Sindrome di resistenza primaria di recettori a glucocorticoids

Sindrome recettore resistenza primaria ai glucocorticoidi - malattia manifesta hypercortisolemic, normale ritmo circadiano della secrezione di cortisolo, elevato livello di ACTH nel sangue, aumentando l'escrezione di cortisolo escrezione libera in assenza di manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing.

Le cause sindrome di resistenza primaria di recettori a glucocorticoids

Per la prima volta questa sindrome, intitolata "Ipercortisolismo spontaneo senza sindrome di Cushing", fu descritta da Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. Nel 1976 da padre e figlio.

Un aumento del livello di cortisolo nel siero è stato riscontrato in un paziente di 52 anni esaminato per ipertensione arteriosa in combinazione con alcalosi ipokaliemica di una genesi sconosciuta. Oltre ad un aumento del cortisolo nel sangue, è stato notato un aumento dell'escrezione di 17 CS con l'urina. I segni clinici della sindrome di Cushing erano assenti. L'attività della renina plasmatica era normale e il rilascio di aldosterone nelle urine era diminuito. Il figlio all'età di 20 anni ha anche riscontrato un aumento del cortisolo sierico e un aumento del tasso di secrezione. L'isolamento di 17 CS con l'urina è stato aumentato. La pressione arteriosa e gli elettroliti erano entro i limiti normali. I segni clinici della sindrome di Cushing erano assenti. Secondo gli Stati Uniti, la dimensione delle ghiandole surrenali non rappresentava deviazioni dalla norma. La genesi della sindrome nei pazienti esaminati è rimasta poco chiara.

Nel 1980 g. K. Kontula et al., Esaminando recettori periferici in pazienti con malattie surrenali, riferito un paziente con alti livelli di cortisolo nel siero (in assenza di sindrome clinica di Cushing), in cui il numero di recettori glucocorticoidi sui linfociti è stata significativamente ridotta quando il loro normale affinità .

Negli anni 1982-1983. Chrousos et al. Hanno pubblicato i risultati di un esame dettagliato ripetuto di due pazienti descritti per primo con ipercortisolismo. Sei anni dopo l'ipercortisolemia riscontrata nei pazienti, non c'erano segni clinici della sindrome di Cushing. I livelli di cortisolo siero, deidroepiandrosterone, androstenedione ed escrezione giornaliera di cortisolo libero sono aumentati in entrambi i pazienti e in modo più significativo nel padre.

17-idrossiprogesterone e 11-desossicortisolo sono stati aumentati solo nel padre. Il contenuto di ACTH era due volte più alto del normale in entrambi. Soppressiva test di soppressione con desametasone è stato positivo (cioè, diminuzione dei livelli di cortisolo basale alla normalità ..) Dopo una singola dose di 3 mg del farmaco nel padre, e 1,2 mg - figlio y. Gli autori hanno suggerito che il grado rilevato di resistenza ipofisaria al desametasone è correlato al grado di gravità della sindrome. Uno studio sui leucociti mononucleati recettori glucocorticoidi, fibroblasti, e testimoniato la quantità normale, ma diminuire l'affinità di cortisolo in entrambi i pazienti che hanno permesso gli autori di utilizzare il termine "resistenza primaria al cortisolo" per caratterizzare questa sindrome.

Recentemente, il termine "resistenza primaria familiare ai glucocorticoidi" è più spesso usato in letteratura, poiché è stata anche scoperta durante la ricerca una resistenza parziale dei recettori glucocorticoidi (GR) a desametasone.

La sindrome della resistenza primaria dei recettori ai glucocorticoidi è una malattia rara. Fino al 1999, in letteratura sono stati pubblicati circa 50 casi, che includono pazienti con manifestazioni cliniche polimorfiche e forme asintomatiche che si manifestano solo in presenza di disturbi ormonali. La maggior parte dei casi pubblicati sono forme familiari della malattia caratterizzata da ereditarietà autosomica dominante. Tuttavia, sono descritti anche casi sporadici della sindrome. Lo studio delle possibili cause di resistenza parziale dei recettori glucocorticoidi al cortisolo, condotto in tutti i casi pubblicati, sia nei probandi che nei parenti ha portato a risultati contrastanti.

Si è trovato che i recettori glucocorticoidi sindrome di resistenza primaria può essere dovuto al quantitativo e / o danni qualitativi recettori glucocorticoidi in una diminuzione del loro numero, affinità, thermolability e / o disturbi del GR interazione nucleare con il DNA. Inoltre, la causa può servire come mutazioni del gene per i recettori glucocorticoidi, che riduce il legame del GR al DNA, così come la delezione del gene del recettore glucocorticoide. Mutazione puntiforme e recettore gene microdeletion glucocorticoidi, accompagnato da una riduzione nel numero di recettori glucocorticoidi e loro affinità desametasone, sia la causa della sindrome di resistenza primaria ai glucocorticoidi. Mutazione dei recettori glucocorticoidi gene trovato tra parenti di quattro dei cinque famiglie con la sindrome di resistenza ai glucocorticoidi, nonché la presenza di diminuita sensibilità ai recettori cortisolo dell'ipofisi e l'ipotalamo.

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Patogenesi

La patogenesi delle manifestazioni cliniche di questa sindrome è attualmente presentata come segue. La parziale resistenza al cortisolo dei recettori tissutali, inclusi i recettori ipofisari, porta a un'interruzione del feedback, e quindi la secrezione di cortisolo viene compensata per il superamento della resistenza. L'aumento della produzione di ACTH stimola la secrezione di mineralcorticoidi e androgeni, a seguito della quale l'aumento della produzione di DOXA e corticosterone provoca ipertensione arteriosa con o senza la presenza di alcalosi. Forse l'aumento della produzione di questi steroidi surrenali è disponibile fino a quando il volume di aumenti plasmatici, che porta alla soppressione della secrezione di aldosterone e renina senza lo sviluppo di ipertensione arteriosa in alcuni casi.

Aumento della secrezione di 8-androstenedione, DHEA e DHEA-solfato causa indicazioni di un eccesso di androgeni. Nelle donne, questo si manifesta come un sintomo complesso con lo sviluppo di anknehirsutism, calvizie, dis- e oposomenorei, anovulazione, sterilità. Negli uomini, i disturbi della spermatogenesi e l'infertilità possono verificarsi come risultato di un disturbo nel feedback tra gli androgeni e l'FSH. Viene mostrata la sindrome della resistenza primaria al cortisolo in un bambino di 6 anni, che si manifesta con la pubertà prematura dell'isosessualità.

Un gran numero di pazienti ha solo manifestazioni ormonali in mancanza di segni clinici di una sindrome di resistenza primaria di recettori a glucocorticoids. Questi pazienti sono identificati solo quando vengono esaminati i parenti del probando. Quindi, M. Karl et al. Ha descritto una donna di 26 anni con irsutismo, calvizie e dismenorrea con un livello basale di cortisolo 1110-1290 nmol / L senza ipertensione e ipopotassiemia. La clinica della sindrome di Cushing era assente. Il ritmo circadiano del cortisolo era normale e il livello di ACTH, 8-androstenedione e testosterone aumentava. In risposta all'ipoglicemia da insulina, è stata ottenuta una risposta normale di ACTH e cortisolo. L'ipercortisollemia è stata soppressa fino a 580 nmol / l assumendo 1 mg di desametasone. Al padre e ai due fratelli l'unico segno della sindrome della resistenza primaria dei recettori ai glucocorticoidi era l'ipercortisoloma.

Così, la natura delle manifestazioni cliniche di recettori sindrome di resistenza primaria per  glucocorticoidi  è in gran parte a causa della gravità della resistenza di recettori glucocorticoidi per cortisolo e ACTH risposta in misura maggiore o minore, stimolando la steroidogenesi mineralcorticoide e androgeni. Inoltre, essa svolge il ruolo di sensibilità individuale al ormone, che può variare considerevolmente.

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Diagnostica sindrome di resistenza primaria di recettori a glucocorticoids

La diagnosi della sindrome della resistenza primaria dei recettori ai glucocorticoidi presenta notevoli difficoltà dovute al grande polimorfismo delle manifestazioni cliniche e all'assenza di un segno clinico cardinale della malattia. Pertanto, la diagnosi della sindrome era in gran parte casuale, quando la natura della malattia implicava la partecipazione alla sua genesi degli ormoni surrenali. Nella maggior parte dei casi, la sindrome di recettori glucocorticoidi resistenza primaria si sospetta durante l'esame dei pazienti con ipertensione arteriosa e ipokaliemia e pazienti - le donne con segni androgenemii.

La conferma della diagnosi è di aumentare il contenuto  di cortisolo  e mineralcorticoidi metaboliti nel sangue steroidogenesi (sotto i livelli normali o ridotti di aldosterone) o androgeni surrenali (deidroepiandrosterone solfato o suoi, androstenedione, in combinazione con testosterone). La caratteristica principale è la presenza di ipercortisoloma nei parenti del probando. Il ritmo circadiano normale ed effetto soppressivo di desametasone sul cortisolo, e se necessario condurre prove con insulina, CT e MRI permettono di escludere altre malattie e condizioni che non sono accompagnati da segni clinici della sindrome di Cushing (sindrome ACTH ectopica, che nel 60% dei casi non accompagnata da clinica sindrome di Cushing, tumori della corteccia surrenale, resistenza glucocorticoidi recettori cortisolo causato trattamento usando Ru 486) formulazione.

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Trattamento sindrome di resistenza primaria di recettori a glucocorticoids

Trattamento della sindrome di resistenza primaria per il recettore dei glucocorticoidi è giornalieri a dosi soppressive assunzione di desametasone, che può variare da 1 a 3 mg a seconda della gravità del grado di resistenza ai glucocorticoidi.

Il trattamento con desametasone aiuta a normalizzare l'ACTH, il siero e l'escrezione al giorno di cortisolo libero, prevenendo la possibile iperplasia della ghiandola surrenale e dell'ipofisi. La riduzione della secrezione di cortisolo e ACTH elimina la produzione eccessiva di metaboliti di mineralcorticoidi e androgeni, che si esprime con l'eliminazione dell'ipertensione arteriosa e manifestazioni cliniche di iperandrogenismo.