusione nella terapia complessa della sepsi è l'idrocortisone alla dose di 3 mg/kg al giorno (in 3-4 iniezioni). Le indicazioni sono piuttosto limitate:

• shock settico refrattario alle catecolamine,
• sepsi grave dovuta a insufficienza surrenalica (concentrazione plasmatica di cortisolo inferiore a 55 nmol/l nei neonati e inferiore a 83 nmol/l nei bambini più grandi).

Immunoglobuline

L'uso di immunoglobuline per via endovenosa nel contesto della terapia immunosostitutiva per la sepsi grave è attualmente l'unico metodo di immunocorrezione comprovato. I migliori risultati sono stati ottenuti con l'introduzione di una combinazione di e (pentaglobina). Il farmaco viene somministrato alla dose di 5 ml/kg per 3 giorni. In caso di shock settico, è consentita la somministrazione di 10 ml/kg il primo giorno e 5 ml/kg il giorno successivo.

Anticoagulanti

Per prevenire le complicanze tromboemboliche nei pazienti con sepsi, è necessario somministrare eparina sodica (200 U/kg al giorno). In presenza di trombocitopenia, si consiglia di preferire le eparine a basso peso molecolare. Prevenzione della formazione di ulcere da stress del tratto gastrointestinale.

Come nei pazienti adulti, nei bambini più grandi (di età superiore a 1 anno) è necessario prevenire la formazione di ulcere da stress nella zona gastroduodenale. Il farmaco di scelta è l'inibitore della pompa protonica omeprazolo. In caso di sepsi grave o shock settico, viene somministrato per via endovenosa alla dose di 1 mg/kg (non più di 40 mg) una volta al giorno.

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Controllo glicemico

I dati ottenuti in una coorte di pazienti adulti, secondo cui la mortalità per sepsi è ridotta dal controllo glicemico con insulina (mantenendo la glicemia a un livello compreso tra 4,4 e 6,1 mmol/l), non possono essere estrapolati ai bambini piccoli (e, di conseguenza, a quelli con basso peso corporeo). La ragione di ciò risiede nelle difficoltà tecniche nel dosaggio e nella somministrazione accurata dell'insulina nei bambini di peso inferiore a 10 kg. In questi pazienti, il rischio che l'iperglicemia si trasformi in ipoglicemia è estremamente elevato.

Sulla base di quanto sopra, nei bambini che pesano 15 kg o più dovrebbe essere probabilmente eseguito un controllo glicemico (mantenendo le concentrazioni plasmatiche di glucosio con insulina tra 4,5 e 6,1 mmol/L).

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