Morbo di Addison

Il morbo di Addison (insufficienza surrenalica primaria o cronica) è un'insufficienza della corteccia surrenale a sviluppo graduale, solitamente progressiva. È caratterizzata da vari sintomi, tra cui ipotensione, iperpigmentazione e può portare a crisi surrenalica con collasso cardiovascolare. La diagnosi si basa sul rilevamento di elevati livelli plasmatici di ACTH e bassi livelli plasmatici di cortisolo. Il trattamento dipende dalla causa, ma generalmente prevede la somministrazione di idrocortisone e talvolta di altri ormoni.

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Epidemiologia

Il morbo di Addison colpisce 4 persone ogni 100.000 all'anno. Si manifesta in tutte le fasce d'età, con uguale frequenza negli uomini e nelle donne, e si manifesta clinicamente più spesso in caso di stress metabolico o traumi. L'insorgenza di sintomi gravi (crisi surrenalica) può essere preceduta da un'infezione acuta (una causa comune, soprattutto nella setticemia). Altre cause includono traumi, interventi chirurgici e perdita di sodio dovuta a sudorazione eccessiva.

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Le cause Morbo di Addison

Circa il 70% dei casi negli Stati Uniti è dovuto ad atrofia surrenalica idiopatica, probabilmente causata da processi autoimmuni. I casi rimanenti derivano dalla distruzione della ghiandola surrenale da parte di granulomi (ad esempio, tubercolosi), tumori, amiloidosi, emorragia o necrosi infiammatoria. L'ipoadrenocorticismo può anche essere causato dalla somministrazione di farmaci che bloccano la sintesi dei glucocorticoidi (ad esempio, ketoconazolo, l'anestetico etomidato). Il morbo di Addison può essere associato a diabete mellito o ipotiroidismo nella sindrome da deficit polighiandolare.

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Patogenesi

Si osserva carenza di mineralcorticoidi e glucocorticoidi.

La carenza di mineralcorticoidi determina un'aumentata escrezione di Na e una ridotta escrezione di K, principalmente nelle urine, ma anche nel sudore, nella saliva e nel tratto gastrointestinale. Il risultato è un basso livello plasmatico di Na e un alto livello plasmatico di K. L'incapacità di concentrare l'urina, combinata con lo squilibrio elettrolitico, porta a grave disidratazione, ipertonicità plasmatica, acidosi, riduzione del volume ematico circolante, ipotensione e, infine, collasso circolatorio. Tuttavia, nell'insufficienza surrenalica causata da una ridotta produzione di ACTH, i livelli elettrolitici sono spesso normali o solo moderatamente alterati.

La carenza di glucocorticoidi contribuisce all'ipotensione e causa alterazioni della sensibilità all'insulina e disturbi del metabolismo di carboidrati, grassi e proteine. In assenza di cortisolo, i carboidrati necessari vengono sintetizzati a partire dalle proteine; ciò provoca ipoglicemia e riduzione delle riserve di glicogeno epatico. Si sviluppa debolezza, in parte dovuta a insufficienza neuromuscolare. Anche la resistenza a infezioni, lesioni e altri tipi di stress è ridotta.

L'indebolimento miocardico e la disidratazione riducono la gittata cardiaca e può svilupparsi insufficienza circolatoria. Una diminuzione dei livelli plasmatici di cortisolo porta a un aumento della produzione di ACTH e a un aumento dei livelli ematici di beta-lipotropina, che ha attività melanocita-stimolante e, insieme all'ACTH, causa l'iperpigmentazione della pelle e delle mucose caratteristica del morbo di Addison. Di conseguenza, l'insufficienza surrenalica secondaria, che si sviluppa a seguito di ipofunzione ipofisaria, non causa iperpigmentazione.

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Sintomi Morbo di Addison

I sintomi e i segni precoci includono debolezza, affaticamento e ipotensione ortostatica. L'iperpigmentazione è caratterizzata da un diffuso scurimento delle parti del corpo esposte e, in misura minore, di quelle non esposte, in particolare dei punti di pressione (prominenze ossee), delle pieghe cutanee, delle cicatrici e delle superfici estensorie. Macchie di pigmento nero sono spesso presenti su fronte, viso, collo e spalle.

Compaiono aree di vitiligine e una colorazione bluastra-nerastra dei capezzoli, delle mucose delle labbra, della bocca, del retto e della vagina. Sono comuni anoressia, nausea, vomito e diarrea. Si possono osservare una ridotta tolleranza al freddo e un rallentamento dei processi metabolici. Sono possibili vertigini e sincope. L'insorgenza graduale e l'aspecificità dei sintomi precoci portano spesso a una diagnosi errata di nevrosi. Perdita di peso, disidratazione e ipotensione sono caratteristiche delle fasi avanzate del morbo di Addison.

La crisi surrenalica è caratterizzata da astenia profonda, dolore all'addome, alla parte bassa della schiena, alle gambe, insufficienza vascolare periferica e, infine, insufficienza renale e iperazotemia.

La temperatura corporea può essere bassa, sebbene la febbre alta sia comune, soprattutto se la crisi è stata preceduta da un'infezione acuta. In un numero significativo di pazienti con perdita parziale della funzionalità surrenalica (riserva corticosurrenale limitata), la crisi surrenalica si verifica in condizioni di stress fisiologico (ad esempio, intervento chirurgico, infezione, ustioni, malattia grave). Shock e febbre possono essere gli unici segni.

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Diagnostica Morbo di Addison

L'insufficienza surrenalica può essere sospettata sulla base di sintomi e segni clinici. Talvolta la diagnosi viene sospettata solo in presenza di anomalie elettrolitiche caratteristiche, tra cui bassi livelli di Na (< 135 mEq/L), alti livelli di K (> 5 mEq/L), bassi livelli di HCO3 ₍ 15-20 mEq/L) e alti livelli di urea nel sangue.

Risultati dei test che suggeriscono la malattia di Addison

Esame del sangue biochimico	Basso Na (< 135 mEq/L). Alto K (> 5 mEq/L). Rapporto plasmatico Na:K 30:1. Bassa glicemia a digiuno [< 50 mg/dL (< 2,78 mmol/L)] Bassa HCO3 ( < 20 mEq/L) Alta urea nel sangue [> 20 mg/dL (> 7,1 mmol/L)]
Emocromo completo	Ematocrito alto. Leucopenia. Linfocitosi relativa. Eosinofilia
Visualizzazione	Segni: calcificazioni nelle ghiandole surrenali, tubercolosi renale, tubercolosi polmonare

Ricerca

Gli esami di laboratorio, a partire dalle misurazioni del cortisolo plasmatico e dell'ACTH, confermano l'insufficienza surrenalica. Livelli elevati di ACTH (>50 pg/mL) con bassi livelli di cortisolo [<5 mcg/dL (<138 nmol/L)] sono diagnostici, in particolare nei pazienti sottoposti a grave stress o shock. Livelli bassi di ACTH (<5 pg/mL) e cortisolo sono indicativi di insufficienza surrenalica secondaria; è importante notare che livelli normali di ACTH potrebbero non corrispondere a livelli di cortisolo molto bassi.

Se i livelli di ACTH e cortisolo sono borderline e le osservazioni cliniche suggeriscono un'insufficienza surrenalica, in particolare nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico, è necessario eseguire test di stimolo. Se il tempo è essenziale (ad esempio, intervento chirurgico d'urgenza), l'idrocortisone deve essere somministrato empiricamente (ad esempio, 100 mg per via endovenosa o intramuscolare) e i test di stimolo devono essere eseguiti successivamente.

Il morbo di Addison viene diagnosticato in assenza di un aumento dei livelli di cortisolo in risposta all'introduzione di ACTH esogeno. L'insufficienza surrenalica secondaria viene diagnosticata utilizzando un test di stimolazione con ACTH prolungato, un test di tolleranza all'insulina e un test al glucagone.

Il test di stimolazione con ACTH prevede la somministrazione di un analogo sintetico dell'ACTH alla dose di 250 mcg per via endovenosa o intramuscolare. (Secondo alcuni autori, se si sospetta un'insufficienza surrenalica secondaria, lo studio dovrebbe essere eseguito con una dose bassa di 1 mcg per via endovenosa anziché 250 mcg, poiché in tali pazienti si sviluppa una risposta normale quando vengono somministrate dosi più elevate.) I pazienti che assumono glucocorticoidi o spironolattone dovrebbero saltare una dose il giorno dello studio. I livelli plasmatici normali di cortisolo prima dell'iniezione variano da 5 a 25 mcg/dL (138-690 mmol/L) e raddoppiano entro 30-90 minuti, raggiungendo almeno 20 mcg/dL (552 mmol/L). I pazienti con morbo di Addison presentano livelli bassi o ai limiti inferiori della norma che non superano i 20 mcg/dL entro 30 minuti. Una risposta normale all'analogo sintetico dell'ACTH può essere osservata in caso di insufficienza surrenalica secondaria. Tuttavia, poiché l'insufficienza ipofisaria può causare atrofia surrenalica, potrebbe essere necessario somministrare al paziente 1 mg di ACTH a lunga durata d'azione per via intramuscolare una volta al giorno per 3 giorni prima del test, se si sospetta una patologia ipofisaria.

Il test di stimolazione con ACTH prolungato viene utilizzato per diagnosticare l'insufficienza surrenalica secondaria (o terziaria - ipotalamica). Un analogo sintetico dell'ACTH viene somministrato per via intramuscolare alla dose di 1 mg e il livello di cortisolo viene determinato per 24 ore a intervalli. I risultati durante la prima ora sono simili a quelli del test breve (determinazione durante la prima ora), ma nel morbo di Addison non si verifica un ulteriore aumento dopo 60 minuti. Nell'insufficienza surrenalica secondaria e terziaria, i livelli di cortisolo continuano ad aumentare per 24 ore o più. Solo in caso di atrofia surrenalica prolungata è necessario somministrare ACTH a lunga durata d'azione per stimolare le ghiandole surrenali. Di solito, viene eseguito prima un test breve e, se la risposta è normale, vengono presi in considerazione ulteriori accertamenti.

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Diagnosi differenziale

Diagnosi differenziale del morbo di Addison

L'iperpigmentazione può essere osservata nel carcinoma broncogeno, nell'intossicazione da sali di metalli pesanti (ad esempio ferro, argento), nelle dermatosi croniche e nell'emocromatosi. La sindrome di Peutz-Jeghers è caratterizzata dalla pigmentazione delle mucose delle guance e del retto. Spesso si osserva una combinazione di iperpigmentazione e vitiligine, che può indicare il morbo di Addison, sebbene si verifichi anche in altre patologie.

La debolezza che si sviluppa nel morbo di Addison è alleviata dal riposo, a differenza della debolezza neuropsichiatrica, che è peggiore al mattino rispetto allo sforzo fisico. La maggior parte delle miopatie può essere differenziata in base alla distribuzione, all'assenza di pigmentazione e ai segni di laboratorio caratteristici.

Nei pazienti con insufficienza surrenalica, l'ipoglicemia a digiuno si sviluppa a causa della ridotta gluconeogenesi. Al contrario, i pazienti con ipoglicemia causata da ipersecrezione di insulina possono avere attacchi in qualsiasi momento, spesso presentano un aumento dell'appetito con aumento di peso e presentano una normale funzione surrenalica. È necessario differenziare i bassi livelli di Na nei pazienti con morbo di Addison da quelli nei pazienti con malattie cardiache ed epatiche (in particolare quelli che assumono diuretici), iponatriemia nella sindrome da inappropriata secrezione di ADH e nefrite con perdita di sali. Questi pazienti non sono predisposti a iperpigmentazione, iperkaliemia con aumento dei livelli di urea nel sangue.

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Trattamento Morbo di Addison

Normalmente, la massima escrezione di cortisolo si verifica al mattino presto, la minima di notte. Pertanto, l'idrocortisone (analogo del cortisolo) viene prescritto in una dose di 10 mg al mattino, metà di questa dose a pranzo e la stessa dose alla sera. La dose giornaliera è solitamente di 15-30 mg. L'assunzione notturna dovrebbe essere evitata, in quanto può causare insonnia. Inoltre, si raccomanda di assumere 0,1-0,2 mg di fludrocortisone una volta al giorno per sostituire l'aldosterone. Il modo più semplice per selezionare una dose adeguata è raggiungere un livello di renina normale.

Una normale idratazione e l'assenza di ipotensione ortostatica indicano un'adeguata terapia sostitutiva. In alcuni pazienti, il fludrocortisone causa ipertensione, che viene corretta riducendo la dose o prescrivendo farmaci antipertensivi non diuretici. Alcuni medici prescrivono una dose troppo bassa di fludrocortisone nel tentativo di evitare la prescrizione di farmaci antipertensivi.

Le malattie concomitanti (ad esempio, infezioni) sono potenzialmente pericolose e devono essere trattate con grande attenzione; durante la malattia, la dose di idrocortisone deve essere raddoppiata. Se si verificano nausea e vomito con idrocortisone orale, è necessario passare alla somministrazione parenterale. I pazienti devono essere istruiti su quando assumere ulteriore prednisolone e su come somministrare idrocortisone parenterale in caso di emergenza. Il paziente deve avere una siringa preriempita con 100 mg di idrocortisone. In caso di crisi surrenalica, può essere utile un braccialetto o una tessera che indichi la diagnosi e la dose di glucocorticoidi. In caso di grave perdita di sali, come nei climi caldi, potrebbe essere necessario aumentare la dose di fludrocortisone.

In caso di diabete mellito concomitante, la dose di idrocortisone non deve superare i 30 mg/die, altrimenti aumenta il fabbisogno di insulina.

Cure d'urgenza per crisi surrenalica

È necessario fornire aiuto con urgenza.

ATTENZIONE: In caso di crisi surrenalica, il ritardo nella terapia con glucocorticoidi, soprattutto in presenza di ipoglicemia e ipotensione, può essere fatale.

Se il paziente è gravemente malato, la conferma con un test di stimolazione con ACTH dovrebbe essere rimandata fino al miglioramento delle condizioni del paziente.

L'idrocortisone 100 mg viene somministrato per via endovenosa mediante flusso a getto per 30 secondi, seguito dall'infusione di 1 litro di destrosio al 5% in soluzione salina allo 0,9% contenente 100 mg di idrocortisone per 2 ore. Inoltre, viene somministrata per via endovenosa soluzione salina allo 0,9% fino alla correzione di ipotensione, disidratazione e iponatriemia. Durante la reidratazione, i livelli sierici di potassio possono diminuire, richiedendo una terapia sostitutiva. L'idrocortisone viene somministrato ininterrottamente a 10 mg/h per 24 ore. Quando vengono somministrate dosi elevate di idrocortisone, non sono necessari mineralcorticoidi. Se la condizione è meno acuta, l'idrocortisone può essere somministrato per via intramuscolare a 50 o 100 mg. La pressione arteriosa deve essere ripristinata e le condizioni generali devono migliorare entro 1 ora dalla prima dose di idrocortisone. Potrebbero essere necessari agenti inotropi fino al raggiungimento dell'effetto dei glucocorticoidi.

Durante il secondo periodo di 24 ore, viene solitamente somministrata una dose totale di 150 mg di idrocortisone se le condizioni del paziente sono significativamente migliorate, e 75 mg il terzo giorno. Dosi di mantenimento di idrocortisone orale (15-30 mg) e fludrocortisone (0,1 mg) vengono successivamente somministrate quotidianamente come descritto sopra. Il recupero dipende dal trattamento della causa sottostante (ad esempio, trauma, infezione, stress metabolico) e da un'adeguata terapia ormonale.

Nei pazienti con funzionalità surrenalica parziale che sviluppano una crisi in presenza di un fattore di stress, è necessaria la stessa terapia ormonale, ma il fabbisogno di liquidi può essere molto inferiore.

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Trattamento delle complicanze del morbo di Addison

Talvolta la disidratazione è accompagnata da febbre superiore a 40,6 °C. Gli antipiretici (ad es. aspirina 650 mg) possono essere somministrati per via orale con cautela, soprattutto in caso di calo della pressione arteriosa. Le complicanze della terapia con glucocorticoidi possono includere reazioni psicotiche. Se si verificano reazioni psicotiche dopo le prime 12 ore di terapia, la dose di idrocortisone deve essere ridotta al livello minimo che mantenga la pressione arteriosa e una buona funzionalità cardiovascolare. Gli antipsicotici possono essere necessari temporaneamente, ma il loro uso non deve essere prolungato.

Solitamente, la malattia di Addison non riduce l'aspettativa di vita se sottoposta a trattamento.