Sindrome da carcinoide

La sindrome carcinoide si sviluppa solo in alcuni pazienti con tumori carcinoidi ed è caratterizzata da un peculiare arrossamento della pelle ("vampate di calore"), coliche addominali, spasmi e diarrea. Dopo diversi anni, può svilupparsi un'insufficienza della valvola cardiaca destra. La sindrome si sviluppa a seguito dell'azione di sostanze vasoattive secrete dalle cellule tumorali (tra cui serotonina, bradichinina, istamina, prostaglandine, ormoni polipeptidici); il tumore è solitamente metastatico.

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Le cause sindrome da carcinoide

I tumori endocrinologicamente attivi provenienti dal sistema endocrino periferico diffuso o paracrino producono varie ammine e polipeptidi, la cui azione si manifesta con determinati sintomi e segni clinici, che insieme costituiscono la sindrome carcinoide.

La sindrome carcinoide è solitamente causata da tumori endocrinologicamente attivi che si sviluppano da cellule neuroendocrine (principalmente nell'ileo) e producono serotonina. Tuttavia, questi tumori possono svilupparsi anche in altre parti del tratto gastrointestinale (specialmente nell'appendice e nel retto), nel pancreas, nei bronchi o, meno comunemente, nelle gonadi. Raramente, alcune neoplasie altamente maligne (ad esempio, carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma insulare del pancreas, carcinoma midollare della tiroide) sono responsabili della sindrome. I tumori carcinoidi localizzati nell'intestino di solito non danno segni clinici di sindrome carcinoide fino allo sviluppo di metastasi epatiche, poiché i prodotti del metabolismo tumorale vengono rapidamente distrutti nel sangue e nel fegato dagli enzimi epatici nel sistema di circolazione portale (ad esempio, la serotonina viene distrutta dalla monoamino ossidasi epatica).

Le metastasi epatiche determinano il rilascio di prodotti metabolici tumorali attraverso le vene epatiche direttamente nella circolazione sistemica. I prodotti metabolici rilasciati dai tumori carcinoidi localizzati principalmente nei polmoni e nelle ovaie bypassano il sistema venoso portale e possono quindi indurre lo sviluppo di sintomi clinici simili. Raramente, i tumori carcinoidi intestinali, con sola diffusione intra-addominale, possono rilasciare direttamente sostanze attive nella circolazione generale o nel sistema linfatico, causando lo sviluppo di sintomi clinici.

L'azione della serotonina sulla muscolatura liscia determina lo sviluppo di diarrea, coliche intestinali e malassorbimento. L'istamina e la bradichinina, a causa del loro effetto vasodilatatorio, causano iperemia della pelle del viso e lo sviluppo delle caratteristiche "vampate di calore". Il ruolo delle prostaglandine e di vari ormoni polipeptidici prodotti dalle cellule paracrine è ancora sconosciuto; questi aspetti attendono ulteriori ricerche. Talvolta lo sviluppo di tumori carcinoidi può essere accompagnato da elevati livelli di gonadotropina corionica umana e di polipeptidi pancreatici.

Molti pazienti sviluppano fibrosi endocardica destra, che porta a stenosi dell'arteria polmonare e rigurgito della valvola tricuspide. Il coinvolgimento del ventricolo sinistro, che può essere osservato nei carcinomi bronchiali, è piuttosto raro perché la serotonina viene distrutta durante il suo passaggio attraverso i polmoni.

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Sintomi sindrome da carcinoide

Il sintomo più comune (e spesso più precoce) della sindrome carcinodina è il fastidio associato allo sviluppo di caratteristiche "vampate" in sedi tipiche (testa e collo), spesso precedute da stress emotivo o pasti abbondanti, bevande calde o alcol. Possono verificarsi notevoli alterazioni del colorito cutaneo, che vanno da un lieve pallore o eritema a una tonalità violacea. Spasmi gastrointestinali con sviluppo di diarrea ricorrente sono piuttosto comuni e costituiscono i principali disturbi lamentati dai pazienti. Può verificarsi una sindrome da malassorbimento. I pazienti che hanno sviluppato una valvulopatia cardiaca possono presentare soffi cardiaci. In alcuni pazienti si possono osservare respiro asmatico, diminuzione della libido e disfunzione erettile; la pellagra si sviluppa raramente.

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Diagnostica sindrome da carcinoide

I carcinomi secernenti serotonina vengono diagnosticati in base alla presenza di un classico complesso di sintomi clinici. La diagnosi è confermata dal rilevamento di un'aumentata escrezione urinaria del prodotto del metabolismo tumorale, l'acido 5-idrossindolacetico (5-HIAA). Per evitare risultati falsi positivi in un esame di laboratorio, l'analisi viene eseguita a condizione che i prodotti contenenti serotonina (come banane, pomodori, prugne, avocado, ananas, melanzane, noci) vengano esclusi dalla dieta del paziente 3 giorni prima dell'esame. Anche alcuni farmaci contenenti guaifenesina, metacarbamolo e fenotiazidi possono alterare i risultati del test, pertanto è necessario interromperne l'assunzione prima dell'esame. Il terzo giorno, viene raccolta un'urina delle 24 ore per l'esame. Normalmente, l'escrezione urinaria di 5-HIAA è inferiore a 10 mg/die (< 52 μmol/die); Nei pazienti con sindrome carcinoide, l'escrezione è solitamente superiore a 50 mg/giorno (> 250 μmol/giorno).

I test di provocazione con gluconato di calcio, catecolamine, pentagastrina o alcol vengono utilizzati per indurre le vampate di calore. Questi test possono essere utili a livello diagnostico in caso di dubbio diagnostico, ma devono essere utilizzati con grande cautela. Sono disponibili tecniche moderne non invasive per localizzare i carcinomi non funzionanti, sebbene possa essere necessario un intervento diagnostico invasivo, che a volte include la laparotomia. La scintigrafia con ligandi radiomarcati del recettore della somatostatina, 1111-p-pentetreotide o 123-meta-iodobenzilguanina, può rilevare metastasi.

Altre condizioni che possono causare il tipico quadro clinico delle vampate di calore ma che potrebbero non essere correlate alla sindrome carcinoide devono essere escluse. Nei pazienti che non presentano un'aumentata escrezione urinaria di 5-HIAA, disturbi che coinvolgono l'attivazione sistemica dei mastociti (ad es., mastocitosi sistemica con aumento dei metaboliti dell'istamina urinaria e aumento della triptasi sierica) e anafilassi idiopatica possono causare una sindrome clinica simile. Ulteriori cause di vampate di calore includono la sindrome menopausale, l'ingestione di prodotti e farmaci contenenti etanolo come la niacina e alcuni tumori (ad es., vipomi, carcinomi a cellule renali, carcinomi midollari della tiroide).

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Trattamento sindrome da carcinoide

Alcuni sintomi, tra cui le vampate di calore, sono attenuati dalla somatostatina (che inibisce la secrezione della maggior parte degli ormoni), ma senza ridurre l'escrezione di 5-HIAA o gastrina. Numerosi studi clinici hanno dimostrato buoni risultati nel trattamento della sindrome carcinoide con l'octreotide, un analogo della somatostatina a lunga durata d'azione. L'octreotide è il farmaco di scelta per il trattamento di sintomi come diarrea e vampate di calore. Sulla base di valutazioni cliniche, il tamoxifene non è sempre efficace; l'uso di interferone leucocitario (IFN) riduce le manifestazioni cliniche.

Il flushing può essere trattato con successo anche con fenotiazine (ad esempio, proclorperazina da 5 a 10 mg o clorpromazina da 25 a 50 mg per via orale ogni 6 ore). Anche i bloccanti del recettore dell'istamina possono essere utilizzati in terapia. La fentolamina da 5 a 10 mg per via endovenosa ha prevenuto lo sviluppo di flushing indotto sperimentalmente. I glucocorticoidi (ad esempio, prednisolone 5 mg per via orale ogni 6 ore) possono essere utili in caso di flushing grave causato da carcinoma bronchiale.

La sindrome diarroica può essere trattata con successo con codeina fosfato (15 mg per via orale ogni 6 ore), tintura di oppio (0,6 ml per via orale ogni 6 ore), loperamide (4 mg per via orale come dose di carico e 2 mg dopo ogni evacuazione; massimo 16 mg al giorno), difenossilato 5 mg per via orale a giorni alterni o antagonisti della serotonina periferici come ciproeptadina da 4 a 8 mg per via orale ogni 6 ore o metisergide da 1 a 2 mg per via orale 4 volte al giorno.

Per prevenire lo sviluppo della pellagra, si prescrivono niacina e un adeguato apporto proteico, poiché il triptofano alimentare è un inibitore competitivo della serotonina secreta dal tumore (riducendone l'effetto). Vengono prescritti inibitori enzimatici che impediscono la conversione del 5-idrossitriptofano in serotonina, come la metildopa (250-500 mg per via orale ogni 6 ore) e la fenossibenzamina (10 mg al giorno).

Previsione

Nonostante l'evidente metastasi di questa categoria di tumori, questi crescono comunque lentamente e il periodo di sopravvivenza di questi pazienti con sindrome da carcinoide - 10-15 anni - non è insolito. Il trattamento chirurgico ripetuto dei carcinoidi polmonari primari è spesso efficace. Per i pazienti con metastasi al fegato, l'intervento chirurgico è indicato solo a scopo diagnostico o solo come palliativo. Non vi è (secondo la letteratura) efficacia del trattamento chemioterapico, sebbene la terapia con streptozocina con 5-fluorouracile e talvolta doxorubicina abbia trovato ampia applicazione nella pratica clinica.

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