Disturbi d'ansia

Al momento, l'opinione ampiamente accettata è che i disturbi d'ansia sono un gruppo di condizioni psicopatologiche vicine, ma allo stesso tempo diverse. Essa si riflette nelle relativamente piccoli cambiamenti nella categorizzazione base dei disturbi d'ansia, che sono stati introdotti nella quarta revisione delle "Linee guida per la diagnosi e le statistiche di salute mentale» (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali - DSM) nessun confronto con la terza revisione del DSM. Secondo il DSM-W, per le primarie "disturbi d'ansia" classificato nove stati: disturbo di panico con agorafobia e senza agorafobia; agorafobia senza disturbo di panico; fobie specifiche; fobia sociale; disturbo ossessivo-compulsivo; disturbo da stress post-traumatico; disturbo da stress acuto e disturbo d'ansia generalizzato.

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Le cause disturbi d'ansia

Le cause dello sviluppo dei disturbi d'ansia sono completamente sconosciute, contano sia i fattori psichici che quelli somatici. Molte persone sviluppano disturbi d'ansia senza chiari trigger. L'ansia può essere una risposta a fattori di stress esterni, come la cessazione di relazioni importanti o il rischio di pericolo per la vita. Alcuni disturbi medici sono essi stessi la causa dell'allarme, come ad esempio l'ipertiroidismo, feocromocitoma, iperadrenocorticismo, insufficienza cardiaca, aritmia, asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Altre ragioni fisiche includono l'uso di droghe; gli effetti dei glucocorticoidi, della cocaina, delle anfetamine e persino della caffeina possono simulare i disturbi d'ansia. Anche l'abolizione di alcol, sedativi e alcune sostanze psicoattive vietate può essere problematica.

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Patogenesi

Ogni persona sperimenta periodicamente paura e ansia. La paura è una risposta emotiva, somatica e comportamentale a una minaccia esterna direttamente riconoscibile (ad esempio, un attacco o il rischio di un incidente automobilistico). L'ansia è uno stato emotivo spiacevole di nervosismo e ansia; le sue cause non sono così ovvie come nella paura.

L'ansia è meno legata al tempo con una minaccia, può anticipare una minaccia o persistere, dopo che il pericolo scompare, o manifestarsi in assenza di una certa minaccia. L'ansia è spesso accompagnata da cambiamenti somatici e comportamenti simili a quelli della paura.

Un certo grado di ansia è adattivo, ti permette di preparare e migliorare il livello di funzionamento del corpo, che consente a una persona di essere più attenta in situazioni potenzialmente pericolose. Tuttavia, superando un certo livello, l'ansia causa malfunzionamenti e marcato disagio. In questa situazione, l'ansia è disadattiva e viene vista come un disturbo.

L'ansia si verifica con varie malattie mentali e fisiche, ma con alcuni di loro è il sintomo dominante. I disturbi d'ansia sono più comuni di altri tipi di patologie mentali. Tuttavia, a volte non vengono riconosciuti e, di conseguenza, non vengono trattati. L'ansia cronica da disadaptable che rimane non trattata può aggravare o ostacolare il trattamento di un certo numero di malattie somatiche.

Nella letteratura medica, il termine "ansia" è inteso come paura o paura eccessiva in relazione a una specifica situazione di vita. Così, il grado estremo di paura o preoccupazione sono definiti come "ansia patologica" se sono inadeguati livelli di sviluppo umano - ad esempio, la paura di uscire di casa nel Senior, o personali circostanze di vita - per esempio, la paura di perdere il posto di lavoro in una persona a far fronte con esso. Gli studi clinici degli ultimi 30 anni sono stati accompagnati da un costante miglioramento della nozione della struttura nosologica dei disturbi d'ansia. All'inizio del 20 ° secolo, la comprensione dei disturbi d'ansia era piuttosto vaga, ma col tempo il posto dei disturbi d'ansia tra gli altri disturbi mentali era definito più chiaramente, in parte influenzato dagli studi farmacologici.

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Sintomi disturbi d'ansia

L'ansia può manifestarsi all'improvviso, come un panico, o crescere gradualmente per minuti, ore e persino giorni. L'ansia può durare da pochi secondi a diversi anni, la durata più lunga è più tipica per i disturbi d'ansia. L'ansia varia dalla sottile ansia al panico.

I disturbi d'ansia possono essere accompagnati da depressione ed esistono simultaneamente, o la depressione può svilupparsi prima, e i sintomi del disturbo d'ansia possono comparire in seguito.

La decisione se l'ansia è così dominante e pronunciata, ciò che costituisce un disturbo, è determinata da una serie di fattori. Il medico valuta la misura in cui determina la diagnosi. Prima di tutto, il medico deve scoprire, sulla base dell'anamnesi, l'esame obiettivo e gli esami di laboratorio appropriati, se l'ansia è il risultato di una malattia fisica o dell'uso di sostanze psicoattive. È anche necessario determinare se l'ansia è un sintomo di un altro disturbo mentale. Se non ci sono altre cause di ansia, se l'ansia causa un significativo disagio e interrompe il funzionamento, non passa spontaneamente in pochi giorni, quindi è probabile che ci sia un disturbo d'ansia che richiede un trattamento.

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Diagnostica disturbi d'ansia

La diagnosi di un disturbo d'ansia specifico si basa su sintomi e segni caratteristici. La presenza di una storia familiare di disturbi d'ansia (ad eccezione di disturbo acuto da stress post-traumatico) aiuta nella diagnosi, come alcuni pazienti hanno una predisposizione genetica a disturbi d'ansia la stessa di quella della famiglia, così come la predisposizione generale per disturbi d'ansia. Tuttavia, alcuni pazienti possono comparire lo stesso disturbo come quella delle loro famiglie, attraverso il meccanismo di imparare da modelli comportamentali.

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Trattamento disturbi d'ansia

Va sottolineato in particolare l'importanza della diagnosi delle condizioni di comorbidità. Ad esempio, i pazienti con disturbo d'ansia spesso soffrono di depressione, ma solo quando viene riconosciuto e corretto, il trattamento avrà successo. Inoltre, i disturbi d'ansia sono spesso complicati dalla formazione di dipendenza da farmaci psicotropi, che richiede un approccio speciale al trattamento. Un altro esempio: nel semplice disturbo d'ansia generalizzato farmaco di scelta può essere una benzodiazepina, ma non sono efficaci se il disturbo d'ansia generalizzato combinato con depressione maggiore, e non sono consigliabili nei pazienti che abusano di sostanze psicotrope.

La selezione del trattamento dei disturbi d'ansia richiede anche la considerazione dello stato somatico del paziente. Tutti i pazienti con una recente ansia dovrebbero sottoporsi ad un accurato esame fisico per identificare i segni di malattie somatiche o neurologiche che possono causare sintomi di disturbi d'ansia. È importante sottolineare che la scelta della terapia è anche la storia accuratamente raccolta dei farmaci che il paziente sta attualmente prendendo e che ha preso in passato. Se sospetti un abuso di psicofarmaci, hai bisogno di un test di laboratorio. Di solito, non è necessario consultare un neurologo, ma l'esame neurologico richiede un accurato esame neurologico per identificare i sintomi.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono una classe unica di farmaci. Prima della loro creazione negli anni '80, la ricerca di nuovi farmaci per il trattamento dell'ansia e di molti altri disturbi mentali è stata effettuata empiricamente sulla base di osservazioni cliniche casuali. I farmaci psicotropi sviluppati prima degli SSRI funzionavano su molti sistemi di neurotrasmettitori. Al contrario, gli SSRI sono stati creati in modo tale da agire selettivamente solo sulla zona di reinnesco presinaptico della serotonina nelle terminazioni di neuroni serotoninergici. Questa scelta è stata predeterminata da osservazioni che hanno dimostrato che la proprietà comune dei farmaci efficaci nell'ansia e nella depressione è la capacità di inibire la ricaptazione della serotonina nel cervello.

L'efficacia degli SSRI nella terapia dell'ansia e della depressione ha indicato l'importante ruolo della serotonina nella patogenesi di queste condizioni. Ciò ha portato alla creazione di nuovi modelli di disturbi mentali sugli animali da laboratorio e ha dato una nuova direzione alla ricerca genetica negli esseri umani. L'efficacia degli SSRI in una vasta gamma di disturbi mentali ha anche stimolato la ricerca di somiglianze e differenze nelle basi neurochimiche dell'ansia e dei disturbi depressivi. Nella pratica clinica, gli SSRI hanno acquisito ampia popolarità, poiché combinano alta efficienza con una varietà di disturbi mentali con buona tollerabilità e sicurezza.

Attualmente, ci sono cinque farmaci correlati agli SSRI: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram. Il sesto farmaco, la zimelidina, è stato ritirato, poiché diversi casi di sindrome di Guillain-Barré sono stati notati sul suo background. Questo capitolo fornisce una descrizione generale di tutti e cinque i farmaci come gruppo singolo, le differenze individuali nei farmaci sono enfatizzate solo quando sono clinicamente importanti.

Diversi studi clinici controllati randomizzati di grandi dimensioni hanno dimostrato l'efficacia degli SSRI nel trattamento degli episodi acuti di vari tipi di disturbi d'ansia. Se non consideriamo il disturbo ossessivo-compulsivo, la maggiore esperienza con l'uso degli SSRI si accumula nel disturbo di panico. In questa condizione, è stata notata l'efficacia di fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram. Sebbene non vi siano quasi dati sull'efficacia comparativa di vari SSRI, si può presumere che siano tutti ugualmente efficaci nel disturbo di panico. Le differenze tra i preparativi si riferiscono principalmente alla durata del periodo di semieliminazione e alla capacità di interagire con altri farmaci. Quest'ultima caratteristica dipende principalmente dalle differenze nell'effetto sugli enzimi epatici che metabolizzano i farmaci.

Ci sono solo poche pubblicazioni sull'efficacia degli SSRI in altri disturbi d'ansia (oltre al disturbo di panico). Due dei tre piccoli studi hanno dimostrato l'efficacia della fluvoxamina e della sertralina nella fobia sociale, mentre la paroxetina ha prodotto risultati meno definitivi. Uno studio ha dimostrato l'efficacia della fluoxetina nel PTSD e si è rivelato efficace a seguito di lesioni alla popolazione civile, ma non nei veterani delle guerre. Non ci sono pubblicazioni sull'efficacia degli SSRI nel disturbo d'ansia generalizzato isolato. Sebbene i dati sull'efficacia della maggior parte degli SSRI siano stati accumulati nel disturbo di panico, solo per la paroxetina questa indicazione è approvata dalla FDA.

Gli SSRI si sono dimostrati efficaci nel trattamento della depressione maggiore e della distimia, che sono spesso associati al disturbo di panico. Inoltre, studi clinici controllati sugli SSRI nei disturbi d'ansia non sempre hanno escluso i pazienti con sintomi affettivi comorbili. Pertanto, non è chiaro a quale dei gruppi di SSRI ansiosi siano più efficaci: nei pazienti con o senza depressione comorbida. È noto che gli SSRI sono in grado di prevenire una ricaduta della depressione maggiore, ma solo in alcuni studi questa proprietà è stata studiata in appendice ai disturbi d'ansia. Tuttavia, gli SSRI sono prescritti per la prevenzione delle recidive dei disturbi d'ansia per mesi e anni, quando si sono dimostrati efficaci nel trattamento degli episodi acuti.

Ci sono stati pochi studi comparativi diretti sull'efficacia degli SSRI e di altri farmaci efficaci nei disturbi d'ansia. I medici spesso preferiscono SSRI antidepressivi triciclici, inibitori MAO, e le benzodiazepine, in quanto hanno un profilo di effetti collaterali più favorevole, praticamente non causano tossicodipendenza, non creare un serio pericolo di overdose.

Gli SSRI inibiscono la ricaptazione della serotonina nel finale presinaptico. Numerosi studi scientifici confermano che questo meccanismo è associato al loro effetto antidepressivo. In particolare, è stato dimostrato che i farmaci che inibiscono la ricaptazione della serotonina sono efficaci sui modelli di depressione negli animali. I risultati degli studi sui modelli di ansia animale erano più variabili, ma questo può essere attribuito all'insufficienza del modello stesso. Ad esempio, non è chiaro se l'esperimento con la creazione della situazione di conflitto "approccio-evitamento" possa servire da modello di disturbo di panico.

È generalmente riconosciuto che il blocco della ricaptazione della serotonina è il cuore dell'effetto terapeutico degli SSRI, ma non è chiaro come questo meccanismo neurochimico porti al miglioramento clinico. Pertanto, l'effetto terapeutico degli SSRI, sia negli animali da esperimento che nell'uomo, appare solo dopo molti giorni. Apparentemente, non può essere spiegato direttamente dal blocco della cattura inversa, che si sviluppa immediatamente. Si presume che con la somministrazione prolungata del farmaco, l'effetto dei neuroni serotoninergici dei nuclei della sutura sulla corteccia prefrontale e sulle strutture limbiche sia migliorato. Rimane tuttavia sconosciuto il modo in cui questo si riferisce alla riduzione dell'ansia e dei disturbi depressivi nell'uomo.

Il vantaggio principale degli SSRI rispetto ad altri farmaci è un profilo più favorevole degli effetti collaterali. È particolarmente importante che gli SSRI abbiano un effetto minimo sul sistema cardiovascolare. Al contrario, gli antidepressivi triciclici possono causare anomalie della conduzione cardiaca e un calo della pressione sanguigna. Gli effetti indesiderati più comuni degli SSRI includono irritabilità e ansia, che possono disturbare il sonno (soprattutto se il trattamento inizia con dosi elevate), oltre al mal di testa. Disturbi spesso osservati e gastrointestinali: nausea, stitichezza, diarrea, anoressia. Uno degli aspetti più spiacevoli dell'uso di SSRI è che spesso causano disfunzione sessuale in entrambi i sessi, in particolare - una diminuzione della libido e dell'anorgasmia. Effetti indesiderati rari comprendono ritenzione urinaria, sudorazione, disturbi della vista, acatisia, capogiri, affaticamento e menomazioni motorie. Come altri antidepressivi, gli SSRI possono provocare mania. Poiché non sono stati condotti studi comparativi diretti sul rischio di sviluppare mania con l'uso di antidepressivi di vari gruppi, non è chiaro se gli SSRI siano più sicuri a questo riguardo o meno.

Non ci sono praticamente controindicazioni assolute all'uso degli SSRI. Tuttavia, dovrebbero essere combinati con cautela con altri farmaci. Gli SSRI inibiscono l'attività di vari isoenzimi del citocromo P450, una famiglia di enzimi epatici che metabolizzano molti farmaci. Di conseguenza, la concentrazione nel sangue di alcuni farmaci, se prescritti insieme agli SSRI, può raggiungere livelli tossici. Ad esempio, ciò si verifica con una combinazione di antidepressivi triciclici con fluoxetina o sertralina, teofillina o aloperidolo con fluvoxamina, fenitoina con fluoxetina. Tuttavia, gli SSRI possono essere combinati con un antidepressivo triciclico, ma soggetti a monitoraggio regolare della concentrazione del farmaco triciclico nel sangue. Allo stesso tempo, le combinazioni di SSRI con inibitori MAO dovrebbero essere evitate a causa del rischio di gravi effetti collaterali, come la sindrome serotoninergica. In ogni caso, prima di nominare gli SSRI, dovrebbe essere consultato nelle pubblicazioni pertinenti sulla possibilità della loro interazione con altri farmaci assunti dal paziente.

Gli SSRI non causano gravi complicanze, anche se la loro dose è cinque o dieci volte superiore alla dose terapeutica. Anche se, in questo caso, gli adulti possono essere eccitati, vomitati, occasionalmente - le crisi epilettiche, non un singolo esito letale in caso di sovradosaggio di un solo SSRI non viene registrato. Allo stesso tempo, vengono descritti due esiti fatali, in seguito alla somministrazione di dosi elevate di fluoxetina (non inferiore a 1800 mg) in combinazione con altri farmaci.

Azapirony

Azapirony - classe di farmaci ad elevata affinità per i recettori della serotonina 5-HT1A situati sul corpo e nelle terminazioni di neuroni serotoninergici, nonché nei dendriti dei neuroni postsinaptici che serotoninergico contatto terminazioni. Questo gruppo comprende tre farmaci: buspirone, gepirone, ipsapirone. Sui modelli di ansia da laboratorio negli animali, gli azapiron si comportano come le benzodiazepine, sebbene il loro effetto sia meno pronunciato. Apparentemente, questo effetto è dovuto al fatto che sono agonisti parziali dei recettori 5-HT1A presinaptici. L'efficacia di azapiron è anche mostrata in modelli di depressione negli animali.

Buspirone è registrato come farmaco per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato. Come nel caso degli SSRI, l'effetto del buspirone nel disturbo d'ansia generalizzato si manifesta solo dopo alcuni giorni di ricovero costante. Il buspirone non è inferiore all'efficacia delle benzodiazepine in questa malattia, sebbene non funzioni così velocemente come loro (Rickels et al., 1988). Uno studio clinico randomizzato ha dimostrato l'efficacia del buspirone anche in caso di grave depressione, specialmente se accompagnato da grave ansia; Tuttavia, la validità di questi risultati è stata messa in discussione a causa dell'elevato numero di pazienti che hanno lasciato lo studio. In uno studio randomizzato, è stato anche dimostrato che buspirone riduce l'ansia degli alcolizzati affetti da disturbo d'ansia generalizzato da comorbilità dopo la disintossicazione.

Allo stesso tempo, a differenza degli SSRI, gli azapirones, secondo diversi studi, erano inefficaci nel disturbo di panico. Sebbene ci siano dati sulla possibile efficacia di azapironone nella fobia sociale, non è stato possibile dimostrarlo in uno studio controllato. Pertanto, i dati esistenti indicano l'efficacia di azapirones solo con disturbo d'ansia generalizzato. In questo caso, gli azapironi differiscono favorevolmente dalle benzodiazepine - il principale agente terapeutico in questa malattia - la mancanza di tolleranza e il rischio di tossicodipendenza.

Sebbene sia noto il punto di applicazione degli azapirones, non è chiaro come questo meccanismo porti ad un effetto terapeutico. Azapirony può agire come agonisti parziali ai postsinaptico serotonina recettori 5-HT1A e vgippokampe corteccia prefrontale, così come autorecettori presinapti-cal sui corpi neuronali serotoninergici. Poiché l'effetto degli azapirones si sviluppa in pochi giorni, sembra che non sia correlato alla loro azione diretta sui recettori. Studi su animali suggeriscono che l'effetto ansiolitico di questi farmaci è correlato al loro effetto sui recettori presinaptici e l'effetto antidepressivo è associato all'azione sui recettori postsinaptici.

Gli azapiron raramente causano effetti collaterali. Soprattutto, non risultano in tolleranza, dipendenza da droghe, effetti collaterali psicomotori e cognitivi, che sono caratteristici delle benzodiazepine e con sindrome da astinenza, astinenza. A differenza degli antidepressivi triciclici, gli azapiron non influiscono negativamente sul sistema cardiovascolare. Tuttavia, quando vengono assunte, sono possibili disturbi gastrointestinali, mal di testa, a volte ansia, irritabilità e disturbi del sonno. Questi effetti collaterali sono raramente così pronunciati che richiedono la sospensione del farmaco. Ci sono diversi rapporti sullo sviluppo di disordini extrapiramidali con la somministrazione di azapirones, ma sono di natura casistica.

Azapirones deve essere combinato con cautela con gli inibitori MAO a causa del rischio di aumento della pressione sanguigna.

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Antidepressivi triciclici

Come con la maggior parte degli altri farmaci che sono stati usati per lungo tempo, l'effetto terapeutico degli antidepressivi triciclici in depressione e disturbi d'ansia è stato scoperto per caso. La capacità di questi farmaci di ridurre la depressione è stata osservata durante gli studi clinici in psicosi, e il loro effetto benefico nei disturbi d'ansia era il risultato dell'enumerazione empirica di vari farmaci nel tentativo di aiutare tali pazienti (Carlsson, 1987).

Il termine "antidepressivi triciclici" indica la struttura chimica generale dei farmaci. Tutti consistono in due anelli benzene, collegati da un anello se-muto. A seconda della struttura chimica, gli antidepressivi triciclici sono suddivisi in diversi gruppi. Così, uno dei gruppi include ammine terziarie (imipramina, amitriptilina, doxepin, e clomipramina) e l'altro - le ammine secondarie (desipramina, nortriptilina, protriptilina iamoksapin). Due ammine secondarie (desipramina e nortriptilina) sono derivati demetilati di ammine terziarie (rispettivamente imipramina e amitriptilina). Poiché le ammine terziarie sono parzialmente metabolizzate dalla demetilazione, nei pazienti che assumono amitriptilina e imipramina, entrambe le ammine terziarie e secondarie circolano nel sangue. Gli antidepressivi triciclici in passato erano considerati un farmaco di scelta per una varietà di disturbi d'ansia, ma al momento sono usati meno spesso. Il declino della loro popolarità non è dovuto al fatto che sono meno efficaci dei nuovi farmaci, ma piuttosto perché li sovraperformano in sicurezza. Gli antidepressivi triciclici sono ancora considerati un trattamento altamente efficace per vari disturbi d'ansia.

Nel disturbo di panico, gli antidepressivi triciclici sono usati particolarmente spesso. La storia della loro applicazione è iniziata con l'osservazione clinica: nei pazienti che assumevano composti triciclici, è stata osservata la regressione degli attacchi di panico. Successivamente, un certo numero di ricercatori ha notato l'efficacia di questi farmaci nel disturbo di panico con e senza agorafobia. Inizialmente, l'imipramina è stata utilizzata principalmente per il trattamento degli attacchi di panico, ma i successivi studi controllati hanno anche dimostrato l'efficacia di clomipramina, nortriptilina e altri farmaci in questo gruppo. Studio della efficacia degli inibitori della ricaptazione della serotonina suggerisce che un effetto terapeutico dipende l'effetto sul sistema serotoninergico, che - di antidepressivi triciclici - particolarmente pronunciato in clomipramina. Tuttavia, questa è probabilmente un'ipotesi troppo semplificata. Gli SSRI possono influenzare indirettamente il sistema noradrenergico. Infatti, il fatto che la desipramina, colpisce principalmente trasmissione noradrenergica è efficace per il disturbo di panico, conferma che l'effetto terapeutico in questo stato può essere ottenuta agendo su entrambi i sistemi serotoninergico e noradrenergico.

Negli studi iniziali Klein ha sottolineato le differenze farmacologiche tra disturbo di panico sensibili alle antidepressivi triciclici, ma non su benzodiazepine, e disturbo d'ansia generalizzato, in cui una benzodiazepina efficace, ma non gli antidepressivi triciclici. Tuttavia, recentemente la validità di questa conclusione è stata messa in discussione, poiché in uno studio controllato, l'efficacia degli antidepressivi triciclici è stata dimostrata anche nel disturbo d'ansia generalizzato. Così, antidepressivi triciclici può essere utilizzato anche nel trattamento del disturbo d'ansia generalizzato, soprattutto se si hanno dubbi circa la possibilità di tossicodipendenza sulla benzodiazepine.

Sebbene siano stati condotti relativamente pochi studi controllati sull'efficacia del farmaco in PTSD, almeno quattro studi hanno valutato l'efficacia degli antidepressivi triciclici nel DPTS, ma i loro risultati sono variabili. In uno studio, è stata osservata una certa efficacia di amitriptilina, in un altro imipramina è stato trovato inefficace, nel terzo si è scoperto che l'imipramina è inferiore in efficacia alla fenelzina. A causa della mancanza di studi clinici convincenti, è ora impossibile determinare il ruolo degli antidepressivi triciclici nel trattamento del DPTS. Poiché gli SSRI sono più sicuri e meglio tollerati e, inoltre, ci sono alcuni dati sulla loro efficacia in PTSD, gli antidepressivi triciclici raccomandano che questa categoria di pazienti sia nominata solo se gli SSRI sono inefficaci. Inoltre, gli antidepressivi triciclici non sono considerati farmaci di scelta nella terapia della fobia sociale, specifica o generalizzata, poiché vi sono prove convincenti dell'efficacia degli inibitori delle MAO e degli SSRI in questa malattia.

Il meccanismo d'azione degli antidepressivi triciclici non è chiaro fino alla fine. La maggior parte dei farmaci ha un effetto diretto su diversi sistemi di neurotrasmettitori, tra cui catecolaminergico, indolaminergico e colinergico. In studi preclinici, è stato stabilito il loro effetto sulla ricaptazione di serotonina e noradrenalina nel cervello. I preparativi di questo gruppo in misura diversa bloccano i portatori, effettuando una cattura inversa di diversi neurotrasmettitori. Ad esempio, la desipramina ha un effetto relativamente selettivo sulla ricaptazione della norepinefrina e sulla clomipramina sulla ricaptazione della serotonina; Gli altri rappresentanti hanno un impatto maggiore o minore su entrambi i tipi di vettori. Come nel caso degli SSRI, l'azione diretta degli antidepressivi triciclici sulla ricaptazione dei neurotrasmettitori non può spiegare completamente l'effetto terapeutico dei farmaci che si sviluppano nell'arco di diversi giorni o settimane. La natura ritardata dell'effetto terapeutico suggerisce che è associato a processi lenti nel cervello. Si può presumere che l'effetto positivo degli antidepressivi triciclici sull'ansia sia dovuto a cambiamenti graduali nella trasmissione serotoninergica e catecolaminergica, cambiamenti nel sistema del secondo mediatore e cambiamenti nell'attività dell'apparato genetico.

L'uso di antidepressivi triciclici limita i loro effetti collaterali. Il più significativo di questi è correlato all'influenza sulla conduttività intracardiaca, che è dose-dipendente e porta a cambiamenti nell'ECG. Quando si usano questi farmaci, la tachicardia, un aumento dell'intervallo QT, il blocco del fascio del fascio, i cambiamenti nell'intervallo ST e l'onda T possono essere possibili Secondo alcuni dati, questi cambiamenti sono più comuni nei bambini che negli adulti. Pertanto, quando si nominano antidepressivi triciclici, i bambini hanno bisogno di cure speciali. Gli antidepressivi triciclici possono anche causare ipotensione ortostatica bloccando i recettori alfa 1-adrenergici postsinaptici. Questi effetti collaterali complicano l'uso di antidepressivi triciclici e li rendono molto più pericolosi in caso di sovradosaggio rispetto agli SSRI.

Altri effetti collaterali degli antidepressivi triciclici non sono così pericolosi, ma possono essere la ragione per il rifiuto del paziente di assumere il farmaco. Questi includono effetti holinoliticheskie: sonnolenza, ritenzione urinaria, secchezza delle fauci, stitichezza e altri disturbi gastrointestinali, una violazione di alloggio; specialmente quando si verificano con l'uso di ammine terziarie. Inoltre, potrebbe esserci una violazione delle funzioni cognitive associate al blocco dei recettori dell'istamina, i disturbi della funzione sessuale (anorgasmia, eiaculazione ritardata, diminuzione della libido). Come gli SSRI, gli antidepressivi triciclici possono provocare episodi maniacali - non è noto se tutti i farmaci abbiano questa proprietà nella stessa misura. Tuttavia, vi è evidenza che la capacità di provocare episodi maniacali è comune a tutti i farmaci di questa classe.

Le controindicazioni più importanti alla nomina di antidepressivi triciclici sono le malattie cardiache o un grave rischio di overdose. Il glaucoma ad angolo chiuso è meno frequente, ma non meno grave controindicazione. L'azione olinolitica porta alla midriasi, che aumenta la pressione intraoculare in questi pazienti. Sebbene gli antidepressivi triciclici possano essere usati con il glaucoma ad angolo aperto, è consigliabile consultare un paziente con un oculista. Con particolare attenzione, gli antidepressivi triciclici devono essere somministrati alle persone anziane, anche se non hanno malattie concomitanti - hanno un alto rischio di cadute causate da ipotensione ortostatica. Con cautela nominare questi farmaci e bambini, dato il possibile effetto cardiotossico, così come gli adolescenti a causa del rischio relativamente elevato di sovradosaggio in questa fascia di età.

Quando si utilizzano antidepressivi triciclici, deve essere considerata la possibilità di interazione con il farmaco. In combinazione con farmaci inibire l'attività di citocromo P450 (es SSRI), antidepressivi triciclici concentrazione può raggiungere livelli tossici, anche a basse dosi. La combinazione con altri farmaci con azione holinolitica può causare delirio e ritenzione urinaria. In combinazione con farmaci sedativi e ipnotici effetti (ad esempio, benzodiazepine o antistaminici), possibilmente inibizione delle funzioni del sistema nervoso centrale e in combinazione con neurolettici o beta-bloccanti - effetto cardiotossico (anche quando si utilizza basse dosi).

Con l'intossicazione da antidepressivi triciclici, il più grande pericolo è associato alla compromissione della conduzione cardiaca e allo sviluppo di aritmie potenzialmente letali. La differenza tra le dosi terapeutiche e quelle tossiche è piuttosto piccola (una stretta finestra terapeutica) e con l'uso di 1 g è possibile un esito letale. Questa dose è inferiore alla quantità di farmaco che il paziente solitamente impiega in una settimana. Con intossicazione, ipotensione ortostatica, possono manifestarsi anche manifestazioni di azione colinolitica e antistaminica. Il rischio di effetti tossici aumenta con una combinazione di antidepressivi triciclici con farmaci che abbassano la pressione sanguigna, bloccando la trasmissione colinergica e provocando sedazione.

Inibitori di monoammina ossidasi

L'effetto terapeutico degli inibitori delle monoaminossidasi (MAOI) fu scoperto accidentalmente nel 1950 in una preparazione antitubercolare di iproniazide. Da allora, l'IMOO è stato utilizzato con successo nel trattamento dei disturbi depressivi e ansiosi. A causa dell'elevata efficienza, anche nei pazienti resistenti all'azione di altri gruppi di farmaci, sono saldamente nell'arsenale dei fondi per il trattamento dei disturbi d'ansia. Tuttavia, il loro uso è limitato, sebbene effetti collaterali relativamente rari, ma potenzialmente fatali.

La monoammina ossidasi è uno dei principali enzimi coinvolti nella degradazione metabolica delle catecolamine e delle indolamine. Una delle isoforme, MAO-A, contenuta nel tratto gastrointestinale, nel cervello e nel fegato, metabolizza principalmente norepinefrina e serotonina. Un'altra isoforma - MAO-B, contenuta nel cervello, nel fegato e nelle piastrine (ma non nel tratto gastrointestinale) - metabolizza prevalentemente la dopamina, la fenil-istilamina e la benzilamina. La fenilsina e la tranilcipromina sono classificate come inibitori delle MAO non selettivi che inibiscono l'attività sia di MAO-A che di MAO-B. Si ritiene che l'inibizione della MAO-A sia importante nella terapia dell'ansia e dei disturbi depressivi, mentre la frenatura della MAO-B è utilizzata nel trattamento della malattia di Parkinson. La selegilina a piccole dosi inibisce selettivamente l'attività di MAO-B, in grandi dosi inibisce entrambe le forme dell'enzima. Pertanto, di solito è usato per trattare la malattia di Parkinson, piuttosto che ansia o depressione. Poiché questi farmaci si legano irreversibilmente alla MAO, il ripristino dell'attività enzimatica dopo l'interruzione del trattamento è possibile solo attraverso la sintesi delle sue nuove molecole - questo di solito richiede 1-2 mesi. Il nuovo farmaco moclobemide è un inibitore selettivo MAO-A reversibile. Poiché dopo la cancellazione del farmaco non è necessario attendere che vengano sintetizzate nuove molecole di enzimi, questo farmaco fornisce un maggiore grado di libertà nella scelta del trattamento nei casi di resistenza. Sebbene la maggior parte degli studi siano stati valutati per l'efficacia in ansia e disturbi depressivi di "vecchi" MAOI non selettivi, il lavoro successivo si concentra sullo studio delle possibilità cliniche di nuovi MAOI reversibili.

L'IMAO è efficace nel trattamento del disturbo di panico, della fobia sociale, del DPTS. In un certo numero di casi, gli IMAO sono particolarmente efficaci, ad esempio, in alcuni tipi di depressione complicata da attacchi di panico, inclusa la depressione atipica. Inoltre, gli IMAO sono efficaci nella fobia sociale. Almeno quattro ampi studi hanno dimostrato che sono particolarmente utili nella forma generalizzata di questo disturbo.

Poiché il MAO nel cervello svolge il catabolismo delle ammine biogeniche, gli inibitori delle MAO inibiscono il metabolismo dei neurotrasmettitori-monoamine, aumentando la loro biodisponibilità e prolungando la loro azione. La relazione tra l'effetto immediato e l'effetto terapeutico nei disturbi d'ansia rimane poco chiara. Come nel caso degli SSRI o degli antidepressivi triciclici, l'effetto clinico dell'AMEO si manifesta in alcuni giorni o settimane, mentre l'enzima è già bloccato dalla prima dose del farmaco. Ci sono diverse teorie che spiegano l'effetto terapeutico dell'AMEO. La loro essenza principale si riduce al fatto che i cambiamenti immediati nella disponibilità di un neurotrasmettitore portano a cambiamenti adattativi nell'espressione dei geni. A sua volta, ciò provoca un cambiamento nel numero o nella sensibilità dei recettori, lo stato dei sistemi di segnalazione dei postrecettori.

L'effetto indesiderato più grave quando si utilizza l'IMOO è l'ipertensione arteriosa derivante dal consumo di cibi o bevande contenenti tiramina (reazione del "formaggio"). Normalmente, le MAO nel tratto gastrointestinale provocano la degradazione metabolica della tiramina, che può provocare un aumento della pressione sanguigna, promuovendo il rilascio di catecolamine endogene. Tyramine è presente in molti cibi e bevande, tra cui carne, formaggio e vino. L'ammissione di tiramina sullo sfondo del blocco delle MAO provoca una grave crisi ipertensiva con segni di iperattività simpatica: febbre, tremore, sudorazione profusa e una possibile minaccia per la vita. Durante una crisi, può verificarsi un disturbo potenzialmente fatale del ritmo cardiaco. I pazienti che assumono MAOI, quando compaiono i sintomi della crisi ipertensiva, devono essere immediatamente ospedalizzati nell'unità di terapia intensiva.

Oltre a questo effetto collaterale raro ma pericoloso, gli IMAO possono causare altre complicazioni che limitano il loro utilizzo, tra cui ipotensione orto-statica, agitazione, sonnolenza, aumento di peso, soppressione delle funzioni sessuali. Come altri antidepressivi, gli IMAO possono provocare un episodio maniacale in un paziente con una corrispondente predisposizione.

L'IMAO deve essere prescritto solo ai pazienti che seguono rigorosamente le raccomandazioni del medico per le restrizioni dietetiche, che è la chiave per un trattamento sicuro. Ad esempio, questi farmaci di solito non sono raccomandati per essere prescritti a pazienti con un difetto cognitivo pronunciato e mal controllato il loro comportamento. La crisi ipertensiva di Provoke nei pazienti che assumono MAOI, non solo può produrre prodotti contenenti tiramina, ma anche qualsiasi farmaco con attività simpaticomimetica. Conseguenze pericolose possono derivare dall'interazione farmacologica di IMAO con analgesici narcotici, agenti ipoglicemici orali, levodopa. Come gli antidepressivi triciclici, l'IMAO deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani a causa del rischio di ipotensione ortostatica.

Gli IMAO sono estremamente tossici in caso di sovradosaggio e i sintomi di intossicazione non appaiono necessariamente immediatamente. Questi includono attacchi epilettici, disturbi del ritmo cardiaco, rabdomiolisi e coagulopatia.

Benzodiazepine

La comparsa delle benzodiazepine negli anni '60 ha rivoluzionato la psicofarmacologia. Il nome di questa classe di farmaci è dovuto a una struttura chimica comune a tutti, compreso un anello benzenico, collegato da un anello semi-diazepinico. Le singole proprietà farmacologiche delle benzodiazepine dipendono dalle sostituzioni negli anelli. Prima dell'avvento delle benzodiazepine, i barbiturici venivano comunemente usati come sedativi e ipnotici. Ma le benzodiazepine sostituirono rapidamente i barbiturici, poiché questi ultimi potevano causare una grave depressione respiratoria e, dopo un uso prolungato, una sindrome da astinenza pericolosa. Poiché le benzodiazepine sono più sicure, attualmente i barbiturici sono raramente coinvolti nella pratica quotidiana del trattamento dell'ansia e dell'insonnia.

I medici prescrivono il più delle volte le benzodiazepine per ottenere un effetto ansiolitico, che viene rilevato a dosi relativamente basse, e anche come ipnotico. Dalla forza di ansiolitico effetto benzodiazegshny spesso suddivisi in alto potenziale (clonazepam ed alprazolam) e il basso potenziale (chlordiazepoxide, diazepam e molti altri farmaci per somministrazione orale). Gli indicatori di resistenza dell'effetto ansiolitico non devono essere confusi con i parametri della distribuzione del farmaco o del periodo di semieliminazione. La forza del farmaco è determinata dalla dose necessaria per ottenere un certo effetto; il periodo di semieliminazione caratterizza il tempo necessario per il metabolismo e l'eliminazione del farmaco. Il periodo di semi-distribuzione è determinato dal tempo necessario per la distribuzione nei tessuti ricchi di lipidi, come il cervello, e il periodo di semieliminazione è il tempo richiesto per il metabolismo. Va notato che molte benzodiazepine formano metaboliti clinicamente attivi. Tipicamente, le benzodiazepine ad alto potenziale sono caratterizzate da un periodo di semidistribuzione e semieliminazione relativamente breve, sebbene questa caratteristica sia anche caratteristica di alcune benzodiazepine a basso potenziale. La forza delle droghe è di grande importanza clinica. Ad esempio, nel trattamento del disturbo di panico, le benzodiazepine ad alto potenziale sono più spesso utilizzate. Dal periodo di semieliminazione, la probabilità di sviluppare la tolleranza, la dipendenza e la sindrome da astinenza dipende: quando si assumono farmaci con una distribuzione ed eliminazione più rapide, la tossicodipendenza è più probabile.

Un certo numero di studi clinici randomizzati controllati hanno dimostrato l'efficacia delle benzodiazepine a basso potenziale nei disturbi d'ansia generalizzati. Tuttavia, molte di queste pubblicazioni sono difficili da interpretare, dal momento che sono state fatte prima dell'introduzione del DSM-IV. Poiché la definizione di un disturbo d'ansia generalizzato ha subito cambiamenti importanti, non è chiaro fino a che punto i risultati dei precedenti studi clinici siano applicabili a quello stato i cui confini sono delineati da criteri moderni. Tuttavia, le benzodiazepine sono considerate efficaci nel disturbo d'ansia generalizzato, indipendentemente dai criteri su cui viene diagnosticata. Per quanto riguarda il trattamento del disturbo di panico, sono disponibili i dati più completi sull'uso di due benzodiazepine ad alto potenziale di alprazolam e clonazepam. Sono stati condotti tre studi clinici controllati di benzodiazepine ad alto potenziale nella fobia sociale. In uno di essi, il clonazepam aveva un vantaggio rispetto al placebo, in altri non era possibile dimostrarne l'efficacia, anche a causa di difetti metodologici che impedivano una conclusione definitiva. In uno studio controllato di alprazolam con PTSD, l'efficacia del farmaco non è stata dimostrata.

L'acido gamma-aminobutirrico (GABA) è il mediatore inibitorio più importante nel cervello. Esistono almeno due classi di recettori: GABA e GABQB. Le benzodiazepine agiscono solo sui recettori GABA. Il recettore GABA è un complesso macromolecolare che include un sito di legame per le benzodiazepine (un recettore delle benzodiazepine) e un canale del cloro dipendente dal ligando. La combinazione di GABA con il recettore porta all'apertura del canale e gli ioni di cloro si riversano nella cellula, che porta alla sua iperpolarizzazione e ad un aumento della soglia di eccitazione cellulare. Molte sostanze, tra cui barbiturici, alcol, benzodiazepine, sono attive attraverso l'attivazione dei recettori GABA. Le benzodiazepine e altri farmaci agiscono su diversi siti del complesso GABA. Pertanto, con l'assunzione simultanea, ad esempio, di alcol e benzodiazepine, il loro effetto viene riassunto, il che può portare a un esito fatale. A differenza degli antidepressivi tetriciclici e degli SSRI, l'effetto terapeutico delle benzodiazepine appare dopo la prima dose. Di conseguenza, è l'interazione delle benzodiazepine con i recettori GABA che determina l'effetto clinico. Poiché i recettori delle benzodiazepine si trovano in tutto il cervello, non è stato possibile rilevare speciali sistemi neuronali che forniscono un effetto ansiolitico. Studi recenti dimostrano che lo sviluppo della paura del riflesso condizionato è fornito da strutture limbiche, compreso il complesso septo-ipokampal e l'amigdala.

A differenza degli antidepressivi triciclici e degli inibitori MAO, le benzodiazepine non hanno alcun effetto grave sul sistema cardiovascolare, il che le rende indispensabili per una vasta gamma di malattie somatiche accompagnate da ansia. Sebbene le benzodiazepine in dosi moderate possano causare depressione respiratoria, questo effetto è meno drammatico di altri sedativi e ipnotici. Gli effetti collaterali più comuni delle benzodiazepine sono associati ad un effetto depressivo sul sistema nervoso centrale. Questi includono rapida stanchezza, sonnolenza, compromissione della concentrazione, specialmente quando si assumono alte dosi. Le benzodiazepine peggiorano anche le funzioni cognitive (inclusa la memoria, la capacità di apprendimento) e possono causare atassia. Sebbene le benzodiazepine possano aumentare la depressione, i membri ad alto potenziale di questo gruppo sono in grado di ridurre la gravità dei sintomi depressivi. Nei bambini e nei pazienti con lesioni organiche cerebrali, le benzodiazepine possono causare la disinibizione, caratterizzata da esplosioni di rabbia, eccitazione, impulsività. Ma il principale fattore limitante nell'uso delle benzodiazepine sembra essere il rischio di dipendenza fisica e sindrome da astinenza. Come altre droghe che deprimono il sistema nervoso centrale, le benzodiazepine possono causare dipendenza.

Dovrebbe evitare la nomina di benzodiazepine a pazienti che hanno una storia di tossicodipendenza o dipendenza da droghe. Se ne sorge la necessità, allora in questa categoria di pazienti dovrebbero essere usati con estrema cautela. Anche il danno cerebrale organico con compromissione cognitiva è una controindicazione relativa all'appuntamento delle benzodiazepine, poiché possono causare comportamenti disinibiti e aggravare il difetto cognitivo. Poiché i pazienti con funzionalità epatica compromessa possono accumularsi metaboliti attivi delle benzodiazepine, questi farmaci devono essere usati con cautela nei pazienti anziani, anche se non hanno un deficit cognitivo. Si devono osservare precauzioni simili per le persone che soffrono di malattie polmonari - tenere conto della capacità delle benzodiazepine di deprimere la respirazione. È pericoloso combinare le benzodiazepine con altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale, come l'alcol oi barbiturici, che possono portare a una grave depressione respiratoria con esito fatale, anche se ognuno di questi farmaci viene somministrato in una piccola dose.

Rispetto agli antidepressivi triciclici e agli inibitori MAO, le benzodiazepine sono relativamente sicure in caso di sovradosaggio (se assunte senza altri farmaci), ma se combinate con altri depressivi del SNC, possono verificarsi rischi potenzialmente letali.

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Altre droghe

I farmaci sopra descritti sono i principali mezzi di trattamento per i disturbi d'ansia, ma a volte si usano altri mezzi in queste condizioni.

I beta-bloccanti

Sebbene i beta-adrenoblokator siano usati per vari disturbi mentali, la loro efficacia in tali condizioni non è dimostrata. I preparativi di questo gruppo sono inefficaci sia nel panico che nei disturbi d'ansia generalizzati. Di particolare interesse sono i dati sull'uso dei beta-bloccanti nel PTSD, ma in questo caso non ci sono prove convincenti per confermare la loro efficacia. Forse l'unica indicazione stabilita per i beta-bloccanti è l'ansia da prestazione, che si verifica, ad esempio, durante un esame o un'apparizione pubblica ed è una forma specifica di fobia sociale. Il vantaggio principale di questi farmaci rispetto alle benzodiazepine è l'effetto minimo sulle funzioni cognitive. Quando i beta-bloccanti "prestazioni d'ansia" vengono assegnati una volta, ma se necessario, è possibile ricevere una ricezione ripetuta. Il propranololo più comunemente usato in una dose da 10 a 40 mg - dovrebbe essere preso un'ora prima del discorso. Va notato che questi farmaci sono inefficaci nella forma generalizzata della fobia sociale.

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Agonisti dei recettori alfa-altrenergici

Secondo una teoria, l'iperattività dei neuroni della macchia blu gioca un ruolo importante nella patogenesi del disturbo di panico e negli stati di ansia vicini ad essa. Poiché l'agonista alfa 2-adrenergici della clonidina riduce l'eccitabilità dei neuroni della macchia blu, può essere efficace in questi disturbi. Questa ipotesi è stata confermata dallo studio dei sintomi di astinenza nei tossicodipendenti, che è accompagnato dall'ansia e dall'aumentata attività dei neuroni della macchia blu. Si è scoperto che la clonidina in questo stato ha un effetto positivo e può essere utilizzata come ausiliaria. Gli studi clinici controllati suggeriscono che la clonidina può avere un effetto moderato nel disturbo di panico, ma gli effetti collaterali ne limitano l'uso.

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Anticonvulsivanti

C'è un crescente interesse nell'uso di anticonvulsivi in varie malattie mentali. L'effetto di carbamazepina e acido valproico sul disturbo bipolare è stato studiato al meglio. L'uso di anticonvulsivanti in pazienti con disturbo bipolare è stato suggerito da dati sperimentali. Lo studio del modello di laboratorio dell'epilessia negli animali ha rivelato fenomeni neurobiologici caratteristici del disturbo bipolare. Dati preliminari indicano che l'acido valproico può essere efficace nel disturbo di panico, ma questo risultato dovrebbe essere confermato in studi clinici randomizzati. Ci sono anche dati sull'uso di successo dell'acido valproico nel DPTS. Attualmente, l'acido valproico è considerato un farmaco di terza linea nel trattamento dei disturbi d'ansia. È indicato in caso di inefficienza di altri agenti in presenza di possibili segni di disturbo bipolare.

Altri antidepressivi che influenzano la trasmissione serotoninergica di norepinefrina. Il trazodone è un antidepressivo che attiva il sistema serotoninergico, possibilmente attraverso il suo metabolita della meta-clorofenilpiperazina. Sebbene il trazodone non sia un farmaco di prima scelta nella maggior parte dei disturbi d'ansia, uno studio clinico randomizzato mostra la sua efficacia nel disturbo d'ansia generalizzato. Il trazodone non ha effetti significativi sulla conduzione cardiaca, ma può causare ipotensione ortostatica. Il priapismo è un effetto collaterale raro ma significativo del farmaco.

Al momento sono apparsi diversi nuovi farmaci che hanno alcune proprietà dei farmaci tradizionali usati nella terapia dei disturbi d'ansia. Questi includono la venlafaxina, che blocca il ri-assorbimento di serotonina e noradrenalina. Può essere efficace nel disturbo di panico, ma l'esperienza del suo uso è piccola. Il nefazodone, strutturalmente vicino al trazodone e, come esso, metabolizzato con la formazione di clorofenilpiperazina, può anche avere un effetto positivo in alcuni disturbi d'ansia. Dati preliminari mostrano che ritanserin, un antagonista del recettore 5-HT 2, non è efficace nei disturbi d'ansia. Degli altri farmaci serotoninergici che possono avere un effetto positivo nei disturbi d'ansia, dovrebbe essere menzionato Odansetron, un antagonista dei recettori 5-HT3. Secondo i dati preliminari, è efficace nel disturbo d'ansia generalizzato.

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Metodi sperimentali di trattamento

Studi fondamentali sul disturbo di panico ci permettono di cercare nuovi modi per trattare questa condizione e altri disturbi d'ansia. Sulla base dell'ipotesi sul possibile ruolo dei meccanismi calcio-dipendenti nel sistema del secondo mediatore nei disturbi mentali, i ricercatori hanno esaminato l'efficacia dell'inositolo nel disturbo di panico, nel disturbo ossessivo-compulsivo e nella depressione maggiore. Sebbene uno dei piccoli studi clinici controllati abbia avuto risultati positivi nel trattamento del disturbo di panico, questa terapia è ancora considerata sperimentale. Sulla base dei dati sulla relazione tra iperventilazione e flusso ematico cerebrale nel disturbo di panico, è stato condotto uno studio sugli antagonisti del calcio, che ha mostrato alcuni effetti positivi. Dato che l'infusione di colecistochinina è in grado di provocare attacchi di panico in persone con una predisposizione a loro, gli antagonisti dei recettori di colecistochinina si stanno sviluppando come potenziali agenti antipanici e ansiolitici.

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