Disturbi d'ansia

È ormai generalmente accettato che i disturbi d'ansia siano un gruppo di condizioni psicopatologiche strettamente correlate, seppur distinte. Ciò si riflette nelle modifiche relativamente minori apportate alla categorizzazione di base dei disturbi d'ansia nella quarta revisione del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-5) rispetto alla terza revisione. Secondo il DSM-W, nove condizioni sono classificate come "disturbi d'ansia primari": disturbo di panico con e senza agorafobia; agorafobia senza disturbo di panico; fobie specifiche; fobia sociale; disturbo ossessivo-compulsivo; disturbo post-traumatico da stress; disturbo acuto da stress; e disturbo d'ansia generalizzato.

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Le cause disturbi d'ansia

Le cause dei disturbi d'ansia non sono del tutto note e sono coinvolti sia fattori mentali che fisici. Molte persone sviluppano disturbi d'ansia senza alcuna causa scatenante evidente. L'ansia può essere una risposta a fattori di stress esterni, come la fine di una relazione importante o la presenza di un pericolo per la vita. Alcune malattie fisiche causano ansia, come ipertiroidismo, feocromocitoma, iperadrenocorticismo, insufficienza cardiaca, aritmie, asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Altre cause fisiche includono l'uso di farmaci; gli effetti di glucocorticoidi, cocaina, anfetamine e persino caffeina possono simulare i disturbi d'ansia. Anche l'astinenza da alcol, sedativi e alcune droghe illecite può causare ansia.

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Patogenesi

Tutti provano paura e ansia di tanto in tanto. La paura è una risposta emotiva, somatica e comportamentale a una minaccia esterna immediatamente riconoscibile (come un attacco o la possibilità di un incidente stradale). L'ansia è uno stato emotivo spiacevole di nervosismo e preoccupazione; le sue cause non sono così evidenti come quelle della paura.

L'ansia è meno correlata temporalmente alla minaccia; può anticipare la minaccia, persistere dopo che il pericolo è passato o manifestarsi in assenza di una minaccia specifica. L'ansia è spesso accompagnata da cambiamenti somatici e comportamenti simili alla paura.

Un certo livello di ansia è adattivo, permette di preparare e migliorare il funzionamento dell'organismo, consentendo di essere più attenti in situazioni potenzialmente pericolose. Tuttavia, quando l'ansia supera un certo livello, causa disfunzioni e grave disagio. In questa situazione, l'ansia è disadattiva ed è considerata un disturbo.

L'ansia si manifesta in diverse patologie mentali e somatiche, ma in alcune di esse rappresenta il sintomo dominante. I disturbi d'ansia sono più comuni di altri tipi di patologie mentali. Tuttavia, a volte non vengono riconosciuti e, di conseguenza, non vengono trattati. L'ansia cronica disadattiva, se non trattata, può aggravare o ostacolare il trattamento di diverse patologie somatiche.

Nella letteratura medica, il termine "ansia" è inteso come paura o apprensione eccessiva in relazione a una specifica situazione di vita. Pertanto, un grado estremo di paura o apprensione è definito "ansia patologica" se inadeguato al livello di sviluppo umano – ad esempio, la paura di uscire di casa in uno studente delle superiori, o alle circostanze della vita personale – ad esempio, la paura di perdere il lavoro in una persona che la affronta con successo. Negli ultimi 30 anni, la ricerca clinica è stata accompagnata da un costante miglioramento nella comprensione della struttura nosologica dei disturbi d'ansia. All'inizio del XX secolo, la comprensione dei disturbi d'ansia era piuttosto vaga, ma nel tempo, il loro ruolo nell'ambito degli altri disturbi mentali è stato definito più chiaramente, in parte sotto l'influenza della ricerca farmacologica.

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Sintomi disturbi d'ansia

L'ansia può insorgere all'improvviso, come il panico, o svilupparsi gradualmente nell'arco di minuti, ore o persino giorni. Può durare da pochi secondi ad anni, con durate più lunghe più comuni nei disturbi d'ansia. L'ansia varia da un disagio appena percettibile al panico.

I disturbi d'ansia possono essere accompagnati da depressione e coesistere, oppure la depressione può manifestarsi prima e i sintomi del disturbo d'ansia possono manifestarsi in un secondo momento.

La decisione se l'ansia sia così diffusa e grave da costituire un disturbo è determinata da una serie di fattori. Il medico valuta in che misura questi fattori determinino la diagnosi. Il medico deve innanzitutto stabilire, sulla base dell'anamnesi del paziente, dell'esame obiettivo e degli esami di laboratorio appropriati, se l'ansia è il risultato di una condizione medica o di un disturbo da uso di sostanze. È anche necessario determinare se l'ansia è un sintomo di un altro disturbo mentale. Se non si individuano altre cause dell'ansia, se l'ansia causa un disagio significativo e compromette il funzionamento, e se non si risolve spontaneamente entro pochi giorni, è probabile che si tratti di un disturbo d'ansia e che sia necessario un trattamento.

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Diagnostica disturbi d'ansia

La diagnosi di uno specifico disturbo d'ansia si basa su sintomi e segni caratteristici. Una storia familiare di disturbi d'ansia (esclusi i disturbi da stress acuto e post-traumatico) aiuta a stabilire la diagnosi, poiché alcuni pazienti presentano una predisposizione ereditaria agli stessi disturbi d'ansia dei loro familiari, oltre a una predisposizione generale a svilupparli. Tuttavia, alcuni pazienti possono manifestare gli stessi disturbi dei loro familiari attraverso il meccanismo dell'adozione di modelli comportamentali.

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Trattamento disturbi d'ansia

È importante sottolineare l'importanza di diagnosticare le comorbilità. Ad esempio, i pazienti con disturbo d'ansia spesso soffrono di depressione, e solo se questa viene riconosciuta e corretta il trattamento avrà successo. Inoltre, i disturbi d'ansia sono spesso complicati dallo sviluppo di dipendenza da psicofarmaci, che richiede un approccio terapeutico specifico. Un altro esempio: nel disturbo d'ansia generalizzato non complicato, le benzodiazepine possono essere il farmaco di scelta, ma sono inefficaci se il disturbo d'ansia generalizzato si associa a depressione maggiore e sono inappropriate per i pazienti che abusano di sostanze psicotrope.

La scelta del trattamento per i disturbi d'ansia richiede anche la considerazione dello stato somatico del paziente. Tutti i pazienti con ansia di recente insorgenza dovrebbero sottoporsi a un esame fisico approfondito per individuare segni di malattie somatiche o neurologiche che possono causare sintomi di disturbi d'ansia. Anche un'anamnesi completa dei farmaci assunti, attuali e passati, è importante per la scelta della terapia. Se si sospetta un abuso di psicofarmaci, sono necessari esami di laboratorio. Di solito non è necessario un consulto con un neurologo, ma se vengono rilevati sintomi di una malattia neurologica, è necessario un esame neurologico approfondito.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono una classe di farmaci unica nel suo genere. Prima del loro sviluppo negli anni '80, la ricerca di nuovi farmaci per il trattamento dell'ansia, come la maggior parte degli altri disturbi mentali, era empirica, basata su osservazioni cliniche casuali. Gli psicofarmaci sviluppati prima degli SSRI agivano su numerosi sistemi neurotrasmettitoriali. Al contrario, gli SSRI erano stati progettati per agire selettivamente solo sul sito presinaptico della ricaptazione della serotonina, a livello delle terminazioni dei neuroni serotoninergici. Questa scelta fu predeterminata dall'osservazione che i farmaci efficaci nel trattamento dell'ansia e della depressione avevano una proprietà comune: inibivano la ricaptazione della serotonina nel cervello.

L'efficacia degli SSRI nel trattamento dell'ansia e della depressione ha evidenziato l'importante ruolo della serotonina nella patogenesi di queste condizioni. Ciò ha portato alla creazione di nuovi modelli di disturbi mentali negli animali da laboratorio e ha aperto nuove direzioni alla ricerca genetica sugli esseri umani. L'efficacia degli SSRI in un'ampia gamma di disturbi mentali ha anche stimolato la ricerca di somiglianze e differenze nelle basi neurochimiche dei disturbi d'ansia e depressivi. Nella pratica clinica, gli SSRI hanno acquisito ampia popolarità perché combinano un'elevata efficacia in numerosi disturbi mentali con una buona tollerabilità e sicurezza.

Attualmente sono cinque i farmaci SSRI in uso: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina e citalopram. Un sesto farmaco, la zimelidina, è stato ritirato dal mercato a causa della segnalazione di diversi casi di sindrome di Guillain-Barré associati al suo utilizzo. Questo capitolo fornisce una descrizione generale di tutti e cinque i farmaci come un unico gruppo, evidenziando le differenze individuali tra i farmaci solo quando clinicamente significative.

Diversi ampi studi clinici randomizzati controllati hanno dimostrato l'efficacia degli SSRI nel trattamento degli episodi acuti di vari tipi di disturbi d'ansia. A parte il disturbo ossessivo-compulsivo, la maggiore esperienza con gli SSRI si è accumulata nel disturbo di panico. Fluvoxamina, paroxetina, sertralina e citalopram hanno dimostrato di essere efficaci in questa condizione. Sebbene non vi siano praticamente dati sull'efficacia comparativa dei vari SSRI, si può presumere che siano tutti ugualmente efficaci nel disturbo di panico. Le differenze tra i farmaci riguardano principalmente la durata del periodo di semieliminazione e la capacità di interagire con altri farmaci. Quest'ultima caratteristica dipende principalmente dalle differenze nell'effetto sugli enzimi epatici che metabolizzano i farmaci.

Esistono solo poche pubblicazioni sull'efficacia degli SSRI nei disturbi d'ansia diversi dal disturbo di panico. Due dei tre studi di piccole dimensioni hanno dimostrato l'efficacia di fluvoxamina e sertralina nella fobia sociale, mentre lo studio sulla paroxetina è stato meno conclusivo. Uno studio ha dimostrato l'efficacia della fluoxetina nel PTSD, ed è stata efficace negli effetti del trauma civile, ma non nei veterani di guerra. Non ci sono pubblicazioni sull'efficacia degli SSRI nel disturbo d'ansia generalizzato isolato. Sebbene vi siano prove dell'efficacia della maggior parte degli SSRI nel disturbo di panico, solo la paroxetina è approvata dalla FDA per questa indicazione.

Gli SSRI hanno dimostrato di essere efficaci anche nel trattamento della depressione maggiore e della distimia, spesso associate al disturbo di panico. Inoltre, gli studi clinici controllati sugli SSRI nei disturbi d'ansia non hanno sempre escluso i pazienti con sintomi affettivi comorbidi. Pertanto, non è chiaro in quale gruppo di pazienti ansiosi gli SSRI siano più efficaci: nei pazienti con o senza depressione comorbida. È noto che gli SSRI sono in grado di prevenire le ricadute nella depressione maggiore, ma pochi studi hanno esaminato questa proprietà in relazione ai disturbi d'ansia. Ciononostante, gli SSRI vengono prescritti per prevenire le ricadute nei disturbi d'ansia per mesi o anni nei casi in cui si sono dimostrati efficaci nel trattamento degli episodi acuti.

Esistono pochi studi comparativi diretti sull'efficacia degli SSRI e di altri farmaci efficaci nei disturbi d'ansia. I medici spesso preferiscono gli SSRI agli antidepressivi triciclici, agli inibitori delle MAO e alle benzodiazepine perché hanno un profilo di effetti collaterali più favorevole, hanno meno probabilità di causare dipendenza e non rappresentano un grave rischio di overdose.

Gli SSRI inibiscono la ricaptazione della serotonina nel terminale presinaptico. Numerosi studi scientifici confermano che il loro effetto antidepressivo è associato a questo meccanismo. In particolare, è stato dimostrato che i farmaci che inibiscono la ricaptazione della serotonina sono efficaci in modelli animali di depressione. I risultati degli studi su modelli animali di ansia sono stati più variabili, ma ciò può essere attribuito all'inadeguatezza del modello stesso. Ad esempio, non è ancora chiaro se l'esperimento del conflitto di avvicinamento-evitamento possa fungere da modello per il disturbo di panico.

È generalmente accettato che il blocco della ricaptazione della serotonina sia alla base dell'azione terapeutica degli SSRI, ma non è ancora chiaro come questo meccanismo neurochimico porti a un miglioramento clinico. Pertanto, l'effetto terapeutico degli SSRI, sia negli animali da esperimento che nell'uomo, si manifesta solo dopo molti giorni. Apparentemente, non può essere spiegato direttamente dal blocco della ricaptazione, che si sviluppa immediatamente. Si presume che con l'uso a lungo termine del farmaco, l'influenza dei neuroni serotoninergici dei nuclei del rafe sulla corteccia prefrontale e sulle strutture limbiche aumenti. Tuttavia, non è ancora chiaro come ciò sia correlato alla riduzione dell'ansia e dei disturbi depressivi nell'uomo.

Il principale vantaggio degli SSRI rispetto ad altri farmaci è un profilo di effetti collaterali più favorevole. È particolarmente importante che gli SSRI abbiano un effetto minimo sul sistema cardiovascolare. Al contrario, gli antidepressivi triciclici possono causare disturbi della conduzione cardiaca e calo della pressione sanguigna. Gli effetti collaterali più comuni degli SSRI includono irritabilità e ansia, che possono disturbare il sonno (soprattutto se il trattamento viene iniziato con dosi elevate), così come mal di testa. Anche i disturbi gastrointestinali sono comuni: nausea, stitichezza, diarrea, anoressia. Uno degli aspetti più spiacevoli dell'uso di SSRI è che spesso causano disfunzione sessuale in entrambi i sessi, in particolare diminuzione della libido e anorgasmia. Effetti collaterali più rari includono ritenzione urinaria, sudorazione, disturbi della vista, acatisia, vertigini, aumento dell'affaticamento, disturbi del movimento. Come altri antidepressivi, gli SSRI possono provocare mania. Poiché non sono stati praticamente condotti studi comparativi diretti sul rischio di sviluppare mania con l'uso di antidepressivi di classi diverse, non è ancora chiaro se gli SSRI siano più sicuri in questo senso o meno.

Non esistono praticamente controindicazioni assolute all'uso degli SSRI. Tuttavia, è opportuno somministrarli con cautela in associazione ad altri farmaci. Gli SSRI inibiscono l'attività di diversi isoenzimi del citocromo P450, una famiglia di enzimi epatici che metabolizzano numerosi farmaci. Di conseguenza, la concentrazione di alcuni farmaci nel sangue, se prescritti insieme agli SSRI, può raggiungere livelli tossici. Ad esempio, questo si verifica quando si associano antidepressivi triciclici con fluoxetina o sertralina, teofillina o aloperidolo con fluvoxamina, fenitoina con fluoxetina. Tuttavia, gli SSRI possono essere somministrati in associazione a un antidepressivo triciclico, ma solo a condizione di monitorare regolarmente la concentrazione del farmaco triciclico nel sangue. Allo stesso tempo, è opportuno evitare l'associazione di SSRI con inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO) a causa del rischio di gravi effetti collaterali, come la sindrome serotoninergica. In ogni caso, prima di prescrivere SSRI, è opportuno verificare le pubblicazioni pertinenti circa la possibilità di interazione con altri farmaci assunti dal paziente.

Gli SSRI non causano gravi complicazioni, anche se il loro dosaggio è cinque o dieci volte superiore a quello terapeutico. Sebbene negli adulti siano possibili agitazione, vomito e occasionalmente crisi epilettiche, non è stato registrato alcun esito fatale con un sovradosaggio di un solo SSRI. Allo stesso tempo, sono stati descritti due esiti fatali a seguito dell'uso di alte dosi di fluoxetina (almeno 1800 mg) in combinazione con altri farmaci.

Azapironi

Gli azapironi sono una classe di farmaci con elevata affinità per i recettori della serotonina 5-HT1A localizzati nell'organismo e nelle terminazioni dei neuroni serotoninergici, nonché nei dendriti dei neuroni postsinaptici con cui le terminazioni serotoninergiche entrano in contatto. Questo gruppo comprende tre farmaci: buspirone, gepirone e ipsapirone. Nei modelli animali di ansia, gli azapironi agiscono come le benzodiazepine, sebbene il loro effetto sia meno pronunciato. Apparentemente, questo effetto è spiegato dal fatto che sono agonisti parziali dei recettori presinaptici 5-HT1A. L'efficacia degli azapironi è stata dimostrata anche in modelli animali di depressione.

Il buspirone è autorizzato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato. Come per gli SSRI, l'effetto del buspirone nel disturbo d'ansia generalizzato si manifesta solo dopo diversi giorni di uso continuativo. Il buspirone è efficace quanto le benzodiazepine in questo disturbo, sebbene non agisca con la stessa rapidità (Rickels et al., 1988). Uno studio clinico randomizzato ha dimostrato l'efficacia del buspirone nella depressione maggiore, soprattutto se accompagnata da ansia grave; tuttavia, la validità di questi risultati è stata messa in discussione a causa dell'elevato numero di abbandoni dello studio. Uno studio randomizzato ha anche dimostrato che il buspirone riduce l'ansia negli alcolisti con disturbo d'ansia generalizzato comorbido dopo la disintossicazione.

Allo stesso tempo, a differenza degli SSRI, gli azapironi si sono dimostrati inefficaci nel disturbo di panico secondo diversi studi. Sebbene vi siano prove che gli azapironi possano essere efficaci nella fobia sociale, ciò non è stato dimostrato in uno studio controllato. Pertanto, i dati esistenti indicano che gli azapironi sono efficaci solo nel disturbo d'ansia generalizzato. Allo stesso tempo, gli azapironi si confrontano favorevolmente con le benzodiazepine, il principale agente terapeutico per questo disturbo, in assenza di tolleranza e di rischio di sviluppare dipendenza.

Sebbene il sito d'azione degli azapironi sia noto, il modo in cui questo meccanismo determini l'effetto terapeutico rimane poco chiaro. Gli azapironi possono agire come agonisti parziali dei recettori postsinaptici della serotonina 5-HT1A nell'ippocampo e nella corteccia prefrontale, nonché degli autorecettori presinaptici sui corpi cellulari dei neuroni serotoninergici. Poiché l'effetto degli azapironi si sviluppa nell'arco di diversi giorni, non sembra essere dovuto a un'azione diretta sui recettori. Studi su animali suggeriscono che l'effetto ansiolitico di questi farmaci sia dovuto alla loro azione sui recettori presinaptici, mentre l'effetto antidepressivo sia dovuto alla loro azione sui recettori postsinaptici.

Gli azapironi raramente causano effetti collaterali. Ciò che è particolarmente importante è che il loro uso non causa tolleranza, dipendenza, effetti collaterali psicomotori e cognitivi tipici delle benzodiazepine, e la sospensione del farmaco non causa sindrome da astinenza. A differenza degli antidepressivi triciclici, gli azapironi non hanno effetti avversi sul sistema cardiovascolare. Tuttavia, durante l'assunzione sono possibili disturbi gastrointestinali, mal di testa, talvolta ansia, irritabilità e disturbi del sonno. Questi effetti collaterali sono raramente così pronunciati da richiedere la sospensione del farmaco. Esistono diverse segnalazioni di disturbi extrapiramidali insorti durante l'assunzione di azapironi, ma si tratta di casi clinici.

Gli azapironi devono essere somministrati con cautela in associazione agli inibitori delle MAO a causa del rischio di aumento della pressione sanguigna.

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Antidepressivi triciclici

Come per la maggior parte degli altri farmaci a lungo termine, gli effetti terapeutici degli antidepressivi triciclici nella depressione e nei disturbi d'ansia sono stati scoperti per caso. La capacità di questi farmaci di ridurre la depressione è stata osservata in studi clinici sulla psicosi, e i loro effetti benefici nei disturbi d'ansia sono stati il risultato di una sperimentazione empirica di diversi farmaci nel tentativo di aiutare questi pazienti (Carlsson, 1987).

Il termine "antidepressivi triciclici" si riferisce alla struttura chimica generale dei farmaci. Sono tutti costituiti da due anelli benzenici collegati da un anello a sette atomi. A seconda della struttura chimica, gli antidepressivi triciclici sono suddivisi in diversi gruppi. Pertanto, un gruppo comprende le ammine terziarie (imipramina, amitriptilina, clomipramina e doxepina), un altro le ammine secondarie (desipramina, nortriptilina, protriptilina e amoxapina). Due ammine secondarie (desipramina e nortriptilina) sono derivati demetilati delle ammine terziarie (rispettivamente imipramina e amitriptilina). Poiché le ammine terziarie sono parzialmente metabolizzate per demetilazione, sia le ammine terziarie che quelle secondarie circolano nel sangue dei pazienti che assumono amitriptilina e imipramina. Gli antidepressivi triciclici erano un tempo considerati il farmaco di scelta per una varietà di disturbi d'ansia, ma ora sono usati meno frequentemente. Il loro calo di popolarità non è dovuto alla loro minore efficacia rispetto ai farmaci più recenti, ma piuttosto alla maggiore sicurezza di questi ultimi. Gli antidepressivi triciclici sono ancora considerati altamente efficaci nel trattamento di una varietà di disturbi d'ansia.

Gli antidepressivi triciclici sono usati con particolare frequenza nel disturbo di panico. La storia del loro utilizzo è iniziata con un'osservazione clinica: i pazienti che assumevano composti triciclici mostravano una regressione degli attacchi di panico. Successivamente, diversi ricercatori hanno notato l'efficacia di questi farmaci nel disturbo di panico con e senza agorafobia. Inizialmente, l'imipramina veniva utilizzata principalmente per trattare gli attacchi di panico, ma successivi studi controllati hanno dimostrato anche l'efficacia di clomipramina, nortriptilina e altri farmaci appartenenti a questo gruppo. Uno studio sull'efficacia degli inibitori della ricaptazione della serotonina suggerisce che l'effetto terapeutico dipenda dall'effetto sul sistema serotoninergico, che - tra gli antidepressivi triciclici - è particolarmente pronunciato nella clomipramina. Tuttavia, questa è probabilmente un'ipotesi troppo semplicistica. Gli SSRI possono anche influenzare indirettamente il sistema noradrenergico. Infatti, il fatto che la desipramina, che agisce prevalentemente sulla trasmissione noradrenergica, sia efficace nel disturbo di panico conferma che un effetto terapeutico in questa condizione può essere ottenuto agendo sia sul sistema serotoninergico che su quello noradrenergico.

Nei suoi studi iniziali, Klein ha sottolineato le differenze farmacologiche tra il disturbo di panico, che risponde agli antidepressivi triciclici ma non alle benzodiazepine, e il disturbo d'ansia generalizzato, che risponde alle benzodiazepine ma non agli antidepressivi triciclici. Tuttavia, questa conclusione è stata recentemente messa in discussione poiché uno studio controllato ha dimostrato l'efficacia degli antidepressivi triciclici anche nel disturbo d'ansia generalizzato. Pertanto, gli antidepressivi triciclici possono essere utili anche nel trattamento del disturbo d'ansia generalizzato, soprattutto quando vi è il timore di una potenziale dipendenza da benzodiazepine.

Sebbene siano stati condotti relativamente pochi studi controllati sull'efficacia dei farmaci nel PTSD, almeno quattro studi hanno valutato l'efficacia degli antidepressivi triciclici nel PTSD, ma i risultati sono variabili. Uno studio ha riscontrato una certa efficacia dell'amitriptilina, un altro ha riscontrato l'inefficacia dell'imipramina e un terzo ha riscontrato l'inefficacia dell'imipramina rispetto alla fenelzina. In assenza di studi clinici conclusivi, è attualmente impossibile determinare con certezza il ruolo degli antidepressivi triciclici nel trattamento del PTSD. Poiché gli SSRI sono più sicuri e meglio tollerati, e poiché vi sono alcune prove della loro efficacia nel PTSD, gli antidepressivi triciclici sono raccomandati per questa categoria di pazienti solo se gli SSRI hanno fallito. Inoltre, gli antidepressivi triciclici non sono considerati i farmaci di scelta per il trattamento della fobia sociale, sia specifica che generalizzata, poiché vi sono forti prove dell'efficacia degli inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) e degli SSRI in questo disturbo.

Il meccanismo d'azione degli antidepressivi triciclici non è completamente compreso. La maggior parte dei farmaci ha un effetto diretto su diversi sistemi neurotrasmettitoriali, tra cui catecolaminergici, indolaminergici e colinergici. Studi preclinici hanno dimostrato che influenzano la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina nel cervello. I farmaci di questo gruppo bloccano i trasportatori che ricaptano diversi neurotrasmettitori in misura variabile. Ad esempio, la desipramina è relativamente selettiva nella ricaptazione della noradrenalina e la clomipramina è selettiva nella ricaptazione della serotonina; altri farmaci influenzano entrambi i tipi di trasportatori in misura maggiore o minore. Come per gli SSRI, l'effetto diretto degli antidepressivi triciclici sulla ricaptazione dei neurotrasmettitori non può spiegare completamente l'effetto terapeutico dei farmaci, che si sviluppa nell'arco di diversi giorni o settimane. La natura ritardata dell'effetto terapeutico suggerisce che sia associato a processi cerebrali lenti. Si può supporre che l'effetto positivo degli antidepressivi triciclici sull'ansia sia spiegato da graduali cambiamenti nella trasmissione serotoninergica e catecolaminergica, da cambiamenti nel sistema dei secondi messaggeri e da cambiamenti nell'attività dell'apparato genetico.

L'uso degli antidepressivi triciclici è limitato dai loro effetti collaterali. Il più significativo di questi è associato all'effetto sulla conduzione intracardiaca, che è dose-dipendente e porta ad alterazioni dell'ECG. Durante l'uso di questi farmaci, sono possibili tachicardia, allungamento dell'intervallo QT, blocco di branca, alterazioni dell'intervallo ST e dell'onda T. Secondo alcuni dati, queste alterazioni sono più comuni nei bambini che negli adulti. Pertanto, è necessaria particolare cautela nella prescrizione di antidepressivi triciclici ai bambini. Gli antidepressivi triciclici possono anche causare ipotensione ortostatica bloccando i recettori alfa1-adrenergici postsinaptici. Questi effetti collaterali complicano l'uso degli antidepressivi triciclici e li rendono molto più pericolosi in caso di sovradosaggio rispetto agli SSRI.

Altri effetti collaterali degli antidepressivi triciclici non sono così pericolosi, ma possono essere la ragione per cui il paziente rifiuta l'assunzione del farmaco. Questi includono effetti anticolinergici: sonnolenza, ritenzione urinaria, secchezza delle fauci, stitichezza e altri disturbi gastrointestinali, disturbi dell'accomodazione; si verificano particolarmente spesso con l'assunzione di ammine terziarie. Inoltre, possono verificarsi deterioramento cognitivo associato al blocco dei recettori dell'istamina e disfunzione sessuale (anorgasmia, eiaculazione ritardata, calo della libido). Come gli SSRI, gli antidepressivi triciclici possono provocare episodi maniacali; non è noto se tutti i farmaci presentino questa proprietà nella stessa misura. Tuttavia, vi sono prove che la capacità di provocare episodi maniacali sia caratteristica di tutti i farmaci di questa classe.

Le controindicazioni più importanti all'uso degli antidepressivi triciclici sono le malattie cardiache o un grave rischio di sovradosaggio. Il glaucoma ad angolo chiuso è una controindicazione meno comune, ma non meno grave. L'effetto anticolinergico porta a midriasi, che contribuisce ad un aumento della pressione intraoculare in questi pazienti. Sebbene gli antidepressivi triciclici possano essere utilizzati nel glaucoma ad angolo aperto, si raccomanda di consultare preventivamente un oculista. Gli antidepressivi triciclici devono essere prescritti con particolare cautela agli anziani, anche in assenza di patologie concomitanti: presentano un elevato rischio di cadute causate da ipotensione ortostatica. Questi farmaci sono prescritti con cautela anche ai bambini, dato il possibile effetto cardiotossico, e agli adolescenti a causa del rischio relativamente elevato di sovradosaggio in questa fascia d'età.

Quando si utilizzano antidepressivi triciclici, è necessario tenere conto della possibilità di interazioni farmacologiche. In associazione con farmaci che inibiscono l'attività del citocromo P450 (ad esempio, SSRI), la concentrazione di antidepressivi triciclici può raggiungere livelli tossici anche a basse dosi. L'associazione con altri farmaci ad effetto anticolinergico può causare delirio e ritenzione urinaria. In associazione con farmaci ad effetto sedativo e ipnotico (ad esempio, benzodiazepine o antistaminici), è possibile una depressione del SNC, mentre in associazione con neurolettici o beta-bloccanti, è possibile un effetto cardiotossico (anche a basse dosi).

In caso di intossicazione da antidepressivi triciclici, il rischio maggiore è associato a disturbi della conduzione cardiaca e allo sviluppo di aritmie potenzialmente fatali. La differenza tra la dose terapeutica e quella tossica è piuttosto ridotta (stretta finestra terapeutica) e un esito letale è possibile con l'assunzione di 1 g. Questa dose è inferiore alla quantità di farmaco che un paziente assume abitualmente a settimana. L'intossicazione può anche causare ipotensione ortostatica, manifestazioni di effetti colinolitici e antistaminici. Il rischio di un effetto tossico aumenta quando gli antidepressivi triciclici vengono associati a farmaci che abbassano la pressione sanguigna, bloccano la trasmissione colinergica e causano un effetto sedativo.

Inibitori della monoamino ossidasi

L'effetto terapeutico degli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) fu scoperto casualmente nel 1950 nel farmaco antitubercolare iproniazide. Da allora, gli IMAO sono stati utilizzati con successo nel trattamento dei disturbi depressivi e d'ansia. Grazie alla loro elevata efficacia, anche in pazienti resistenti ad altri gruppi di farmaci, sono entrati a far parte a pieno titolo dell'arsenale dei farmaci per il trattamento dei disturbi d'ansia. Tuttavia, il loro utilizzo è limitato da effetti collaterali relativamente rari, ma potenzialmente fatali.

La monoamino ossidasi è uno dei principali enzimi coinvolti nella degradazione metabolica di catecolamine e indolamine. Una delle isoforme, la MAO-A, è presente nel tratto gastrointestinale, nel cervello e nel fegato e metabolizza principalmente noradrenalina e serotonina. Un'altra isoforma, la MAO-B, è presente nel cervello, nel fegato e nelle piastrine (ma non nel tratto gastrointestinale) e metabolizza principalmente dopamina, feniletilammina e benzilammina. La fenelzina e la tranilcipromina sono inibitori non selettivi delle MAO che inibiscono l'attività sia della MAO-A che della MAO-B. Si ritiene che l'inibizione della MAO-A sia importante nel trattamento dell'ansia e dei disturbi depressivi, mentre l'inibizione della MAO-B è utilizzata nel trattamento del morbo di Parkinson. La selegilina a piccole dosi inibisce selettivamente l'attività della MAO-B e a dosi elevate inibisce entrambe le forme dell'enzima. Pertanto, viene solitamente utilizzato per trattare il morbo di Parkinson, ma non l'ansia o la depressione. Poiché questi farmaci si legano irreversibilmente alle MAO, l'attività enzimatica può essere ripristinata solo dopo l'interruzione del trattamento, sintetizzando nuove molecole: ciò richiede solitamente 1-2 mesi. Il nuovo farmaco moclobemide è un inibitore reversibile e selettivo delle MAO-A. Poiché non è necessario attendere la sintesi di nuove molecole enzimatiche dopo la sospensione del farmaco, questo farmaco offre una maggiore libertà nella scelta del trattamento nei casi resistenti. Sebbene la maggior parte degli studi sia stata dedicata alla valutazione dell'efficacia dei "vecchi" MAO-inibitori non selettivi nei disturbi d'ansia e depressione, lavori più recenti si sono concentrati sullo studio delle potenzialità cliniche dei nuovi MAO-inibitori reversibili.

Gli IMAO sono efficaci nel trattamento del disturbo di panico, della fobia sociale e del PTSD. In alcuni casi, gli IMAO sono particolarmente efficaci, ad esempio in alcuni tipi di depressione complicata da attacchi di panico, inclusa la depressione atipica. Inoltre, gli IMAO sono efficaci nel trattamento della fobia sociale. Almeno quattro ampi studi hanno dimostrato la loro particolare efficacia nella forma generalizzata di questo disturbo.

Poiché le MAO nel cervello catabolizzano le ammine biogene, gli inibitori delle MAO inibiscono il metabolismo dei neurotrasmettitori monoamminici, aumentandone la biodisponibilità e prolungandone l'azione. La relazione tra l'effetto immediato e l'effetto terapeutico nei disturbi d'ansia rimane poco chiara. Come per gli SSRI o gli antidepressivi triciclici, l'effetto clinico degli IMAO si manifesta dopo diversi giorni o settimane, mentre l'enzima viene bloccato dalla prima dose del farmaco. Esistono diverse teorie che spiegano l'effetto terapeutico degli IMAO. La loro essenza principale è che cambiamenti immediati nella disponibilità dei neurotrasmettitori portano a cambiamenti adattativi nell'espressione genica. A sua volta, ciò causa una variazione nel numero o nella sensibilità dei recettori, e nello stato dei sistemi di segnalazione post-recettore.

L'effetto collaterale più grave degli IMAO è l'ipertensione derivante dal consumo di alimenti o bevande contenenti tiramina (la cosiddetta reazione "al formaggio"). Normalmente, gli IMAO nel tratto gastrointestinale degradano metabolicamente la tiramina, il che può provocare un aumento della pressione sanguigna, favorendo il rilascio di catecolamine endogene. La tiramina è presente in molti alimenti e bevande, tra cui carne, formaggio e vino. L'assunzione di tiramina in concomitanza con il blocco delle IMAO provoca una grave crisi ipertensiva con segni di iperattività simpatica: febbre, tremori, sudorazione profusa e possibile pericolo di vita. Durante la crisi può verificarsi un'aritmia cardiaca potenzialmente letale. I pazienti che assumono IMAO devono essere immediatamente ricoverati in terapia intensiva in caso di comparsa di segni di crisi ipertensiva.

Oltre a questo raro ma pericoloso effetto collaterale, gli IMAO possono causare altre complicazioni che ne limitano l'uso, tra cui ipotensione ortostatica, agitazione, sonnolenza, aumento di peso e disfunzione sessuale. Come altri antidepressivi, gli IMAO possono scatenare un episodio maniacale in un paziente predisposto.

Gli IMAO devono essere prescritti solo ai pazienti che seguono rigorosamente le raccomandazioni del medico in merito alle restrizioni dietetiche, il che è fondamentale per la sicurezza del trattamento. Ad esempio, questi farmaci sono generalmente sconsigliati ai pazienti con grave deterioramento cognitivo e scarso controllo comportamentale. Le crisi ipertensive nei pazienti che assumono IMAO possono essere provocate non solo da prodotti contenenti tiramina, ma anche da qualsiasi farmaco con attività simpaticomimetica. Conseguenze pericolose possono derivare dall'interazione degli IMAO con analgesici narcotici, ipoglicemizzanti orali e levodopa. Come gli antidepressivi triciclici, gli IMAO devono essere prescritti con cautela ai pazienti anziani a causa del rischio di ipotensione ortostatica.

Gli IMAO sono estremamente tossici in caso di sovradosaggio e i sintomi di tossicità non sono necessariamente immediati. Tra questi, convulsioni, aritmie cardiache, rabdomiolisi e coagulopatia.

Benzodiazepine

L'avvento delle benzodiazepine negli anni '60 rivoluzionò la psicofarmacologia. Questa classe di farmaci deve il suo nome alla loro struttura chimica comune, che include un anello benzenico legato a un anello diazepinico a sette atomi. Le singole proprietà farmacologiche delle benzodiazepine dipendono dalle sostituzioni negli anelli. Prima dell'avvento delle benzodiazepine, i barbiturici venivano usati principalmente come sedativi e ipnotici. Tuttavia, le benzodiazepine sostituirono rapidamente i barbiturici, poiché questi ultimi potevano causare grave depressione respiratoria e, dopo un uso prolungato, una pericolosa sindrome da astinenza. Poiché le benzodiazepine sono più sicure, i barbiturici sono ora raramente utilizzati nel trattamento di routine di ansia e insonnia.

I medici prescrivono più spesso le benzodiazepine per il loro effetto ansiolitico, che si manifesta a dosi relativamente basse, e come ipnotici. Le benzodiazepine sono spesso classificate in base alla loro potenza ansiolitica come ad alta potenza (clonazepam e alprazolam) o a bassa potenza (clordiazepossido, diazepam e la maggior parte degli altri farmaci orali). La potenza dell'effetto ansiolitico non deve essere confusa con la distribuzione o l'emivita del farmaco. La potenza del farmaco è determinata dalla dose necessaria per produrre un dato effetto; l'emivita è il tempo necessario affinché il farmaco venga metabolizzato ed eliminato. L'emivita di distribuzione è il tempo necessario per la distribuzione nei tessuti ricchi di lipidi come il cervello, mentre l'emivita di eliminazione è il tempo necessario per il metabolismo. È importante notare che molte benzodiazepine formano metaboliti clinicamente attivi. Le benzodiazepine ad alta potenza hanno in genere emivite relativamente brevi, sebbene anche alcune benzodiazepine a bassa potenza presentino questa caratteristica. La potenza dei farmaci ha importanti implicazioni cliniche. Ad esempio, le benzodiazepine ad alta potenza sono più spesso utilizzate per trattare il disturbo di panico. L'emivita determina la probabilità di sviluppare tolleranza, dipendenza e sindrome da astinenza: i farmaci con una distribuzione ed eliminazione più rapide hanno maggiori probabilità di sviluppare dipendenza.

Numerosi studi clinici randomizzati e controllati hanno dimostrato l'efficacia delle benzodiazepine a bassa potenza nel disturbo d'ansia generalizzato. Tuttavia, molte di queste pubblicazioni sono di difficile interpretazione poiché anteriori all'introduzione del DSM-IV. Poiché la definizione di disturbo d'ansia generalizzato ha subito importanti modifiche, non è chiaro in che misura i risultati degli studi precedenti siano applicabili alla condizione così come definita dai criteri attuali. Ciononostante, le benzodiazepine sono considerate efficaci nel disturbo d'ansia generalizzato, indipendentemente dai criteri con cui viene diagnosticato. Per il trattamento del disturbo di panico, i dati più completi sono disponibili per le due benzodiazepine ad alta potenza, alprazolam e clonazepam. Sono stati condotti tre studi clinici controllati sulle benzodiazepine ad alta potenza nella fobia sociale. In uno di questi, il clonazepam ha mostrato un vantaggio rispetto al placebo, mentre in altri l'efficacia non è stata dimostrata, anche a causa di difetti metodologici che hanno impedito di giungere a una conclusione definitiva. In uno studio controllato sull'alprazolam nel disturbo da stress post-traumatico, non è stato possibile dimostrare l'efficacia del farmaco.

L'acido gamma-amminobutirrico (GABA) è il neurotrasmettitore inibitorio più importante nel cervello. Esistono almeno due classi di recettori: GABA e GABA-1. Le benzodiazepine agiscono solo sui recettori GABA. Il recettore GABA è un complesso macromolecolare che include un sito di legame per le benzodiazepine (recettore delle benzodiazepine) e un canale del cloro ligando-dipendente. Il legame del GABA al recettore porta all'apertura del canale e gli ioni cloro si riversano nella cellula, causandone l'iperpolarizzazione e un aumento della soglia di eccitazione cellulare. Molte sostanze agiscono attraverso l'attivazione dei recettori GABA, inclusi barbiturici, alcol e benzodiazepine. Le benzodiazepine e altri farmaci agiscono su porzioni diverse del complesso GABA. Pertanto, quando si assumono contemporaneamente, ad esempio, alcol e benzodiazepine, i loro effetti si sommano, il che può portare a un esito letale. A differenza degli antidepressivi triciclici e degli SSRI, l'effetto terapeutico delle benzodiazepine si manifesta dopo la prima dose. Pertanto, è l'interazione delle benzodiazepine con i recettori GABA a determinarne l'effetto clinico. Poiché i recettori delle benzodiazepine sono localizzati in tutto il cervello, non è stato possibile identificare specifici sistemi neuronali che forniscano effetti ansiolitici. Studi recenti indicano che lo sviluppo del riflesso condizionato della paura è favorito da strutture limbiche, tra cui il complesso setto-ippocampale e l'amigdala.

A differenza degli antidepressivi triciclici e degli inibitori delle MAO, le benzodiazepine non hanno effetti gravi sul sistema cardiovascolare, il che le rende indispensabili per un'ampia gamma di patologie somatiche accompagnate da ansia. Sebbene le benzodiazepine a dosi medie possano causare depressione respiratoria, questo effetto non è così drammatico come quello di altri sedativi e ipnotici. Gli effetti collaterali più comuni delle benzodiazepine sono associati a un effetto deprimente sul sistema nervoso centrale. Questi includono rapido affaticamento, sonnolenza e difficoltà di concentrazione, soprattutto quando si assumono dosi elevate. Le benzodiazepine peggiorano anche le funzioni cognitive (tra cui memoria e capacità di apprendimento) e possono causare atassia. Sebbene le benzodiazepine possano aumentare la depressione, i rappresentanti ad alta potenza di questo gruppo sono in grado di ridurre la gravità dei sintomi depressivi. Nei bambini e nei pazienti con danni cerebrali organici, le benzodiazepine possono causare disinibizione, caratterizzata da esplosioni di rabbia, agitazione e impulsività. Tuttavia, il principale limite all'uso di benzodiazepine sembra essere il rischio di dipendenza fisica e sindrome da astinenza. Come altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale, le benzodiazepine possono causare dipendenza.

Le benzodiazepine devono essere evitate nei pazienti con una storia di abuso o dipendenza da droghe. Se necessario, devono essere usate con estrema cautela in questa categoria di pazienti. Anche il danno cerebrale organico con deterioramento cognitivo rappresenta una controindicazione relativa all'uso delle benzodiazepine, in quanto possono causare comportamenti disinibiti e peggiorare il deterioramento cognitivo. Poiché i metaboliti attivi delle benzodiazepine possono accumularsi nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, questi farmaci devono essere usati con cautela negli anziani, anche in assenza di deterioramento cognitivo. Analoghe precauzioni devono essere adottate nei pazienti con malattie polmonari, tenendo conto della capacità delle benzodiazepine di deprimere la respirazione. È pericoloso combinare le benzodiazepine con altri deprimenti del SNC come alcol o barbiturici, poiché ciò può portare a grave depressione respiratoria con esito fatale, anche se ciascuno di questi agenti viene somministrato a piccole dosi.

Rispetto agli antidepressivi triciclici e agli inibitori delle MAO, le benzodiazepine sono relativamente sicure in caso di sovradosaggio (se assunte da sole), ma se combinate con altri deprimenti del SNC possono essere pericolose per la vita.

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Altri farmaci

I farmaci sopra descritti sono i pilastri del trattamento dei disturbi d'ansia, ma a volte per queste condizioni vengono utilizzati anche altri farmaci.

Beta-bloccanti

Sebbene i beta-bloccanti siano utilizzati in vari disturbi mentali, la loro efficacia in tali condizioni non è stata dimostrata. I farmaci di questo gruppo sono inefficaci sia nel disturbo di panico che in quello d'ansia generalizzata. Di particolare interesse sono i dati sull'uso dei beta-bloccanti nel PTSD, ma anche in questo caso non ci sono dati convincenti che ne confermino l'efficacia. Forse l'unica indicazione accertata per i beta-bloccanti è l'"ansia da prestazione", che si manifesta, ad esempio, durante un esame o un discorso in pubblico ed è una forma specifica di fobia sociale. Il principale vantaggio di questi farmaci rispetto alle benzodiazepine è il loro effetto minimo sulle funzioni cognitive. Per l'"ansia da prestazione", i beta-bloccanti vengono prescritti una sola volta, ma è possibile una somministrazione ripetuta se necessario. Il più delle volte, il propranololo viene utilizzato in una dose da 10 a 40 mg, da assumere un'ora prima della prestazione. È importante notare che questi farmaci sono inefficaci nella forma generalizzata di fobia sociale.

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Agonisti del recettore alfa-allergico

Secondo una teoria, l'iperattività dei neuroni del locus coeruleus svolge un ruolo importante nella patogenesi del disturbo di panico e degli stati d'ansia correlati. Poiché la clonidina, un agonista del recettore alfa 2-adrenergico, riduce l'eccitabilità dei neuroni del locus coeruleus, potrebbe essere efficace in questi disturbi. Questa ipotesi è stata confermata da uno studio sulla sindrome di astinenza nei tossicodipendenti, che è accompagnata da ansia e da un aumento dell'attività dei neuroni del locus coeruleus. Si è scoperto che la clonidina ha un effetto positivo in questa condizione e può essere utilizzata come agente coadiuvante. Studi clinici controllati indicano che la clonidina può avere un effetto moderato anche nel disturbo di panico, ma gli effetti collaterali ne limitano l'uso.

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Anticonvulsivanti

Vi è un crescente interesse per l'uso di anticonvulsivanti in vari disturbi mentali. L'effetto della carbamazepina e dell'acido valproico nel disturbo bipolare è stato studiato al meglio. L'uso di anticonvulsivanti nei pazienti con disturbo bipolare è stato stimolato da dati sperimentali. Studi su un modello di laboratorio di epilessia su animali hanno rivelato fenomeni neurobiologici caratteristici del disturbo bipolare. Dati preliminari indicano che l'acido valproico può essere efficace nel disturbo di panico, ma questo risultato deve essere confermato da studi clinici randomizzati. Esistono anche dati sull'uso efficace dell'acido valproico nel PTSD. Attualmente, l'acido valproico è considerato un farmaco di terza linea nel trattamento dei disturbi d'ansia. È indicato nei casi di inefficacia di altri farmaci in presenza di possibili segni di disturbo bipolare.

Altri antidepressivi che agiscono sulla trasmissione serotoninergica e noradrenergica. Il trazodone è un antidepressivo che attiva il sistema serotoninergico, probabilmente tramite il suo metabolita, la metaclorofenilpiperazina. Sebbene il trazodone non sia un farmaco di prima linea per la maggior parte dei disturbi d'ansia, ha dimostrato di essere efficace nel disturbo d'ansia generalizzato in uno studio clinico randomizzato. Il trazodone non ha effetti significativi sulla conduzione cardiaca, ma può causare ipotensione ortostatica. Il priapismo è un effetto collaterale raro ma significativo del farmaco.

Sono emersi diversi nuovi farmaci che possiedono alcune delle proprietà dei farmaci tradizionali utilizzati per il trattamento dei disturbi d'ansia. Tra questi, la venlafaxina, che blocca la ricaptazione sia della serotonina che della noradrenalina. Potrebbe essere efficace nel disturbo di panico, ma l'esperienza con il suo utilizzo è limitata. Anche il nefazodone, strutturalmente correlato al trazodone e, come questo, metabolizzato a clorofenilpiperazina, potrebbe avere effetti benefici in alcuni disturbi d'ansia. Dati preliminari indicano che la ritanserina, un antagonista del recettore 5-HT2, non è efficace nei disturbi d'ansia. Altri farmaci serotoninergici che potrebbero avere effetti benefici nei disturbi d'ansia includono l'odansetron, un antagonista del recettore 5-HT3. Dati preliminari suggeriscono che sia efficace nel disturbo d'ansia generalizzato.

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Trattamenti sperimentali

La ricerca di base sul disturbo di panico sta offrendo nuove opzioni terapeutiche per questa condizione e altri disturbi d'ansia. Basandosi sull'ipotesi di un possibile ruolo dei meccanismi calcio-dipendenti nel sistema del secondo messaggero nei disturbi mentali, gli scienziati hanno studiato l'efficacia dell'inositolo nel disturbo di panico, nel disturbo ossessivo-compulsivo e nella depressione maggiore. Sebbene un piccolo studio clinico controllato abbia mostrato risultati positivi nel trattamento del disturbo di panico, questa terapia è ancora considerata sperimentale. Sulla base dei dati sulla relazione tra iperventilazione e flusso ematico cerebrale nel disturbo di panico, è stato condotto uno studio sui calcioantagonisti, che ha mostrato alcuni effetti positivi. Dato che l'infusione di colecistochinina può provocare attacchi di panico in individui predisposti, gli antagonisti del recettore della colecistochinina sono attualmente in fase di sviluppo come potenziali agenti antipanico e ansiolitici.

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