Ciclo mestruale normale

Il ciclo mestruale è un cambiamento ciclico individuale che si ripete regolarmente nell'apparato riproduttivo e nell'organismo nel suo complesso.

Il ciclo mestruale è un processo estremamente complesso, la cui regolazione è affidata al sistema neuroendocrino. I cambiamenti più marcati si verificano a cinque livelli dell'apparato riproduttivo: nell'utero, nelle ovaie, nell'ipofisi anteriore, nell'ipotalamo (principalmente nei nuclei arcuati dell'ipotalamo mediobasale) e nelle strutture extraipotalamiche del sistema nervoso centrale. La funzione di ciascun livello è regolata dal livello superiore attraverso un meccanismo di feedback positivo o negativo.

I tessuti uterini sono tessuti bersaglio per gli ormoni steroidei sessuali. Le cellule del tessuto uterino contengono recettori ormonali nucleari e citoplasmatici, questi ultimi con una stretta specificità per estradiolo, progesterone o testosterone.

Nella prima metà del ciclo mestruale, che, a seconda della sua durata totale, dura (14±3) giorni, l'endometrio è sotto l'influenza predominante degli estrogeni, che assicurano i normali cambiamenti proliferativi nelle ghiandole, nello stroma e nei vasi dello strato funzionale. La seconda metà del ciclo uterino è sotto l'influenza gestagena e dura (14±2) giorni. La fase di desquamazione, o rigetto, dello strato funzionale dell'endometrio si verifica a causa di un calo del titolo di entrambi gli ormoni sessuali e dura dai 3 ai 6 giorni.

La biosintesi degli steroidi sessuali avviene nelle ovaie. È ormai noto che l'estradiolo viene prodotto principalmente nelle cellule della granulosa; il progesterone nelle cellule del corpo luteo; gli androgeni nelle cellule della teca e nello stroma ovarico. I genitali influenzano non solo l'organo bersaglio, l'utero, ma anche le parti centrali dell'apparato riproduttivo: l'ipofisi, l'ipotalamo e altre parti del sistema nervoso centrale.

A sua volta, la funzione delle ovaie è sotto l'influenza regolatrice dell'ipofisi anteriore, che produce ormoni gonadotropi: l'ormone follicolo-stimolante (FSH), la lutropina (ormone luteinizzante, LH) e la prolattina (ormone luteotropico, LTH). FSH e LH sono glicoproteine, la prolattina è un polipeptide. Le funzioni di questi ormoni sono estremamente ampie e complesse. In particolare, l'FSH stimola la crescita e la maturazione del follicolo, aumenta il numero di recettori per l'LH nella granulosa e, insieme all'LH, stimola la sintesi di estrogeni e induce l'ovulazione. La formazione del corpo luteo avviene sotto l'influenza dell'LH. La prolattina partecipa alla sintesi di progesterone da parte del corpo luteo. Ricerche condotte negli ultimi anni hanno dimostrato che la secrezione di LH e FSH avviene in modalità pulsante, il cui ritmo dipende dall'attività funzionale della zona ipofisaria dell'ipotalamo. Le cellule nervose dei nuclei arcuati dell'ipotalamo mediobasale secernono l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) in modalità circolatoria, che assicura il corrispondente ritmo di rilascio di LH: più frequente nella prima fase del ciclo mestruale e meno frequente nella seconda fase. L'ampiezza del rilascio dell'ormone gonadotropo è determinata principalmente dal livello di estradiolo.

La funzione dei nuclei arcuati non è autonoma; è determinata in larga parte dall'azione dei neurotrasmettitori (ammine biogene e oppiacei endogeni), attraverso i quali le strutture superiori del sistema nervoso centrale esercitano la loro influenza.

Pertanto, il ciclo mestruale è un processo complesso e multifattoriale, la cui manifestazione esterna è il sanguinamento regolare associato al rigetto dello strato funzionale dell'endometrio, e la cui essenza è l'ovulazione del follicolo e il rilascio di un ovulo maturo pronto per la fecondazione. Le disfunzioni a qualsiasi livello dell'apparato riproduttivo possono essere accompagnate da sanguinamento uterino in presenza di anovulazione (più spesso) o di ovulazione preservata (meno frequentemente).

I limiti di età delle funzioni mestruali sono il menarca e la menopausa. Quest'ultima, insieme all'inizio dell'attività sessuale e a qualsiasi gravidanza, normalmente risolta o interrotta, è correlata ai cosiddetti periodi critici dello sviluppo del corpo femminile. A causa del maggiore carico sul corpo femminile in questi momenti, sono frequenti guasti e malfunzionamenti dei meccanismi di regolazione degli organi e dei sistemi più importanti, che portano alla comparsa o all'esacerbazione di disturbi precedentemente nascosti nel loro funzionamento, allo sviluppo di gravi malattie somatiche, endocrine, ginecologiche, mentali e infettive.

Cambiamenti ciclici nell'endometrio durante il ciclo mestruale

Il primo giorno del sanguinamento mestruale è considerato il primo giorno del ciclo mestruale. Dopo la mestruazione, lo strato basale dell'endometrio contiene ghiandole primordiali e uno strato molto sottile di cellule stromali - 1-2 mm. Sotto l'influenza degli estrogeni, inizia la rapida crescita delle ghiandole e dello stroma a causa della divisione cellulare mitotica. Entro la fine della fase proliferativa, prima dell'ovulazione, lo spessore dell'endometrio è di 12-14 mm. L'ecografia mostra chiaramente la linearità dell'endometrio e spesso determina il flusso sanguigno tramite Doppler.

Dopo 48-72 ore dall'ovulazione, l'aumento dei livelli di progesterone trasforma la fase proliferativa dello sviluppo endometriale in una fase secretoria.

Nella fase secretoria del ciclo, le ghiandole endometriali formano i caratteristici vacuoli contenenti glicogeno. Il 6°-7° giorno dopo l'ovulazione, l'attività secretoria delle ghiandole endometriali è massima. Questa attività continua fino al 10°-12° giorno dopo l'ovulazione, per poi diminuire bruscamente. Conoscendo il momento esatto dell'ovulazione, mediante una biopsia endometriale, è possibile determinare se lo sviluppo della fase secretoria dell'endometrio sia normale o meno, il che è di grande importanza nella diagnosi di alcune forme di infertilità e aborto spontaneo.

Tradizionalmente, questo esame veniva eseguito tra il 10° e il 12° giorno dopo l'ovulazione (25° e 26° giorno del ciclo mestruale). Per formulare una diagnosi di insufficienza della fase luteale, è possibile eseguire una biopsia endometriale in questi giorni del ciclo. Negli ultimi anni, la ricerca ha dimostrato che è più informativo eseguire una biopsia tra il 6° e l'8° giorno dopo l'ovulazione, ovvero al momento dell'impianto. Al momento dell'impianto, si verificano cambiamenti molto significativi nell'endometrio rispetto agli altri giorni del ciclo. Ciò è dovuto all'emergere della cosiddetta "finestra di impianto". I cambiamenti includono: espressione di specifiche glicoproteine, molecole di adesione, varie citochine ed enzimi.

Dati estremamente interessanti sono stati ottenuti da G. Nikas (2000) in uno studio sulla morfologia superficiale dell'endometrio utilizzando la microscopia elettronica a scansione. L'autore ha eseguito successive biopsie endometriali a intervalli di 48 ore nelle stesse pazienti in un ciclo naturale, dopo superovulazione e in un ciclo di terapia ormonale ciclica. Nella fase proliferativa del ciclo, la superficie delle cellule endometriali varia, appare allungata o poligonale con stiramento minimo, gli spazi intercellulari sono appena distinguibili e i microvilli delle cellule ciliate sono rari. Entro la fine della fase proliferativa, il numero di villi aumenta. Nella fase secretoria, i cambiamenti nella superficie cellulare si verificano letteralmente di ora in ora. Al 15-16° giorno del ciclo, la superficie cellulare sporge nella parte centrale, al 17° giorno queste sporgenze catturano l'intera sommità della cellula e i microvilli aumentano, diventando lunghi e spessi. Tra il 18° e il 19° giorno del ciclo, i microvilli diminuiscono, fondendosi o scomparendo; le cellule sembrano ricoperte da una sottile membrana che si erge al di sopra dell'apice cellulare. Il 20° giorno del ciclo, i villi praticamente scompaiono, l'apice cellulare raggiunge la sua massima protrusione, gli spazi tra le cellule aumentano (un fenomeno chiamato "pinopodio" nella letteratura inglese) - il punto culminante dello sviluppo dell'endometrio secretorio. Questo periodo è chiamato "finestra di impianto". Il 21° giorno, le protrusioni diminuiscono e piccoli villi compaiono sulla superficie cellulare. Le membrane si corrugano e le cellule iniziano a diminuire. Il 22° giorno, il numero di villi aumenta. Entro il 24° giorno, le cellule assumono una forma a cupola, con numerosi villi corti. Il 26° giorno iniziano i cambiamenti degenerativi, che si concludono con la mestruazione il 28° giorno del ciclo.

Si ritiene che l'emergere e lo sviluppo della "finestra di impianto" siano sincronizzati con lo sviluppo dell'embrione durante il concepimento, durante un normale ciclo mestruale. In caso di infertilità e aborto precoce, lo sviluppo della "finestra di impianto" può essere "anticipato" o "ritardatario" rispetto allo sviluppo dell'embrione, il che può portare a disturbi dell'impianto e all'interruzione della gravidanza.

Il ruolo delle prostaglandine nell'apparato riproduttivo

Secondo molti ricercatori, le prostaglandine svolgono un ruolo fondamentale nella funzione riproduttiva umana. Le prostaglandine si formano dall'acido arachidonico libero per idrolisi e la loro formazione avviene attraverso due vie: la lipoossigenasi (formazione di leucotrieni) e la cicloossigenasi (formazione delle prostaglandine stesse).

Le prime vere prostaglandine, PgG2 e PgH, con un'emivita di circa 5 minuti, sono come le madri, da cui si forma successivamente l'intera famiglia delle prostaglandine. La maggiore importanza di tutte le prostaglandine nell'apparato riproduttivo è attribuita alle prostaglandine E e F20, probabilmente PgD2.

Secondo Moncada S., il trombossano non è una vera prostaglandina, a differenza della prostaciclina, ma sono antagonisti: l'azione dell'uno è diretta contro l'azione dell'altro, ma normalmente dovrebbe esserci un equilibrio tra loro.

Il trombossano A2 è un potente vasocostrittore, Rd12 è un vasodilatatore. Il trombossano viene sintetizzato nelle piastrine, nei polmoni e nella milza, mentre la prostaciclina viene sintetizzata nel cuore, nello stomaco e nei vasi sanguigni. La prostaciclina viene sintetizzata anche nei polmoni normalmente e, sotto l'influenza della stimolazione, il trombossano.

Il trombossano A2 è uno stimolatore dell'adesione e dell'aggregazione piastrinica. La prostaciclina sintetizzata nell'endotelio inibisce l'adesione e l'aggregazione piastrinica, prevenendo la formazione di trombi. Quando i vasi sanguigni vengono danneggiati, l'equilibrio viene alterato e si verifica una trombosi nell'area danneggiata, ma si registra un certo livello di prostaciclina. Le prostaglandine vengono metabolizzate nei polmoni, nei reni e nel fegato. Le prostaglandine E e FM vengono metabolizzate principalmente nei polmoni. A causa della breve emivita delle prostaglandine, agiscono in modo autocrino/paracrino nel sito di formazione.

Secondo Olson DM, i glucocorticoidi sono inibitori della sintesi delle prostaglandine. Inducono la sintesi di proteine lipocortiniche (o annessine), che bloccano l'azione delle fosfolipasi.

L'aspirina e l'indometacina sono inibitori della sintesi delle prostaglandine. L'inibizione avviene tramite gli enzimi cicloossigenasi. Una caratteristica peculiare dell'aspirina è il suo effetto a lungo termine sulle piastrine, che ne prolunga la vita media (8-10 giorni). A piccole dosi, l'aspirina blocca la sintesi del trombossano solo nelle piastrine, mentre a dosi elevate blocca la produzione di prostaciclina nella parete vascolare.

La prostaglandina F2alfa è coinvolta nella regressione del corpo luteo in assenza di gravidanza. Il meccanismo della luteolisi avviene in due modi: il primo è rapido: azione contro l'LH dovuta alla perdita dei recettori per l'LH nel corpo luteo dell'ovaio, che si verifica solo nelle cellule intatte ed è il risultato dell'azione di mediatori che bloccano i recettori per l'LH e dell'attivazione dell'adenilato ciclasi. Il secondo è lento: azione indiretta della prolattina sui recettori per l'LH.

Esistono prove del ruolo degli estrogeni: un aumento degli estrogeni porta a una diminuzione del progesterone e a un aumento della prostaglandina F.

Al di fuori della gravidanza, l'endometrio contiene una certa quantità di prostaglandine che contribuiscono al rigetto dell'endometrio durante le mestruazioni. Durante la gravidanza, a causa dell'aumento del progesterone, le cellule endometriali producono una componente secretoria che riduce la sintesi di prostaglandine dopo l'impianto, contribuendo così al mantenimento della gravidanza.

Le prostaglandine svolgono un ruolo importante nel mantenimento della circolazione fetale, favorendo la vasodilatazione del dotto arterioso. Dopo la nascita, esistono meccanismi, presumibilmente a livello polmonare, che portano alla chiusura del dotto arterioso. Se la chiusura non si verifica, l'uso dell'indometacina, un inibitore della sintesi delle prostaglandine, favorisce la chiusura del dotto in oltre il 40% dei neonati prematuri. Le prostaglandine svolgono un ruolo chiave nell'ammorbidimento della cervice e nell'induzione del travaglio.

Quali parametri caratterizzano un ciclo mestruale normale?

Prima di tutto:

• momento del menarca (tempestivo, prematuro, tardivo);
• regolarità (il ciclo viene conteggiato dal 1° giorno del periodo successivo fino all'inizio del successivo);
• la durata del ciclo, che nella maggior parte delle donne sane è di 21-35 giorni;
• durata dell'emorragia, che normalmente varia da 3 a 7 giorni;
• volume della perdita di sangue mestruale - 60-150 ml;
• periodi dolorosi;
• data dell'ultima mestruazione.

Qualsiasi deviazione in una direzione o nell'altra di ciascuno dei parametri può indicare un disturbo in via di sviluppo. Allo stesso tempo, questi parametri rappresentano solo il lato esterno e quantitativo del ciclo mestruale e non sempre caratterizzano il lato qualitativo, ovvero la capacità di ottenere e mantenere una gravidanza. Parametri simili del ciclo mestruale si possono riscontrare sia nelle donne in grado di concepire che in quelle sterili. I parametri interni e nascosti del ciclo mestruale, che riflettono il suo lato qualitativo e vengono rivelati principalmente con l'ausilio di metodi di esame specifici, sono: la presenza dell'ovulazione e, di conseguenza, la seconda fase del ciclo e la completezza di quest'ultima.

Pertanto il ciclo mestruale normale è regolare, ovulatorio e quindi bifasico con una seconda fase completa.

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Ricerca sulla funzione mestruale

Quando si visitano pazienti ginecologiche, in particolare quelle affette da varie forme di disturbi del ciclo mestruale, è necessario prestare attenzione ai fattori che possono influenzare lo sviluppo e la manifestazione della disfunzione mestruale.

1. Età.
2. Anamnesi generale: condizioni di lavoro, rischi professionali, ereditarietà, sviluppo somatico e mentale, malattie e interventi chirurgici pregressi.
3. Anamnesi ginecologica. Funzione mestruale: menarca, durata dell'impianto, regolarità, durata del ciclo e delle mestruazioni, volume della perdita di sangue, sindrome dolorosa, data dell'ultima mestruazione. Funzione riproduttiva: numero di gravidanze (parti, aborti, aborti spontanei, gravidanze ectopiche), complicazioni durante e dopo le stesse. Malattie e interventi chirurgici ginecologici.
4. Anamnesi: quando sono iniziate le irregolarità mestruali, di cosa si trattano, se sono stati effettuati esami e cure.
5. Esame obiettivo: altezza, peso corporeo, corporatura, stigmi genetici (malformazioni congenite, pieghe pterigoidee sul collo, voglie, ecc.), condizioni dell'apparato cardiovascolare e respiratorio, palpazione addominale. Caratteristiche della pelosità. Palpazione della tiroide, delle ghiandole mammarie (dimensioni, forma, consistenza, presenza e natura delle secrezioni dai capezzoli).
6. Visita ginecologica: struttura dei genitali, clitoride; nelle vergini, misurazione della lunghezza della vagina con sonda uterina ed esame rettale; visita vaginale (stato della mucosa e natura delle secrezioni, forma della cervice, sintomo della "pupilla", dimensioni e stato dell'utero, annessi e ovaie).

Test diagnostici funzionali dell'attività ovarica

Termometria basale (rettale) (TR). In un ciclo bifasico, la temperatura supera i 37,0 °C nella seconda metà del ciclo, mentre in un ciclo monofasico è monotona e bassa.

Criteri per un ciclo mestruale normale:

• Natura bifasica durante tutto il ciclo mestruale.
• Nella prima fase la temperatura rettale è inferiore a 37,0° C.
• Durante l'ovulazione, il suo livello può diminuire di 0,2-0,3° C.
• L'ovulazione avviene rigorosamente a metà ciclo o 1-2 giorni dopo.
• Rapido aumento della temperatura rettale dopo l'ovulazione oltre i 37,0° C (entro 1-3 giorni).
• La differenza di temperatura tra le fasi del ciclo arriva fino a 0,4-0,6 °C.
• La durata della seconda fase non supera i 14 giorni (in un ciclo di 28-30 giorni).
• La durata dell'aumento della temperatura rettale sopra i 37,0° C nella 2a fase è di almeno 9 giorni (in un ciclo di 28-30 giorni).
• Un rapido calo della temperatura rettale al di sotto dei 37,0°C alla vigilia delle mestruazioni.

Se l'analisi primaria della temperatura rettale consente di valutare il grado di disturbo del ciclo mestruale (ciclo completo - insufficienza della 2a fase - insufficienza della 1a e 2a fase - ciclo anovulatorio), allora l'andamento delle variazioni nel grafico della temperatura rettale durante la terapia ormonale può servire allo scopo di monitoraggio dinamico dell'efficacia del trattamento e di selezione della dose e del momento ottimali di assunzione del farmaco.

Esame del muco cervicale. Nella dinamica del ciclo mestruale, vengono esaminati parametri come la natura del sintomo "felce", il fenomeno della tensione del muco cervicale e il sintomo "pupilla", valutati quantitativamente attraverso l'indice cervicale (numero cervicale). Questi sintomi sono più pronunciati a metà ciclo, alla vigilia dell'ovulazione.

La colpocitodiagnostica è un esame citologico degli strisci vaginali. La dinamica delle variazioni degli indici colpocitologici riflette la fluttuazione complessiva del livello di ormoni ovarici nell'organismo durante il ciclo. Il metodo consente di valutare il livello di saturazione di estrogeni, progestinici e, in alcuni casi, androgeni nell'organismo.

L'esame istologico dell'endometrio (ottenuto tramite biopsia endometriale, curettage diagnostico separato del canale cervicale e della cavità uterina) viene eseguito con ciclo conservato il 1° giorno della mestruazione; con amenorrea - in qualsiasi giorno, sanguinamento disfunzionale - meglio all'inizio del sanguinamento (l'endometrio è conservato).

Determinazione dei livelli ormonali nel siero sanguigno. Il sangue viene prelevato da una vena al mattino, a digiuno. La determinazione dei livelli degli ormoni luteinizzante (LH) e follicolo-stimolante (FSH) è necessaria in caso di amenorrea o di ritardo mestruale prolungato per la diagnosi differenziale tra forme centrali e ovariche di disturbi del ciclo. Se il ciclo è conservato, questo esame viene eseguito tra il 3° e il 6° giorno del ciclo mestruale.

La determinazione del livello di prolattina (PRL) è necessaria per escludere un'insufficienza ovarica iperprolattinemica frequente. Se il ciclo è preservato, è consigliabile effettuare un prelievo di sangue al momento del suo massimo aumento, dopo la fase di bloom del corpo luteo, ovvero tra il 25° e il 27° giorno del ciclo (al termine dell'aumento della temperatura rettale nella seconda fase); in caso di oligomenorrea e amenorrea, in caso di ritardo prolungato. Se viene rilevata iperprolattinemia, per escludere una genesi ipotiroidea, il passo successivo è la determinazione dei parametri ormonali della tiroide: TSH (ormone tireostimolante), T3 (triiodotironina), T4 (tiroxina), anticorpi anti-tireoglobulina (AT-TG) e anti-perossidasi tiroidea (AT-TPO). Il prelievo di sangue per questi ormoni viene effettuato in qualsiasi giorno del ciclo.

I livelli di estradiolo (E1) vengono determinati sia nella prima che nella seconda fase del ciclo per valutare il grado di saturazione degli estrogeni prima del trattamento con stimolanti dell'ovulazione o per escludere l'iperestrogenismo. Per valutare l'adeguatezza della seconda fase del ciclo, è necessario rimisurare il livello di progesterone nei giorni 19-21 e 24-26 del ciclo.

I livelli di testosterone (T), cortisolo (K), ormone adrenocorticotropo (ACTH), DHEA (deidroepiandrosterone) e Al (androstenedione) vengono solitamente esaminati tra il 5° e il 7° giorno del ciclo come parte della diagnosi differenziale di varie forme di iperandrogenismo.

Ulteriori test ormonali per valutare il livello di danno nel sistema di regolazione della funzione sessuale includono test funzionali con ormoni (gestageni, estrogeni e gestageni, stimolanti dell'ovulazione, LH-RH, TRH, desametasone, ecc.).

I metodi moderni di ulteriori test di laboratorio per pazienti con vari disturbi del ciclo mestruale includono:

Esame radiografico del cranio - in caso di disturbi del ciclo mestruale per escludere un tumore all'ipofisi.

Risonanza magnetica e computerizzata: per la diagnosi di microadenomi ipofisari e l'individuazione di tumori ovarici e surrenali.

Esame del campo visivo (a due colori) - per escludere la crescita soprasellare del tumore pituitario.

Determinazione del cariotipo - in caso di amenorrea primaria per escludere anomalie genetiche.

Metodi di ricerca strumentale

L'ecografia degli organi pelvici al 5°-7° giorno del ciclo mestruale consente di stabilire le dimensioni e la struttura dell'utero, le dimensioni delle ovaie, di identificare gli stadi iniziali dello sviluppo dei fibromi uterini, di distinguere i veri e propri tumori ovarici e il loro ingrossamento cistico. La metodica consente di monitorare la crescita del follicolo, la presenza e il momento dell'ovulazione. L'esame a fine ciclo permette di diagnosticare alterazioni iperplastiche dell'endometrio (spessore superiore a 10-12 mm).

L'ecografia tiroidea consente di valutare le dimensioni della tiroide, la presenza di formazioni nodulari e cistiche e di identificare i segni caratteristici della tiroidite cronica. La presenza di noduli e cisti è un'indicazione per una biopsia. La decisione su ulteriori strategie terapeutiche viene presa congiuntamente con un endocrinologo.

L'esame delle ghiandole mammarie è un metodo obbligatorio per la valutazione delle pazienti con disturbi del ciclo mestruale. L'esame clinico include l'ispezione e la palpazione delle ghiandole, dei linfonodi regionali, il controllo della lattorea e l'ecografia. La mammografia viene eseguita su donne di età superiore ai 35 anni, su donne più giovani solo secondo indicazione, quando l'ecografia rileva alterazioni nodulari o cistiche nelle ghiandole. L'esame viene eseguito tra il 5° e il 7° giorno con ciclo mestruale conservato, in caso di amenorrea in qualsiasi giorno. L'attività della lattorea è più pronunciata verso la fine del ciclo.

L'isterosalpingografia (HSG) è indicata per escludere malformazioni uterine, aderenze uterine, noduli tumorali e ipoplasia uterina. Viene eseguita nella prima metà del ciclo mestruale in assenza di segni di infezione, alterazioni degli esami del sangue, delle urine e dello striscio vaginale.

Metodi di esame endoscopico

La laparoscopia è indicata nei disturbi del ciclo mestruale, soprattutto in combinazione con l'infertilità, quando si sospettano alterazioni organiche degli organi pelvici o in caso di inefficacia della terapia ormonale a lungo termine, nonché quando è necessario eseguire una biopsia ovarica.

L'isteroscopia è indicata nei disturbi del ciclo mestruale, nell'infertilità, nella menorragia e metrorragia e nel sospetto di patologia intrauterina sulla base di ecografia e isterosalpingografia (HSG).

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