Ittiosi

L'ittiosi è un gruppo di malattie ereditarie della pelle caratterizzate da una cheratinizzazione alterata.

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Cause e patogenesi dell'ittiosi

Le cause e la patogenesi non sono ancora del tutto note. Molte forme di ittiosi sono dovute a mutazioni o alterazioni nell'espressione di geni che codificano diverse forme di cheratina. Nell'ittiosi lamellare, si riscontra un deficit di transglutaminasi cheratinocitaria e ipercheratosi proliferativa. Nell'ittiosi legata al cromosoma X, si riscontra un deficit di sterolo solfatasi.

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Patomorfologia dell'ittiosi

Caratterizzata da ipercheratosi, assottigliamento o assenza di granulosità, assottigliamento degli strati spinosi dell'epidermide. L'ipercheratosi spesso si estende alle aperture dei follicoli piliferi, manifestandosi clinicamente con la cheratosi follicolare.

Lo strato spinoso mostra segni di lieve atrofia ed è costituito da piccole cellule epiteliali atrofiche o, al contrario, da cellule di grandi dimensioni con fenomeni di vacuolizzazione. La quantità di melanina nello strato basale è talvolta aumentata. L'attività mitotica è normale o ridotta. Il numero di follicoli piliferi è ridotto, le ghiandole sebacee sono atrofiche.

Nel derma aumenta il numero di piccoli vasi; si possono rilevare piccoli infiltrati perivascolari costituiti da cellule linfoidi e basofili tissutali.

Istogenesi dell'ittiosi

L'assottigliamento o l'assenza dello strato granulare è causato da un difetto nella sintesi della cheratoialina, i cui granuli appaiono piccoli, a grana fine o spugnosi nelle immagini al microscopio elettronico, localizzati ai margini dei fasci di tonofilamenti. Nello strato corneo le cellule sono appiattite, la dissoluzione dei loro desmosomi avviene nella 25a-35a fila (normalmente questo processo avviene nella 4a-8a fila), che si manifesta morfologicamente con un ritardo nel rigetto delle cellule dello strato corneo e un aumento della loro adesività. La base della violazione del processo di cheratinizzazione è un difetto nella sintesi della principale proteina dell'epidermide, la cheratoialina, e una violazione della sua normale polimerizzazione, che può essere il risultato di una sequenza errata di amminoacidi nella catena polipeptidica, della perdita di uno dei suoi componenti o di una variazione della sua quantità, nonché di una violazione dell'attività di specifici enzimi di cheratinizzazione. Tuttavia, la relazione tra il difetto nella sintesi della cheratoialina e una variazione delle proprietà adesive delle squame cornee non è ancora chiara. Non si può escludere la presenza di un difetto genetico combinato.

Sintomi dell'ittiosi

Si distinguono le seguenti forme di ittiosi: comune, legata al cromosoma X, lamellare ed epidermolitica.

L'ittiosi volgare è la forma più comune della malattia ed è ereditaria come carattere autosomico dominante.

Clinicamente, si manifesta solitamente entro la fine del primo anno di vita con secchezza cutanea, cheratosi follicolare, desquamazione con presenza di squame poligonali chiare e strettamente aderenti, simili a "squame di pesce". Non si osservano fenomeni infiammatori. Sono colpite principalmente le superfici estensorie degli arti, il dorso e, in misura minore, l'addome; non si osservano alterazioni nelle pieghe cutanee.

La pelle dei palmi delle mani e delle piante dei piedi appare senile a causa dell'aumento del pattern papillare e dell'approfondimento delle pieghe cutanee.

L'ittiosi comune inizia nella prima infanzia (3-12 mesi) ed è ereditaria con modalità autosomica dominante. Uomini e donne sono colpiti in egual misura. Il processo patologico cutaneo è caratterizzato da secchezza e desquamazione cutanea, più pronunciata sulle superfici estensorie degli arti, con ipercheratosi follicolare. Sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi, il quadro cutaneo è accentuato, occasionalmente con cheratoderma. La pelle è pallida, con una sfumatura grigio-giallastra, ricoperta da abbondanti squame secche o più grandi, poligonali, bianco-grigiastre o più spesso grigio-sporco, traslucide al centro e desquamanti ai bordi, che conferiscono alla pelle un aspetto screpolato e cruscoso. Alcuni pazienti presentano una desquamazione a grandi placche a forma di squame di pesce. Il cuoio capelluto è secco, abbondantemente ricoperto da squame cruscali (come se fossero cosparsi di farina). I capelli sono secchi, diradati e opachi. Le unghie della maggior parte dei pazienti non presentano alterazioni, ma a volte si osservano alterazioni distrofiche. Di solito non si riscontrano disturbi soggettivi, ma può essere presente prurito con secchezza marcata, più frequente in inverno, quando si nota spesso un'esacerbazione della malattia. La frequenza dell'atopia è aumentata. La salute generale della maggior parte dei pazienti non è compromessa. La malattia, sebbene in qualche modo attenuata con l'età, persiste per tutta la vita, attenuandosi in estate.

Ittiosi recessiva legata all'X

Ittiosi recessiva legata al cromosoma X (sinonimo: ittiosi nera, ittiosi nigricans). Si manifesta con una frequenza di 1:6000 nei maschi, il tipo di ereditarietà è recessivo, legato al sesso, e il quadro clinico completo si osserva solo nei maschi. Può essere presente dalla nascita, ma più spesso compare nelle prime settimane o mesi di vita. La pelle è ricoperta da squame grandi, brunastre, strettamente aderenti e spesse, localizzate principalmente sulla superficie anteriore del tronco, della testa, del collo e sulle superfici flessorie ed estensorie degli arti. Le lesioni cutanee sono spesso accompagnate da opacità corneale, ipogonadismo e criptorchidismo. A differenza dell'ittiosi normale, si nota un esordio più precoce della malattia, non si osservano alterazioni a livello dei palmi delle mani e delle piante dei piedi, le pieghe cutanee sono interessate e le manifestazioni della malattia sono più pronunciate sulle superfici flessorie degli arti e sull'addome. Di norma, la cheratosi follicolare è assente.

L'ittiosi recessiva legata al cromosoma X è meno comune del solito e le manifestazioni della malattia possono essere simili a quelle osservate nell'ittiosi comune. Tuttavia, questa forma di ittiosi è caratterizzata da una serie di segni clinici distintivi. La dermatosi inizia nelle prime settimane o mesi di vita, ma può essere presente fin dalla nascita. La pelle è secca, ricoperta da squame finemente appiattite, a volte più grandi e spesse, strettamente aderenti alla superficie, di colore da marrone scuro a nero. Il processo è localizzato sul tronco, in particolare sulle superfici estensorie degli arti. I palmi delle mani e le piante dei piedi non sono interessati, mentre è assente l'ipercheratosi follicolare. L'opacizzazione della cornea è osservata nel 50% dei pazienti e il criptorchidismo nel 20%.

Patomorfologia. Il principale segno istologico è l'ipercheratosi con strato granulare normale o leggermente ispessito. Lo strato corneo è massiccio, reticolato, in alcuni punti molto più spesso del normale. Lo strato granulare è rappresentato da 2-4 file di cellule, con esame microscopico elettronico che rivela granuli cheratoialini di dimensioni e forma normali. Il numero di granuli lamellari è ridotto. Il contenuto di melanina nello strato basale è aumentato. L'attività proliferativa dell'epidermide non è compromessa, il tempo di transito è leggermente aumentato rispetto alla norma. Di norma, non si rilevano alterazioni nel derma.

Istogenesi. Come nella forma più comune della malattia, nell'ittiosi legata al cromosoma X, l'ipercheratosi da ritenzione è decomposta, ma la sua origine è diversa. Il principale difetto genetico in questa forma di ittiosi è un deficit di sterolo solfatasi (steroide solfatasi), il cui gene è localizzato nel locus Xp22.3. La steroido solfatasi idrolizza gli esteri solforati dei 3-β-idrossisteroidi, tra cui il colesterolo solfato e diversi ormoni steroidei. Nell'epidermide, il colesterolo solfato, prodotto dal colesterolo, si trova negli spazi intercellulari dello strato granulare. Grazie ai ponti disolfuro e alla polarizzazione lipidica, partecipa alla stabilizzazione delle membrane. La sua idrolisi favorisce l'esfoliazione dello strato corneo, poiché la glicosidasi e la sterolo solfatasi contenute in questo strato partecipano all'adesione intercellulare e alla desquamazione. È ovvio che in assenza di sterolsolfatasi, le connessioni intercellulari non si indeboliscono e si sviluppa ipercheratosi da ritenzione. In questo caso, si riscontra un elevato contenuto di colesterolo solfato nello strato corneo. Una diminuzione o l'assenza di sterolsolfatasi è stata riscontrata nelle colture di fibroblasti e cellule epiteliali, follicoli piliferi, neurofilamenti e leucociti dei pazienti. Un indicatore indiretto della loro carenza può essere l'accelerazione dell'elettroforesi delle 3-lipoproteine del plasma sanguigno. La carenza enzimatica è determinata anche nelle donne portatrici del gene. La diagnosi prenatale di questo tipo di ittiosi è possibile determinando il contenuto di estrogeni nelle urine delle donne in gravidanza. L'arilsolfatasi C della placenta idrolizza il deidroepiandrosterone solfato, prodotto dalle ghiandole surrenali del feto, che è un precursore degli estrogeni. In assenza dell'enzima sopra menzionato, il contenuto di estrogeni nelle urine diminuisce. L'osservazione dello sviluppo di bambini nati da madri con deficit ormonale ha mostrato che le manifestazioni etniche dell'ittiosi legata al cromosoma X sono variabili. Con l'ausilio dello studio biochimico degli enzimi, l'ittiosi legata al cromosoma X è stata diagnosticata in alcuni casi in pazienti con quadro clinico di ittiosi comune. L'ittiosi legata al cromosoma X può essere parte di sindromi geneticamente determinate più complesse. Viene descritto un caso di una combinazione di lesioni cutanee tipiche dell'ittiosi legata al cromosoma X con bassa statura e ritardo mentale, associate alla traslocazione del segmento Xp22.3-pter del cromosoma.

Le sindromi che includono l'ittiosi come uno dei sintomi includono, in particolare, le sindromi di Refsum e di Podlit.

Sindrome di Refsum

La sindrome di Refsum include, oltre alle alterazioni cutanee simili all'ittiosi comune, atassia cerebellare, neuropatia periferica, retinite pigmentosa, talvolta sordità, alterazioni oculari e scheletriche. L'esame istologico rivela, insieme ai segni dell'ittiosi comune, una vacuolizzazione delle cellule dello strato basale dell'epidermide, in cui si rileva grasso quando colorato con Sudan III.

La base dell'istogenesi è un difetto che si manifesta nell'incapacità di ossidare l'acido fitanico. Normalmente, non è presente nell'epidermide, ma nella sindrome di Refsum si accumula, costituendo una parte significativa della frazione lipidica della sostanza intercellulare, il che porta a una violazione dell'adesione delle squame cornee e della loro esfoliazione, nonché a una violazione della formazione di metaboliti dell'acido arachidonico, in particolare prostaglandine, coinvolte nella regolazione della proliferazione epidermica, con conseguente sviluppo di gineercheratosi proliferativa e acantosi.

Sindrome di Podlit

La sindrome di Podlit, oltre alle alterazioni cutanee tipiche dell'ittiosi comune, comprende anomalie dei capelli (capelli intrecciati, tricorressi nodulare) con la loro scarsità, alterazioni distrofiche delle lamine ungueali, carie dentale, cataratta e ritardo mentale e fisico. È ereditata con modalità autosomica recessiva e la base dello sviluppo del processo è un difetto nella sintesi, nel trasporto o nell'assimilazione degli aminoacidi solforati. Le alterazioni istologiche sono le stesse dell'ittiosi comune.

Trattamento. Il trattamento generale consiste in neotigazone alla dose giornaliera di 0,5-1,0 mg/kg o vitamina A ad alte dosi, emollienti e cheratolitici applicati localmente.

Ittiosi lamellare

L'ittiosi lamellare è una malattia rara e grave, ereditata nella maggior parte dei casi con modalità autosomica recessiva. Alcuni pazienti presentano un difetto della transglutaminasi epidermica. Le manifestazioni cliniche alla nascita includono il "collodio fetus" o eritema diffuso con desquamazione lamellare.

Ittiosi lamellare (a piastre)

L'ittiosi lamellare (a piastre) è presente fin dalla nascita ed è grave. I bambini nascono con un "guscio" corneo (collodion fetus) di squame grandi, spesse e scure, simili a placche, separate da profonde screpolature. Il processo patologico cutaneo è diffuso e colpisce tutta la pelle, compresi viso, cuoio capelluto, palmi delle mani e piante dei piedi. La maggior parte dei pazienti presenta ectropion pronunciato e deformazione delle orecchie. I palmi delle mani e le piante dei piedi presentano una cheratosi massiva con screpolature, che limita il movimento delle piccole articolazioni. Si nota distrofia delle unghie e delle lamine ungueali, spesso secondo il tipo opicogrifosi. La secrezione di sudore e sebo è ridotta. Si osserva una desquamazione pronunciata del cuoio capelluto, i capelli sono appiccicati tra loro da squame e si nota un loro diradamento. Si osserva alopecia cicatriziale dovuta all'aggiunta di un'infezione secondaria. La dermatosi può essere associata a varie anomalie dello sviluppo (bassa statura, sordità, cecità, ecc.). La malattia persiste per tutta la vita.

La malattia è trasmessa con modalità autosomica dominante, può essere congenita o manifestarsi subito dopo la nascita. Uomini e donne sono colpiti in egual misura. Poco dopo la nascita, compaiono delle vesciche che si aprono, formando erosioni, che a loro volta guariscono senza lasciare tracce. Successivamente, la cheratinizzazione della pelle si sviluppa fino a formare strati simili a verruche nelle pieghe cutanee, nei gomiti e nelle fosse poplitee. Le squame sono scure, strettamente aderenti alla pelle e solitamente formano un disegno simile al velluto. L'eruzione cutanea è accompagnata da un odore sgradevole. La comparsa ripetuta di vesciche sulla pelle cheratinizzata, così come l'esfoliazione degli strati corne, porta la pelle ad acquisire un aspetto assolutamente normale. Sono presenti anche isole di pelle normale al centro dei focolai di cheratinizzazione: questo è un segno diagnostico caratteristico. Il processo è localizzato solo sulla pelle delle pieghe, dei palmi delle mani e delle piante dei piedi. I capelli non subiscono alterazioni, è possibile la deformazione delle unghie.

Frutto di collodio

Il collodion fetus (sin.: ittiosi sebacea, seborrea squamosa neonatorum) è espressione di vari disturbi del processo di cheratinizzazione. Nella maggior parte dei casi (60%), il collodion fetus precede l'eritroderma ittiosiforme recessivo non bolloso. Alla nascita, la pelle del neonato è ricoperta da una pellicola di squame anelastiche strettamente adiacenti, simili al collodio. Sotto la pellicola, la pelle è arrossata, nell'area delle pieghe si formano delle ragadi da cui inizia la desquamazione, che continua dal primo giorno di vita fino ai 18-60 giorni. Si osservano spesso ectropion, exlabion, alterazioni della forma dei padiglioni auricolari, le dita sono fisse in posizione semi-piegata con il pollice esteso. Nel 9,7% dei casi, la condizione del collodion fetus si risolve senza conseguenze.

Sono stati descritti pazienti con cute di aspetto normale alla nascita, ma in questi casi è necessario escludere l'ittiosi legata al cromosoma X. Di solito tutto il corpo, comprese le pieghe cutanee, è ricoperto da grandi squame giallastre, a volte scure, a forma di piattino, su uno sfondo di eritroderma. Quasi tutti i pazienti presentano ectropion pronunciato, cheratoderma diffuso dei palmi delle mani e delle piante dei piedi, aumento della crescita di peli e unghie con deformazione delle lamine ungueali. Meno comuni sono calvizie, brachi- e sindattilia dei piedi, bassa statura, deformazione e piccole dimensioni dei padiglioni auricolari, cataratta.

Patomorfologia. Nell'epidermide si riscontrano acantosi moderata, papillomatosi (proliferazione simultanea di papille dermiche ed epidermiche), allargamento delle escrescenze epidermiche e ipercheratosi pronunciata. Lo spessore dello strato corneo è 2 volte maggiore dello spessore dell'intera epidermide in condizioni normali; in rari casi si osserva paracheratosi focale. Lo strato granulare è per lo più invariato, sebbene a volte ispessito. Gli strati spinoso e basale presentano un'aumentata attività mitotica associata a una maggiore proliferazione delle cellule epiteliali, il cui tempo di transito si riduce a 4-5 giorni. La microscopia elettronica rivela un'aumentata attività metabolica delle cellule epiteliali, come evidenziato da un aumento del numero di mitocondri e ribosomi nel loro citoplasma. Cristalli elettron-trasparenti situati intracellularmente vengono rilevati nello strato corneo e cluster elettron-densi si trovano lungo le membrane citoplasmatiche. In alcuni punti sono presenti aree di cheratinizzazione incompleta con presenza di resti di organelli distrutti e inclusioni lipidiche. Tra le scaglie cornee e lo strato granulare si trovano 1-2 file di cellule paracheratosiche. I granuli di cheratoialina sono contenuti in circa 7 file di cellule, mentre negli spazi intercellulari si trovano numerosi granuli lamellari.

Istogenesi. Il processo patologico si basa sull'incapacità delle cellule epiteliali di formare una banda marginale nello strato corneo, ovvero l'involucro esterno delle cellule epiteliali squamose. I cristalli elettron-trasparenti, secondo L. Kanerva et al. (1983), sono cristalli di colesterolo. Oltre all'ittiosi lamellare autosomica recessiva, è stata descritta una variante autosomica dominante, simile per caratteristiche cliniche e istologiche. Tuttavia, la sua caratteristica distintiva è la presenza di uno strato più ampio di cellule paracheratosiche, che indica un rallentamento del processo di cheratinizzazione. La struttura dello strato corneo rimane invariata.

Trattamento: lo stesso dell'ittiosi legata al cromosoma X.

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Ittiosi epidermolitica

Ittiosi epidermolitica (sinonimi: eritroderma ittiosiforme bolloso congenito di Brocq, ittiosi bollosa, ecc.)

Istopatologia: lo strato granulare mostra granuli giganti di cheratoialina e vacuolizzazione, lisi cellulare e formazione di bolle multiloculari sottocorneali, nonché papillomatosi e ipercheratosi.

Trattamento: lo stesso delle altre forme di ittiosi.

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Trattamento dell'ittiosi

Vengono prescritti agenti emollienti e cheratolitici.