Il dolore nella polineuropatia diabetica

La polineuropatia diabetica è una complicanza comune del diabete mellito. Le varianti più comuni di danno al sistema nervoso periferico nel diabete mellito sono la polineuropatia sensitiva distale simmetrica e la polineuropatia sensomotoria. Queste stesse forme di polineuropatia sono spesso accompagnate da sindrome dolorosa. La polineuropatia diabetica è la causa più comune di dolore neuropatico.

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Epidemiologia

Secondo la maggior parte degli autori, la frequenza della sindrome dolorosa nella polineuropatia diabetica raggiunge il 18-20%.

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Patogenesi

I meccanismi patogenetici dello sviluppo della polineuropatia diabetica sono complessi e multifattoriali. L'iperglicemia causata dal diabete mellito causa disturbi metabolici come l'accumulo intracellulare di sorbitolo, l'eccessiva glicazione proteica e lo stress ossidativo, che compromettono significativamente la struttura e le funzioni dei neuroni. Anche le cellule endoteliali vengono danneggiate, il che porta a disfunzione microvascolare. L'ipossia e l'ischemia che ne derivano attivano ulteriormente i processi di stress ossidativo e danno nervoso. Anche la carenza di fattori neurotrofici è considerata un importante meccanismo patogenetico per lo sviluppo della polineuropatia diabetica.

Per quanto riguarda i meccanismi di sviluppo del dolore nella polineuropatia diabetica, il fattore principale è considerato il danno alle fibre sensoriali sottili che forniscono la sensibilità al dolore. Di grande importanza sono i meccanismi di sensibilizzazione periferica e centrale, la generazione di impulsi da focolai ectopici dei nervi colpiti, l'eccessiva espressione dei canali del sodio, ecc.

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Sintomi dolore da polineuropatia diabetica

La sindrome dolorosa nella polineuropatia diabetica è caratterizzata da una combinazione di fenomeni sensoriali positivi e negativi. I disturbi tipici sono formicolio e intorpidimento a piedi e tibie, che si intensificano di notte. Allo stesso tempo, i pazienti possono avvertire un dolore acuto, lancinante, pulsante e bruciante. Alcuni pazienti manifestano allodinia e iperestesia. Tutti i disturbi sopra menzionati sono classificati come sintomi sensoriali positivi del dolore neuropatico. I sintomi negativi includono ipoestesia da dolore e temperatura, che si manifestano moderatamente nelle fasi iniziali della malattia e sono localizzate nelle parti distali delle gambe, ma con la progressione della malattia si diffondono prossimalmente e possono interessare le braccia. I riflessi tendinei sono solitamente ridotti e la debolezza muscolare è limitata ai muscoli del piede.

Meno frequentemente, il dolore può manifestarsi in caso di neuropatia diabetica asimmetrica causata da un processo vasculitico nell'epinevrio. Questa forma si sviluppa solitamente in persone anziane con diabete mellito lieve (spesso anche non diagnosticato). Il dolore si manifesta nella parte bassa della schiena o nella zona dell'anca e si diffonde lungo la gamba da un lato. Contemporaneamente, si notano debolezza e assottigliamento dei muscoli della coscia e del bacino dallo stesso lato. La guarigione è generalmente buona, ma non sempre completa.

La radicolopatia toracolombare diabetica è caratterizzata da dolore associato a iperestesia e ipoestesia cutanea nell'area di innervazione delle radici colpite. Questa forma di polineuropatia diabetica si sviluppa spesso in pazienti anziani con una lunga storia di diabete mellito e, di norma, tende a rallentare il recupero funzionale.

Con un marcato aumento della concentrazione di glucosio nel sangue (chetoacidosi), può svilupparsi una neuropatia dolorosa acuta, che si manifesta con forte dolore urente e perdita di peso. Allodinia e iperalgesia sono molto pronunciate e i deficit sensoriali e motori sono minimi.

Trattamento dolore da polineuropatia diabetica

Il trattamento della polineuropatia diabetica si articola in due direzioni: ridurre la gravità della sindrome dolorosa (terapia sintomatica) e ripristinare la funzionalità dei nervi interessati (terapia patogenetica). In quest'ultimo caso, si utilizzano acido tioctico, benfotiamina, fattori di crescita nervosa, inibitori dell'aldoso reduttasi, inibitori della proteina chinasi C, ecc. La terapia patogenetica è di fondamentale importanza e determina in larga misura la prognosi, ma allo stesso tempo non è solitamente accompagnata da un rapido miglioramento clinico (sono necessari cicli ripetuti a lungo termine) e ha scarso effetto sulla sindrome dolorosa, che molto spesso è il principale fattore che riduce la qualità della vita dei pazienti. Pertanto, nei pazienti con sindrome dolorosa, viene eseguita parallelamente una terapia sintomatica, volta ad alleviare il dolore neuropatico.

Per alleviare il dolore neuropatico nella polineuropatia diabetica, vengono utilizzati diversi metodi non farmacologici (decompressione chirurgica del nervo peroneo, laserterapia, agopuntura, magnetoterapia, biofeedback, neurostimolazione elettrica transcutanea), ma la loro efficacia non è stata ancora dimostrata, quindi la base del trattamento è la terapia farmacologica: antidepressivi, anticonvulsivanti, oppioidi e anestetici locali. È importante sottolineare che i semplici analgesici e i FANS non sono efficaci per il dolore neuropatico.

• Tra gli antidepressivi, l'amitriptilina (25-150 mg/die) è il più efficace. Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassa (10 mg/die), che viene gradualmente aumentata. Allo stesso tempo, oltre a bloccare la ricaptazione di noradrenalina e serotonina, l'amitriptilina (e altri antidepressivi triciclici) blocca i recettori m-colinergici postsinaptici, così come i recettori alfa1-adrenergici e i recettori dell'istamina, causando una serie di effetti indesiderati (secchezza delle fauci, tachicardia sinusale, stipsi, ritenzione urinaria, confusione, disturbi della memoria, sonnolenza, ipotensione ortostatica, vertigini). Gli antidepressivi triciclici devono essere usati con cautela nei pazienti con patologie cardiache, glaucoma, ritenzione urinaria o disturbi autonomici. Nei pazienti anziani, possono causare squilibrio e deterioramento cognitivo. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina hanno meno effetti collaterali, ma gli studi clinici condotti su pazienti con dolore neuropatico in polineuropatia diabetica (fluoxetina, paroxetina) hanno dimostrato solo un'efficacia limitata. Negli ultimi anni, altre classi di antidepressivi, come venlafaxina e duloxetina, si sono dimostrate efficaci.
• L'efficacia degli anticonvulsivanti di prima generazione nel trattamento del dolore neuropatico è associata alla loro capacità di bloccare i canali del sodio e di inibire l'attività ectopica nei neuroni sensoriali presinaptici. Nella forma dolorosa della polineuropatia diabetica, la carbamazepina è efficace nel 63-70% dei casi, ma il suo uso causa spesso effetti collaterali indesiderati (vertigini, diplopia, diarrea, deterioramento cognitivo). Numerosi studi hanno evidenziato un effetto positivo con l'uso di fenitoina e acido valproico. L'esperienza con l'uso di anticonvulsivanti di seconda generazione nella polineuropatia diabetica è generalmente molto limitata. I dati sull'efficacia di topiramato, oxcarbazepina e lamotrigina sono pochi e contraddittori. Risultati incoraggianti sono stati ottenuti per gabapentin e pregabalin. L'efficacia di pregabalin nel trattamento del dolore neuropatico negli adulti è stata dimostrata in 9 studi clinici controllati (durata di somministrazione: fino a 13 settimane). Il meccanismo d'azione di gabapentin e pregabalin si basa sul legame alla subunità α2 _sigma dei canali del calcio potenziale-dipendenti dei neuroni sensoriali periferici. Ciò determina una riduzione dell'ingresso di calcio nel neurone, con conseguente riduzione dell'attività ectopica e rilascio dei principali mediatori del dolore (glutammato, noradrenalina e sostanza P). Entrambi i farmaci sono ben tollerati. Gli effetti collaterali più comuni sono vertigini (21,1%) e sonnolenza (16,1%). Sulla base di studi clinici randomizzati, vengono proposte raccomandazioni pratiche per l'uso di questi farmaci nel trattamento delle sindromi dolorose neuropatiche. Il gabapentin deve essere prescritto alla dose di 300 mg/die e gradualmente aumentato a 1800 mg/die (se necessario, fino a 3600 mg/die). Il pregabalin, a differenza del gabapentin, ha una farmacocinetica lineare; la dose iniziale è di 150 mg/die; se necessario, la dose può essere aumentata a 300 mg/die dopo 1 settimana. La dose massima è di 600 mg/die.
• L'uso di oppioidi è limitato a causa del rischio di sviluppare complicanze pericolose, nonché di dipendenza fisica e mentale. Per questo motivo, non sono ampiamente utilizzati nel trattamento della polineuropatia diabetica dolorosa. Due studi clinici randomizzati hanno dimostrato l'efficacia del tramadolo (400 mg/die): il farmaco ha ridotto significativamente l'intensità del dolore e aumentato l'attività sociale e fisica. Il tramadolo ha una bassa affinità per i recettori μ degli oppioidi ed è anche un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Secondo molti ricercatori, la probabilità di abuso di tramadolo è molto inferiore rispetto ad altri oppioidi. Gli effetti collaterali più comuni sono vertigini, nausea, stitichezza, sonnolenza e ipotensione ortostatica. Per ridurre il rischio di effetti collaterali e dipendenza, il tramadolo deve essere iniziato con basse dosi (50 mg 1-2 volte al giorno). Se necessario, la dose viene aumentata ogni 3-7 giorni (dose massima: 100 mg 4 volte al giorno, per i pazienti anziani: 300 mg/die).
• I dati clinici sull'uso di anestetici locali (cerotti di lidocaina) per il dolore diabetico neuropatico sono limitati a studi aperti. È opportuno tenere presente che l'applicazione locale di anestetici può ridurre il dolore solo nella sede di applicazione, ovvero il loro uso è consigliabile nei pazienti con una piccola area di distribuzione del dolore. Ovviamente, raccomandazioni più precise sull'uso di anestetici locali richiedono ulteriori studi controllati. La capsaicina è un anestetico locale ottenuto dai baccelli di peperoncino rosso. Si ritiene che il meccanismo d'azione della capsaicina si basi sulla deplezione della sostanza P nelle terminazioni dei nervi sensoriali periferici. In uno studio, l'applicazione locale di capsaicina (per 8 settimane) ha ridotto l'intensità del dolore del 40%. È opportuno notare che il dolore spesso si intensifica con la prima applicazione della capsaicina. Gli effetti collaterali più comuni sono arrossamento, bruciore e formicolio nella sede di applicazione della capsaicina. In generale, tenendo conto dei criteri della medicina basata sull'evidenza, gabapentin o pregabalin possono essere raccomandati come farmaci di prima linea per il trattamento della sindrome dolorosa nella polineuropatia diabetica. I farmaci di seconda linea includono antidepressivi (duloxetina, amitriptilina) e tramadolo. L'esperienza pratica dimostra che in alcuni casi è consigliabile una polifarmacoterapia razionale. A questo proposito, la più accettabile è una combinazione di un anticonvulsivante (gabapentin o pregabalin), un antidepressivo (duloxetina, venlafaxina o amitriptilina) e tramadolo.

Prevenzione

La condizione principale per prevenire lo sviluppo della polineuropatia è considerata la normoglicemia, ma non è possibile raggiungerla in tutti i casi, pertanto la malattia, di regola, ha un decorso progressivo.

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