Linfoistiocitosi emofagocitica

La linfoistiocitosi emofagocitica è un gruppo di malattie che si sviluppano da macrofagi comuni caratterizzati da un decorso rapido e fatale; i principali sintomi clinici dei quali sono febbre, splenomegalia massiva, bi- o pancitopenia, ipofibrinogenemia, ipertrigliceridemia, sintomi di danno al SNC. Forniti Linfoistiocitosi due gruppi - primari (famigliare e sporadici) dalla modalità autosomica recessiva e secondaria, associate con una varietà di infezioni, immunodeficienze, malattie autoimmuni e altri .. La Società Internazionale per lo Studio della Società Istiocita (Histiocyte Society) classifica la linfoistiocitosi emofagocitica primaria come gruppo di istiocitosi da cellule di macrofagi.

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Epidemiologia

La linfogistocitosi emofagocitica primitiva (familiare e sporadica) si verifica in vari gruppi etnici e si diffonde in tutto il mondo. L'incidenza della linfogistocitosi emofagocitica primaria, secondo J.Henter, è di circa 1,2 su 1.000.000 di bambini sotto i 15 anni o di 1 su 50.000 neonati. Questi indicatori sono paragonabili alla prevalenza nei neonati di fenilchetonuria o galattosemia.

Il rapporto tra i bambini e le ragazze malate che soffrono di linfogistocitosi emofagocitica primaria è approssimativamente uguale. Nel 56-80% dei bambini, la malattia si sviluppa nel primo anno di vita e in alcuni di questi viene diagnosticata alla nascita, in circa il 20% dei bambini compaiono i primi segni clinici della malattia dopo 3 anni di vita. Ci sono dati sul debutto della malattia in età più avanzata: 6, 8, 12, 25 anni. È importante notare che l'età dei fratelli affetti è molto spesso la stessa. Circa la metà dei casi ha una storia familiare positiva - fratelli malati o un matrimonio strettamente correlato.

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Le cause gemofagocitarnogo linfogychiocitosi

Per la prima volta il complesso dei sintomi della liso-istiocitosi fu descritto nel 1952 da JWFarquhar e AEClaireaux. Gli autori hanno riportato una malattia mortale rapidamente progressiva in due fratelli neonati. Il quadro clinico di entrambi i pazienti, in assenza di infezione, dominato da febbre, vomito, diarrea, irritabilità e grave splenomegalia, cambiamenti di laboratorio sono stati presentati normocromica anemia, granulocitopenia e trombocitopenia. In entrambi i casi, la malattia è finita letale. Autopsia fu rivelato notevole proliferazione istiocitica nei linfonodi, fegato e rene (midollo osseo non è stato indagato) con fagocitosi attiva prevalentemente eritrociti e linfociti e granulociti. Successivamente, una malattia simile fu diagnosticata nel quarto figlio di questa famiglia. Gli autori hanno attribuito la sindrome in un gruppo di istiocitosi chiamato "emofagocitica reticolosi famiglia, sottolineando la sua differenza dalla malattia Letterer-Siwe in diversi aspetti: nelle famiglie, la mancanza di difetti ossei e l'emofagocitosi presenza nei tessuti colpiti. La prossima fase nello studio delle manifestazioni cliniche diagnostiche Linfoistiocitosi bambini erano recensione G. Janka, pubblicato nel 1983 (123 casi di malattia) e la creazione nel 1996 del Registro Internazionale dei bambini Linfoistiocitosi emofagocitica dove inizialmente 122 bambini sono stati inclusi. Uno studio dettagliato della malattia su un ampio gruppo di pazienti ha permesso di formulare criteri diagnostici e proporre un protocollo per il trattamento di questa sindrome. Ad oggi, la natura genetica della linfogeocitosi emofagocitica è stata parzialmente decifrata, ma alcuni aspetti della patogenesi non sono stati sufficientemente studiati oggi.

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Patogenesi

La natura ereditaria della linfogistocitosi emofagocitica primaria è stata postulata già nei primi studi. Alta frequenza consanguineità in famiglie con linfoistiocitosi emofagocitica, casi multipli di generazione di acqua ad una genitori sani decreta albero e autosomica recessiva modalità di eredità, ma solo con lo sviluppo di moderne tecniche di analisi genetica è stata parzialmente decodificare genesi linfoistiocitosi emofagocitica familiare (SGLG).

I primi tentativi di localizzare il difetto genetico è stato fatto nei primi anni '90 basato su analisi di linkage di marcatori polimorfici associati geni coinvolti nella regolazione dell'attivazione dei linfociti T e macrofagi. I dati di questo lavoro ha permesso di escludere dalla lista di candidati tali geni come STLA-4, l'interleuchina (IL) -10, CD80 / 86. Nel 1999 a seguito delle analisi di centinaia di marcatori polimorfici nella frizione più di venti famiglie con famigliare linfoistiocitosi emofagocitica, hanno identificato due significativi locus: 9q21.3-22 e 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 è stato mappato per l'analisi delle quattro famiglie pakistane, ma nello studio di pazienti di altre etnie, il coinvolgimento di questo locus non è stato registrato, indicando un possibile "effetto fondatore"; i geni candidati localizzati in questa zona non sono stati identificati fino ad oggi.

Patogenesi della linfogistocitosi

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Sintomi gemofagocitarnogo linfogychiocitosi

Un sintomi iniziali linfoistiocitosi numerosi e aspecifici: febbre accompagnata da sintomi di patologie gastrointestinali o un'infezione virale, epatosplenomegalia progressiva, linfoadenopatia, rash aspecifico, ittero, edema, sintomi del SNC, sindrome emorragica rara.

Quindi, sintomi come: febbre febbrile prolungata con regressione spontanea in alcuni pazienti, refrattaria alla terapia antibatterica; ingrandisce rapidamente la dimensione della milza, spesso in combinazione con una maggiore dimensione del fegato. Tutte le altre manifestazioni sono rilevate significativamente meno frequentemente, in media in un terzo dei pazienti. Tra questi: un'eruzione maculopapulare transitoria, una linfoacinopatia diffusa di moderata gravità, in assenza di conglomerati e adesione dei linfonodi tra loro e i tessuti circostanti; sintomi neurologici sotto forma di aumentata eccitabilità, vomito, convulsioni, segni di ipertensione endocranica e ritardo dello sviluppo psicomotorio.

I sintomi della linfogistocitosi

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Diagnostica gemofagocitarnogo linfogychiocitosi

Tra le caratteristiche di laboratorio della linfoistiocitosi, le più importanti sono: cambiamenti nel profilo del sangue periferico, alcuni indici biochimici e moderata pleiocitosi del liquore monocitario dei linfociti. I più comuni sono anemia e trombocitopenia. L'anemia è solitamente normocitica, con reticolocitosi inadeguata a causa della distruzione intramidollare dei globuli rossi e dell'azione inibitoria del TNF. La trombocitopenia è un elemento diagnostico più significativo, che consente di stimare il grado di attività della sindrome e l'attività del trattamento. Il numero di leucociti può essere diverso, ma spesso rilevata leucopenia con livelli inferiori a 1 migliaio neutrofili per ml., Al formula leucocitaria spesso con linfociti atipici citoplasma giperbazofilnoy.

La citopenia del sangue periferico di solito non è associata a ipocellularità o displasia del midollo osseo. Al contrario, il midollo osseo è ricco di cellule, ad eccezione delle fasi tardive della malattia. Secondo G.Janka, 2/3 dei 65 pazienti non hanno alcun cambiamento nel midollo osseo o ci sono cambiamenti specifici senza disturbi della maturazione e dell'ipocellulenza. Il fenomeno dell'emofagocitosi non è stato riscontrato in tutti i pazienti e spesso solo studi ripetuti sul midollo osseo e su altri organi colpiti possono rilevare cellule emofagocitiche.

Diagnosi di linfogistocitosi

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Trattamento gemofagocitarnogo linfogychiocitosi

Nella maggior parte dei casi la malattia è fatale, in una delle prime indagini di linfoistiocitosi emofagocitica, ha riferito che l'aspettativa media di vita dopo la comparsa dei primi segni della malattia è di circa 6-8 settimane. Prima dell'introduzione dei moderni protocolli di terapia chemo- e immunosoppressiva e TCM / TSCA, l'aspettativa di vita media era di 2-3 mesi.

Secondo G. Janka, presentato in una revisione della letteratura nel 1983, 40 su 101 pazienti morirono durante il primo mese della malattia, altri 20 nel secondo mese della malattia, solo il 12% dei pazienti ha vissuto più di sei mesi, solo 3 bambini sono sopravvissuti.

Il primo vero successo terapeutico con l'applicazione linfoistiocitosi emofagocitica è stata epipodophyllotoxin VP16-213 (VP-16) in 2 bambini, che hanno permesso di ottenere la remissione completa (1980). Tuttavia, in futuro, entrambi i bambini hanno sviluppato una recidiva con danno al SNC, che si è conclusa con un esito letale dopo 6 mesi e 2 anni dopo la diagnosi. Provenendo dal fatto che VP-16 non penetra nella barriera emato-zecechalic. A. Fischeretal. Nel 1985, trattamento combinato di quattro bambini VP-16, steroidi in combinazione con somministrazione intratecale di metotrexato o irradiazione cranica. Tutti e quattro i bambini al momento della pubblicazione erano in remissione con una catamnesi di 13-27 mesi.

Trattamento della linfogistocitosi