Chemioterapia e immunoterapia adiuvante per il cancro alla vescica

Trattamento del cancro alla vescica (stadi Ta, T1, Cis)

Chemioterapia adiuvante e immunoterapia

Nonostante la TUR radicale consenta solitamente la rimozione completa dei tumori superficiali della vescica, questi spesso (nel 30-80% dei casi) recidivano e in alcuni pazienti la malattia progredisce.

Sulla base dei risultati di 24 studi randomizzati che hanno coinvolto 4863 pazienti con tumori superficiali della vescica, nel 2007 l'Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro della Vescica ha sviluppato un metodo per la valutazione prospettica del rischio di recidiva e progressione del tumore. Il metodo si basa su un sistema a 6 punti per la valutazione di diversi fattori di rischio: numero di tumori, dimensioni massime del tumore, storia di recidiva, stadio della malattia, presenza di CIS e grado di differenziazione del tumore. La somma di questi punti determina il rischio di recidiva o progressione della malattia in %.

Sistema per il calcolo dei fattori di rischio di recidiva e progressione dei tumori superficiali della vescica

Fattore di rischio	Ricorrenza	Progressione
Numero di tumori
L'unico	0	0
Da 2 a 7	3	3
28	B	3
Diametro del tumore
<3 centimetri	0	0
23 centimetri	3	3
Recidiva precedentemente notata
Recidiva primaria	0	0
Meno di 1 ricaduta all'anno	2	2
Più di 1 ricaduta all'anno	4	2
Stadio della malattia
SÌ	0	0
T1	1	4
CSI
NO	0	0
Mangiare	1	6
Grado di differenziazione
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Punti totali	0-17	0-23

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Gruppi di tumori superficiali della vescica in base ai fattori di rischio

• Tumori a basso rischio:
  • gli unici;
  • Quello;
  • altamente differenziati;
  • dimensioni <3 cm.
• Tumori ad alto rischio:
  • T1;
  • scarsamente differenziati;
  • multiplo;
  • altamente ricorrente;
  • CSI.
• Tumori a rischio intermedio:
  • Ta-T1;
  • moderatamente differenziato;
  • multiplo;
  • dimensioni >3 cm.

Dai dati sopra riportati emerge chiaramente che la chemioterapia o l'immunoterapia adiuvante è necessaria dopo la TUR della vescica in quasi tutti i pazienti con cancro superficiale.

Gli obiettivi e i meccanismi ipotetici della chemioterapia e immunoterapia locale sono di prevenire l'impianto delle cellule tumorali nelle fasi iniziali della TUR, ridurre la possibilità di recidiva o progressione della malattia e ablare il tessuto tumorale residuo se non viene rimosso completamente ("emireezione").

Chemioterapia intravescicale

Esistono due schemi di chemioterapia intravescicale dopo TUR della vescica per cancro superficiale: una singola instillazione nelle fasi iniziali dopo l'intervento chirurgico (entro le prime 24 ore) e la somministrazione multipla adiuvante del farmaco chemioterapico.

Instillazione singola nelle fasi iniziali dopo l'intervento chirurgico

Mitomicina, epirubicina e doxorubicina vengono utilizzate con pari successo per la chemioterapia intravescicale. La somministrazione intravescicale dei farmaci chemioterapici viene effettuata utilizzando un catetere uretrale. Il farmaco viene diluito in 30-50 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (o acqua distillata) e iniettato in vescica per 1-2 ore. Le dosi usuali per la mitomicina sono 20-40 mg, per l'epirubicina 50-80 mg e per la doxorubicina 50 mg. Per evitare la diluizione del farmaco con le urine, i pazienti devono limitare drasticamente l'assunzione di liquidi il giorno dell'instillazione. Per un migliore contatto del farmaco chemioterapico con la mucosa vescicale, si raccomanda di cambiare frequentemente posizione del corpo prima di urinare.

Quando si utilizza la mitomicina, si deve tenere conto della possibilità di una reazione allergica con arrossamento della pelle dei palmi delle mani e dei genitali (nel 6% dei pazienti), che può essere facilmente prevenuta lavando accuratamente le mani e i genitali subito dopo la prima minzione dopo l'instillazione del farmaco. Gravi complicazioni locali e persino sistemiche si verificano solitamente in caso di stravaso del farmaco, pertanto l'instillazione precoce (entro 24 ore dalla TUR) è controindicata se si sospetta una perforazione vescicale extraperitoneale o intraperitoneale, che di solito può verificarsi con una TUR vescicale aggressiva.

A causa del rischio di diffusione sistemica (ematogena), anche la chemioterapia locale e l'immunoterapia sono controindicate nella macroematuria. Una singola instillazione di un farmaco chemioterapico riduce il rischio di recidiva del 40-50%, motivo per cui viene eseguita nella quasi totalità dei pazienti. Una singola somministrazione di un farmaco chemioterapico in un secondo momento riduce l'efficacia del metodo di 2 volte.

La riduzione del tasso di recidiva si verifica entro 2 anni, il che è di particolare importanza nei pazienti a basso rischio oncologico, per i quali una singola iniezione è diventata la principale metodica di metafilassi. Tuttavia, una singola iniezione non è sufficiente per i pazienti a rischio oncologico medio e, soprattutto, elevato, e tali pazienti, a causa dell'elevata probabilità di recidiva e progressione della malattia, necessitano di ulteriore chemioterapia o immunoterapia adiuvante.

Somministrazione di chemioterapia multipla adiuvante

Il trattamento del cancro alla vescica prevede la somministrazione intravescicale ripetuta degli stessi farmaci chemioterapici. La chemioterapia è efficace nel ridurre il rischio di recidiva, ma non è abbastanza efficace da prevenire la progressione del tumore. I dati sulla durata e la frequenza ottimali della chemioterapia intravescicale sono controversi. Secondo uno studio randomizzato

Secondo l'Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro alla Vescica (OCSE), l'instillazione mensile per 12 mesi non ha migliorato i risultati del trattamento rispetto a 6 mesi, a condizione che la prima instillazione venisse eseguita immediatamente dopo la resezione transuretrale (TUR). Secondo altri studi randomizzati, il tasso di recidiva con un ciclo di trattamento di un anno (19 instillazioni) di epirubicina è risultato inferiore rispetto a un ciclo di 3 mesi (9 instillazioni).

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Immunoterapia intravescicale

Per i pazienti con carcinoma vescicale superficiale ad alto rischio di recidiva e progressione, il metodo più efficace di metafilassi è l'immunoterapia intravescicale con il vaccino BCG, la cui somministrazione induce una risposta immunitaria marcata: le citochine (interferone-γ, interleuchina-2, ecc.) vengono espresse nelle urine e nella parete vescicale. Stimolazione dei fattori di immunità cellulare. Questa risposta immunitaria attiva meccanismi citotossici, che costituiscono la base dell'efficacia del BCG nella prevenzione della recidiva e della progressione della malattia.

Il vaccino BCG è costituito da micobatteri indeboliti. È stato sviluppato come vaccino contro la tubercolosi, ma possiede anche attività antitumorale. Il vaccino BCG è una polvere liofilizzata che viene conservata congelata. È prodotto da diverse aziende, ma tutte utilizzano una coltura di micobatteri ottenuta presso l'Istituto Pasteur in Francia.

Il vaccino BCG viene diluito in 50 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e iniettato immediatamente in vescica tramite un catetere uretrale sfruttando la forza di gravità della soluzione. Il trattamento adiuvante del cancro alla vescica inizia 2-4 settimane dopo la resezione transuretrale della vescica (il tempo necessario per la riepitelizzazione) per ridurre il rischio di disseminazione ematogena di batteri vivi. In caso di cateterizzazione traumatica, la procedura di instillazione viene posticipata di diversi giorni. Dopo l'instillazione, il paziente non deve urinare per 2 ore; è necessario cambiare frequentemente posizione del corpo per consentire la completa interazione del farmaco con la mucosa vescicale (ruotandosi da un lato all'altro). Il giorno dell'instillazione, l'assunzione di liquidi e l'assunzione di diuretici devono essere sospesi per ridurre la diluizione del farmaco nelle urine.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di lavare il bagno dopo la minzione, sebbene il rischio di contaminazione domestica sia considerato ipotetico. Nonostante i vantaggi del BCG rispetto alla chemioterapia adiuvante, è generalmente riconosciuto che l'immunoterapia è raccomandata solo per i pazienti ad alto rischio oncologico. Ciò è dovuto alla probabilità di sviluppare varie complicanze, anche gravi (cistite, febbre, prostatite, orchite, epatite, sepsi e persino decesso). A causa dello sviluppo di complicanze, la terapia adiuvante deve spesso essere interrotta. Per questo motivo, la sua somministrazione a pazienti a basso rischio oncologico non è giustificata.

Le principali indicazioni per la prescrizione del vaccino BCG:

• CSI;
• presenza di tessuto tumorale residuo dopo TUR;
• metafilassi della recidiva tumorale nei pazienti ad alto rischio oncologico.

Grande importanza è attribuita all'uso del vaccino BCG nei pazienti ad alto rischio di progressione della malattia, poiché è stato dimostrato che solo questo farmaco può ridurre il rischio o ritardare la progressione del tumore.

Controindicazioni assolute alla terapia con BCG:

• immunodeficienza (ad esempio, dovuta all'assunzione di citostatici);
• subito dopo TUR;
• macroematuria (rischio di generalizzazione ematogena dell'infezione, sepsi e morte);
• cateterizzazione traumatica.

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Controindicazioni relative alla terapia con BCG:

• infezione del tratto urinario;
• malattie del fegato che precludono l'uso dell'isoniazide in caso di sepsi tubercolare;
• storia di tubercolosi;
• gravi malattie concomitanti.

Il classico regime terapeutico adiuvante con BCG è stato sviluppato empiricamente da Morales più di 30 anni fa (instillazioni settimanali per 6 settimane). Tuttavia, è stato successivamente dimostrato che un ciclo di trattamento di 6 settimane è insufficiente. Esistono diverse varianti di questo regime: da 10 instillazioni per 18 settimane a 30 instillazioni per 3 anni. Sebbene non sia ancora stato sviluppato un regime ottimale e generalmente accettato con BCG, la maggior parte degli esperti concorda sul fatto che, se ben tollerato, la durata del trattamento dovrebbe
essere di almeno 1 anno (dopo il primo ciclo di 6 settimane, vengono somministrati cicli ripetuti di 3 settimane dopo 3, 6 e 12 mesi).

Raccomandazioni per la chemioterapia intravescicale o la terapia con BCG

• Nei casi di rischio basso o moderato di recidiva e rischio molto basso di progressione, è necessario effettuare una singola instillazione del preparato chimico.
• In caso di rischio basso o moderato di progressione, indipendentemente dal grado di rischio di recidiva, dopo una singola somministrazione del farmaco chemioterapico è necessaria la chemioterapia intravescicale adiuvante di mantenimento (6-12 mesi) o l'immunoterapia (BCG per 1 anno).
• In caso di elevato rischio di progressione è indicata l'immunoterapia intravescicale (BCG per almeno 1 anno) o la cistectomia radicale immediata.
• Nella scelta dell'una o dell'altra terapia è necessario valutare le possibili complicazioni.

Trattamento del cancro alla vescica (stadi T2, T3, T4)

Trattamento del cancro alla vescica (stadi T2, T3, T4): chemioterapia sistemica del cancro alla vescica.

Circa il 15% dei pazienti a cui viene diagnosticato un cancro alla vescica presenta anche metastasi regionali o a distanza, e quasi la metà dei pazienti sviluppa metastasi dopo cistectomia radicale o radioterapia. Senza ulteriori trattamenti, questi pazienti hanno bassi tassi di sopravvivenza.

Il principale farmaco chemioterapico nella chemioterapia sistemica è il cisplatino, ma in monoterapia i risultati del trattamento sono significativamente inferiori a quelli della combinazione con metotrexato, vinolastina e doxorubicina (MVAC). Tuttavia, il trattamento del cancro alla vescica con MVAC è accompagnato da grave tossicità (la mortalità durante il trattamento è del 3-4%).

Negli ultimi anni è stato proposto l'uso di un nuovo farmaco chemioterapico, la gemcitabina, in combinazione con il cisplatino, che ha permesso di ottenere risultati simili al MVAC con una tossicità significativamente inferiore.

La chemioterapia combinata è efficace in modo parziale o totale nel 40-70% dei pazienti, il che è servito da base per il suo utilizzo in combinazione con cistectomia o radioterapia nella terapia neoadiuvante o adiuvante.

La chemioterapia neoadiuvante combinata è indicata per i pazienti in stadio T2-T4a prima della cistectomia radicale o della radioterapia ed è finalizzata al trattamento del carcinoma vescicale e delle possibili micrometastasi, riducendo la probabilità di recidiva. In alcuni pazienti, inoltre, è indicata per preservare la vescica. I pazienti la tollerano meglio prima del trattamento principale (cistectomia o radioterapia), ma studi randomizzati ne hanno dimostrato l'insignificante efficacia o la sua assenza. In alcuni pazienti (tumore di piccole dimensioni, assenza di idronefrosi, struttura tumorale papillare, possibilità di completa rimozione visiva del tumore mediante resezione transuretrale transuretrale) nel 40% dei casi, la chemioterapia adiuvante in combinazione con la radioterapia ha permesso di evitare la cistectomia, ma sono necessari studi randomizzati per tale raccomandazione.

Chemioterapia sistemica adiuvante

I suoi vari regimi (regime MVAC standard, gli stessi farmaci ad alte dosi, gemcitabina in combinazione con cisplatino) sono in fase di studio in uno studio randomizzato dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro alla vescica, che non ci consente ancora di raccomandare una delle sue opzioni.

Il regime MVAC per la malattia metastatica è risultato efficace solo in > 15-20% dei pazienti (prolungamento della vita di soli 13 mesi). I risultati sono stati migliori nei pazienti con metastasi ai linfonodi regionali rispetto a quelli con metastasi a organi distanti. Quando la combinazione MVAC si è rivelata inefficace, si è riscontrata un'elevata efficacia nella sostituzione del regime con gemcitabina e paclitaxel. Come terapia primaria, sono stati ottenuti buoni risultati con una combinazione di cisplatino, gemcitabina e paclitaxel.

In conclusione, va sottolineato che la chemioterapia sistemica non è indicata per il carcinoma vescicale invasivo senza metastasi. Le indicazioni ottimali per il suo utilizzo potranno essere definite solo dopo il completamento di studi randomizzati.

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