Insufficienza epatica acuta nei bambini

L'insufficienza epatica acuta nei bambini (ALF) è un disturbo a rapida evoluzione della funzione sintetica del fegato, caratterizzato da grave coagulopatia ed encefalopatia epatica. L'assenza di una storia di epatopatia è un prerequisito per la diagnosi di insufficienza epatica acuta. Si osservano una diminuzione del PTI o un aumento del tempo di protrombina, nonché una diminuzione della concentrazione del fattore V della coagulazione del sangue di oltre il 50% rispetto alla norma, in combinazione con qualsiasi stadio di encefalopatia epatica di durata inferiore alle 26 settimane.

Il termine "insufficienza epatica fulminante" è stato introdotto per la prima volta da Trey e Davidson nel 1970 per definire una sindrome clinica caratterizzata da esordio acuto, coagulopatia ed encefalopatia epatica che si manifestano entro 8 settimane dall'esordio.

La diagnosi di insufficienza epatica subfulminante viene stabilita quando l'insufficienza epatica si sviluppa senza encefalopatia epatica entro 26 settimane.

In alcuni casi, l'insufficienza epatica acuta si verifica sullo sfondo di una malattia epatica non diagnosticata in precedenza. Ad esempio, l'insufficienza epatica acuta può essere il primo sintomo della malattia di Wilson o del deficit di alfa-1 antitripsina. Se vengono rilevate patologie pregresse, il termine "insufficienza epatica acuta" non viene utilizzato (poiché la durata della malattia supera le 26 settimane). Tuttavia, a volte è impossibile stabilire con certezza la presenza di una malattia epatica cronica. L'eccezione sono i pazienti con malattia di Wilson, in cui si verifica un'infezione da virus dell'epatite B o si sviluppa un'epatite autoimmune. Queste patologie sono le cause immediate di insufficienza epatica a breve termine (inferiore alle 26 settimane).

Concetti utilizzati in relazione al momento di insorgenza dell'encefalopatia epatica dopo la rilevazione dell'ittero:

• Insufficienza epatica iperacuta (meno di 7 giorni).
• Insufficienza epatica acuta (da 8 a 28 giorni).
• Insufficienza epatica subacuta (da 4 a 12 settimane).

Codice ICD-10

K 72 0 Insufficienza epatica acuta e subacuta.

K 72 9 Insufficienza epatica non specificata.

Epidemiologia dell'insufficienza epatica acuta

La prevalenza dell'insufficienza epatica acuta è relativamente bassa. Come dimostrato dagli studi, negli Stati Uniti vengono diagnosticati circa 2.000 casi all'anno. Non ci sono dati in letteratura sull'incidenza dell'insufficienza epatica acuta nella popolazione russa. La mortalità per insufficienza epatica acuta è in media di 3-4 persone all'anno per milione di abitanti e dipende da molti fattori, principalmente dall'eziologia e dall'età del paziente. Le cause prognosticamente più sfavorevoli di insufficienza epatica acuta sono l'epatite virale B e l'epatite delta, nonché l'età (meno di 10 anni e più di 40 anni).

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Quali sono le cause dell'insufficienza renale acuta?

L'epatite virale e l'epatite indotta da farmaci sono le principali cause di insufficienza epatica acuta. Secondo i dati ottenuti negli Stati Uniti, in oltre la metà dei casi, l'IRA si verifica a causa di danni epatici indotti da farmaci. Nel 42% dei casi, l'IRA è causata da un sovradosaggio di paracetamolo. Anche in Europa, il primo posto tra le cause di IRA è occupato da un sovradosaggio di paracetamolo. Nei paesi in via di sviluppo, l'epatite virale B e delta (come coinfezione o superinfezione) prevalgono tra le malattie che causano IRA. Altre epatiti virali causano IRA meno frequentemente. In circa il 15% dei pazienti, la causa dell'insufficienza epatica acuta non può essere determinata.

Cause di insufficienza epatica acuta

Virus dell'epatite A, B (+5), C, E, G7	Disturbo della sintesi degli acidi biliari
Citomegalovirus	Galattosemia
Virus dell'herpes simplex	Fruttosemia
Virus di Epstein-Barr	Tirosinemia
Paramixovirus	Emocromatosi neonatale
Adenovirus	Malattia di Wilson
Farmaci e tossine	Deficit di α-1-antitripsina
Dose dipendente	Neoplastic
Acetaminofene	Linfoma
CCI4	Metastasi epatiche da cancro al seno o al polmone, melanoma
Avvelenamento da fungo Amanita	Correlato alla gravidanza
Fosforo giallo	Steatosi epatica acuta in gravidanza
Tossina del Bacillus cereus	Sindrome HELLP (emolisi, test di funzionalità epatica elevati, conta piastrinica ridotta)
Idiosincratico	Altri motivi
Alotano	Sindrome di Budd-Chiari
Isoniazide	Malattia veno-occlusiva
Rifampicina	Epatite autoimmune
Acido vapporico	Fegato da shock ischemico
Disulfiram	Colpo di calore
Farmaci antinfiammatori non steroidei	Reazione di rigetto dopo il trapianto di fegato
Nortriptilina	Crittogenico
Sindrome di Reye (acido salicilico)
Medicina erboristica
Altro

Sintomi di insufficienza epatica acuta

I principali sintomi clinici dell'insufficienza epatica acuta sono ittero (non sempre diagnosticato) e dolore in ipocondrio destro. Il fegato non risulta ingrossato all'esame obiettivo. Sono caratteristici lo sviluppo di ascite e la sua combinazione, nei casi gravi, con edema periferico e anasarca. Talvolta si riscontrano ematomi sulla superficie cutanea. Spesso si osserva sanguinamento dalle mucose del tratto gastrointestinale, mentre i pazienti presentano feci catramose (melena) o vomito con sangue. Si riscontrano encefalopatia di varia gravità e aumento della pressione intracranica. In caso di edema cerebrale, si osservano ipertensione sistemica, iperventilazione, alterazioni dei riflessi pupillari, rigidità muscolare e, nei casi gravi, coma decerebrato.

Dopo l'assunzione di dosi elevate di paracetamolo, si sviluppa anoressia durante il primo giorno, con nausea e vomito (che poi scompaiono). Successivamente si manifestano i sintomi di insufficienza epatica acuta sopra descritti.

In caso di avvelenamento da funghi, si osservano forti dolori addominali e diarrea acquosa, che si manifestano 6-24 ore dopo l'ingestione e persistono per diversi giorni (di solito da 1 a 4 giorni). Dopo 2-4 giorni, si verifica l'embolia polmonare.

Diagnosi di insufficienza epatica acuta

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Ricerca di laboratorio

• Trombocitopenia.
• Alterazioni degli indicatori che riflettono la funzione sintetica del fegato. Riduzione della concentrazione di albumina e colesterolo, fattore V della coagulazione del sangue e fibrinogeno, riduzione dell'attività dell'AChE, riduzione del PTI (o prolungamento del tempo di protrombina).
• Aumento significativo dell'attività delle transaminasi ALT e AST. In caso di sovradosaggio da paracetamolo, l'attività dell'AST può superare le 10.000 U/l (normalmente fino a 40 U/l). L'aumento dell'attività della fosfatasi alcalina non è sempre registrato.
• Aumento della concentrazione di bilirubina e ammoniaca nel siero sanguigno.
• Ipoglicemia.
• Aumento dei livelli di lattato nel siero.
• Aumento della concentrazione di creatinina e urea nel siero sanguigno (con sviluppo della sindrome epatorenale).

Diagnostica strumentale dell'insufficienza epatica acuta

L'ecografia e l'esame Doppler rivelano alterazioni aspecifiche: deplezione del pattern vascolare, alterazioni del flusso ematico portale di varia entità e presenza di liquido libero nella cavità addominale. Il fegato è di piccole dimensioni.

L'esame istologico della biopsia epatica rivela necrosi degli epatociti, che nella maggior parte dei casi non consente di stabilire la causa della malattia. In caso di insufficienza epatica acuta, la biopsia epatica non viene eseguita a causa dell'elevata probabilità di sanguinamento dovuto a ipocoagulazione. Questo esame viene eseguito solo in caso di necessità di trapianto di fegato o durante l'autopsia.

Trattamento dell'insufficienza epatica acuta

La base del trattamento dell'insufficienza epatica acuta è costituita da misure volte ad eliminare i fattori eziologici (se rilevati) e da una terapia basata sulla sindrome, che consente di correggere le complicanze.

In caso di avvelenamento da paracetamolo, la lavanda gastrica viene eseguita attraverso un sondino largo. Se nell'acqua di lavaggio viene trovata una compressa, vengono prescritti enterosorbenti (ad esempio, carbone attivo). In assenza di compressa nell'acqua di lavaggio, si raccomanda di somministrare acetilcisteina alla dose di 140 mg/kg (in un'unica somministrazione tramite sondino nasogastrico), seguita da 70 mg/kg per via orale ogni 4 ore per tre giorni. L'acetilcisteina produce l'effetto maggiore se utilizzata nelle prime 36 ore dopo l'avvelenamento da paracetamolo.

Le cause più comuni di avvelenamento sono i funghi del genere Amatia e Galerina. I funghi del genere Amatia contengono α-amanitina, che ha un effetto tossico inibendo irreversibilmente la RNA polimerasi. La terapia per questa condizione prevede l'uso di silibinina [per via orale alla dose di 20-50 mg/kg x giorno] e penicillina G [per via endovenosa alla dose di 1 mg/kg x giorno o 1.800.000 UI/kg x giorno]]. L'azione della silibinina si basa sulla sua capacità di impedire la cattura dell'α-amanitina da parte degli epatociti e di aumentare l'attività antiossidante. Questo farmaco produce un effetto massimo durante le prime 48 ore dopo l'avvelenamento. La penicillina G aiuta a ridurre la concentrazione di α-amanitina nella bile interrompendo la circolazione enteroepatica della tossina.

Misure adottate in caso di rilevamento di insufficienza epatica acuta di qualsiasi eziologia:

• Garantire un'adeguata ossigenazione. Somministrare ossigeno supplementare e, se necessario, ventilazione meccanica.
• Correzione dei disturbi metabolici, elettrolitici ed equilibrio acido-base.
• Monitoraggio dei parametri emodinamici.
• Controllo della pressione intracranica.
• Somministrazione parenterale di glucosio per correggere l'ipoglicemia.
• Somministrazione di mannitolo per ridurre la PIC.
• Somministrazione parenterale di inibitori della pompa protonica o bloccanti del recettore dell'istamina II per prevenire il sanguinamento gastrointestinale.

Trattamento delle complicanze dell'insufficienza epatica acuta

Encefalopatia epatica

Per correggere l'EP è necessario limitare l'assunzione di proteine con gli alimenti e prescrivere lattulosio alla dose di 3-10 g/die per via orale (per i bambini sotto un anno - 3 g/die, da 1 a 6 anni - 3-7 g/die, 7-14 anni - 7-10 mg/die).

Edema cerebrale

Le misure generali includono il riposo e una determinata posizione della testa (con un angolo di 100 gradi rispetto alla superficie orizzontale), la prevenzione dell'ipotensione arteriosa e dell'ipossiemia. La terapia specifica consiste nella prescrizione di mannitolo alla dose di 0,4 g/kg ogni ora (bolo endovenoso) fino alla normalizzazione della PIC. È importante notare che l'uso di questo farmaco è inefficace in caso di insufficienza renale e iperosmolarità del siero sanguigno. Nello sviluppo del coma epatico, l'iperventilazione ha spesso un effetto positivo. Nel trattamento dell'edema cerebrale causato da insufficienza epatica acuta, la somministrazione di farmaci glucocorticoidi è inappropriata (a causa della mancanza di efficacia).

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Ipocoagulazione

Il plasma fresco congelato (PFC) viene somministrato [per via endovenosa a goccia alla dose di 10 ml/(kg x giorno)] e il vicasol [per via intramuscolare o endovenosa alla dose di 1 mg/(kg x giorno)]. Se i farmaci non sono sufficientemente efficaci, si utilizzano fattori della coagulazione del sangue (Feiba TIM-4 Immuno - fattori della coagulazione del sangue II, VII, IX e X in combinazione 75-100 UI/kg). Per prevenire il sanguinamento gastrointestinale in presenza di ipocoagulazione, si esegue la somministrazione parenterale di inibitori della pompa protonica o bloccanti del recettore dell'istamina di tipo II [ad esempio, quamatel alla dose di 1-2 mg/(kg x giorno) in 2-3 dosi, ma non più di 300 mg/giorno].

Sindrome epatorenale

Le misure terapeutiche includono il ripristino del BCC in caso di ipovolemia (infusione di soluzione glucosata al 5%), la somministrazione di dopamina [alla dose di 2-4 mcg/kg/h] e, se i farmaci non sono efficaci, si procede con l'emodialisi. Si raccomanda inoltre l'utilizzo dell'emofiltrazione veno-venosa.

Lo sviluppo di sepsi è un'indicazione all'uso di farmaci antibatterici. I farmaci vengono prescritti tenendo conto della sensibilità della microflora coltivata. L'uso di antibiotici è associato all'immunizzazione passiva con pentaglobina. Ai neonati vengono prescritti 250 mg/kg, ai lattanti 1,7 ml/(kg h) per via endovenosa per flebo. Ai bambini più grandi e agli adulti si raccomanda di somministrare 0,4 ml/(kg h) fino a raggiungere una dose totale di 100 ml, quindi si esegue un'infusione continua di pentaglobina 4 nelle successive 72 ore [a 0,2 ml/(kg h), aumentando la velocità di somministrazione a 15 ml/(kg h)].

Se il trattamento conservativo è inefficace e non vi sono controindicazioni, si raccomanda il trapianto di fegato. Determinare le indicazioni per il trapianto di fegato è un compito estremamente difficile. Anche in caso di gravi forme di insufficienza epatica acuta, esiste una possibilità di guarigione. D'altra parte, alterazioni irreversibili in altri organi, incluso il cervello, possono verificarsi in qualsiasi momento, il che è considerato una controindicazione al trapianto di fegato.

Nello sviluppo dell'insufficienza epatica acuta, la guarigione spontanea si verifica raramente nei pazienti con funzione sintetica del fegato significativamente ridotta (bassa concentrazione di albumina, grave coagulopatia), alti livelli di bilirubina, bassa attività dell'ALT, nonché con un periodo più lungo tra l'insorgenza della malattia e la comparsa di segni di encefalopatia.

Criteri per determinare le indicazioni al trapianto di fegato in caso di sviluppo di insufficienza epatica acuta (secondo i dati di vari studi):

• Aumento della concentrazione di bilirubina oltre 299 µmol/l.
• Aumento del tempo di protrombina (più di 62 s).
• L'attività dell'ALT è scesa a meno di 1288 U/L.
• Leucocitosi (più di 9 mila).
• La durata della malattia prima dello sviluppo dell'EP è superiore a 10,5 giorni.
• Età inferiore a due anni.

Prevenzione dell'insufficienza epatica acuta

La prevenzione implica il trattamento e la prevenzione delle malattie del fegato che possono causare insufficienza epatica acuta, evitando l'uso di sostanze potenzialmente epatotossiche e il sovradosaggio di farmaci, incluso il paracetamolo.

Qual è la prognosi dell'insufficienza epatica acuta?

In caso di sovradosaggio da paracetamolo, vengono utilizzati criteri aggiuntivi per valutare la gravità delle condizioni del paziente:

• Ipoglicemia (inferiore a 2,5 mmol/l).
• Aumento della concentrazione di creatinina (oltre 200 mmol/l).
• Presenza di acidosi metabolica (pH inferiore a 7,3).
• Aumento del tempo di protrombina (più di 100 s).
• PE grado III.

La presenza di questi disturbi nei bambini indica una maggiore probabilità di morte e indica anche un peggioramento della prognosi.

Fattori prognostici sfavorevoli nello sviluppo dell'insufficienza epatica acuta:

• Aumento del tempo di protrombina (più di 100 s).
• Diminuzione dei livelli del fattore V della coagulazione del sangue (inferiore al 20-30%).
• Ittero prolungato (più di 7 giorni).
• Età (meno di 11 anni e più di 40 anni).

L'insufficienza epatica acuta dovuta all'epatite A o all'avvelenamento da paracetamolo ha una buona prognosi.

Il tasso di sopravvivenza dell'organo dopo un trapianto di fegato eseguito in caso di insufficienza epatica acuta non è solitamente molto elevato (rispetto alla chirurgia per epatopatia cronica). Secondo la letteratura, il tasso di sopravvivenza dei pazienti dopo un trapianto d'urgenza è del 66% nel primo anno e del 59% entro cinque anni. Dopo interventi chirurgici eseguiti per insufficienza epatica cronica, a seconda della diagnosi, si registra un aumento della sopravvivenza all'82-90% nel primo anno e al 71-86% entro cinque anni.