Lissencefalia cerebrale

Tra le patologie cerebrali organiche, spicca un'anomalia congenita dello sviluppo cerebrale come la lissencefalia, la cui essenza risiede nella superficie quasi liscia della corteccia dei suoi emisferi - con un numero insufficiente di circonvoluzioni e solchi. [ 1 ]

In assenza totale di circonvoluzioni, si definisce agiria, mentre la presenza di numerose circonvoluzioni ampie e piatte è definita pachigiria. Questi difetti, come alcune altre deformazioni di riduzione dell'encefalo, hanno il codice Q04.3 nell'ICD-10.

Epidemiologia

Secondo le statistiche sulle malattie rare, si registrano 1-1,2 casi di lissencefalia ogni 100 mila neonati. [ 2 ], [ 3 ]

Secondo alcuni dati, fino al 25-30% dei casi di lissencefalia classica si osservano nei bambini con sindrome di Miller-Dieker; mutazioni puntiformi e delezioni dei geni LIS1 e DCX vengono rilevate in quasi l'85% dei pazienti. [ 4 ]

Studi genetici su 17 geni associati alla lissencefalia hanno dimostrato che la mutazione o la delezione di LIS1 rappresenta il 40% dei pazienti e il 23% è associato alla mutazione DCX, seguita da TUBA1A (5%) e DYNC1H1 (3%).[ 5 ]

Le cause lissencefalia

Tutte le cause note della formazione della corteccia cerebrale (cortex cerebri) quasi o completamente priva di circonvoluzioni e solchi, che aumentano l'"area di lavoro" del cervello umano e garantiscono la "produttività" del sistema nervoso centrale, sono associate a disturbi del suo sviluppo perinatale. In altre parole, la lissencefalia si sviluppa nel feto. [ 6 ]

La mancata formazione degli strati della corteccia cerebrale del feto nella lissencefalia è il risultato della migrazione anomala dei neuroni che la formano o dell'interruzione prematura di questo processo.

Questo processo, essenziale per l'istogenesi cerebrocorticale, si verifica in diverse fasi dalla 7a alla 18a settimana di gravidanza. E, data la sua maggiore sensibilità alle mutazioni genetiche, nonché a varie influenze fisiche, chimiche e biologiche negative, qualsiasi deviazione dalla norma può portare a una localizzazione errata dei neuroni con la possibile formazione di uno strato ispessito di materia grigia della corteccia privo di una struttura caratteristica. [ 7 ]

In alcuni casi, la lissencefalia nei bambini è associata alle sindromi di Miller-Dieker, Walker-Warburg o Norman-Roberts.

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Fattori di rischio

Oltre alle mutazioni in alcuni geni, i fattori di rischio per la nascita di un bambino con un difetto così grave includono la carenza di ossigeno (ipossia) del feto; l'insufficiente apporto di sangue al cervello (ipoperfusione); l'ictus acuto sotto forma di ictus perinatale; patologie placentari; infezioni virali della donna incinta (inclusa la TORCH); [ 8 ] problemi con il metabolismo generale e la funzione tiroidea; fumo, alcol, sostanze psicotrope e narcotiche; uso di numerosi farmaci; livelli elevati di radiazioni. [ 9 ]

Patogenesi

Non tutti i casi di lissencefalia hanno una patogenesi causata da anomalie cromosomiche e mutazioni genetiche. Tuttavia, sono noti alcuni geni che codificano proteine che svolgono un ruolo importante nel corretto movimento di neuroblasti e neuroni lungo le cellule gliali radiali, per formare la corteccia cerebrale. E le mutazioni di questi geni portano a questa patologia. [ 10 ]

Si tratta in particolare di mutazioni sporadiche (non ereditarie) del gene LIS1 sul cromosoma 17, che regola la proteina motrice citoplasmatica dei microtubuli dineina, e del gene DCX sul cromosoma X, che codifica per la proteina doublecortin (lissencefalina-X). [ 11 ]. Nel primo caso gli specialisti la definiscono lissencefalia classica (tipo I), nel secondo legata all'X. [ 12 ]

Quando il gene FLN1, che codifica la fosfoproteina filamina 1, viene cancellato, il processo di migrazione neuronale diretta potrebbe non iniziare affatto, portando ad una completa assenza di convoluzioni (agiria). [ 13 ]

Sono state identificate mutazioni nel gene CDK5, che codifica un enzima chinasi, un catalizzatore del metabolismo intracellulare, che regola il ciclo cellulare nei neuroni del SNC e ne garantisce la normale migrazione durante la formazione prenatale delle strutture cerebrali.

Cambiamenti anomali nel gene RELN sul cromosoma 7 che causano difetti del giro corticale nella sindrome di Norman-Roberts comportano una carenza della glicoproteina extracellulare reelina, necessaria per regolare la migrazione e il posizionamento delle cellule staminali neurali durante lo sviluppo della corteccia cerebrale.[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Il gene ARX codifica la proteina omeobox non-aristalens, un fattore di trascrizione che svolge un ruolo importante nel proencefalo e in altri tessuti.[ 17 ] I bambini con la mutazione ARX presentano altri sintomi, come la mancanza di parti del cervello (agenesia del corpo calloso), genitali anomali ed epilessia grave.[ 18 ],[ 19 ]

Diversi geni sono stati collegati alla lissencefalia, tra cui VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A e CDK5.[ 20 ]

Il citomegalovirus (CMV) è stato associato allo sviluppo di lissencefalia a causa del ridotto apporto di sangue al cervello fetale. La gravità dell'infezione da CMV dipende dall'età gestazionale. L'infezione precoce ha maggiori probabilità di causare lissencefalia perché la migrazione neuronale avviene all'inizio della gravidanza.[ 21 ]

Inoltre, il meccanismo di insorgenza di questa anomalia include l'arresto incompleto o tardivo della migrazione dei neuroni dalla zona generativa periventricolare alla corteccia cerebrale. In tali casi, si sviluppa lissencefalia incompleta o pachigiria, in cui si formano numerosi solchi e circonvoluzioni ampi (la maggior parte dei quali, tuttavia, è assente).

Sintomi lissencefalia

I primi segni di questa patologia (in assenza delle sindromi precedentemente menzionate) potrebbero non comparire immediatamente dopo la nascita, ma dopo uno e mezzo o due mesi. E il più delle volte si osservano i seguenti sintomi clinici di lissencefalia:

• ipotonia muscolare, spesso associata a paralisi spastica;
• convulsioni e crisi tonico-cloniche generalizzate (sotto forma di opistotono);
• grave ritardo mentale e ritardo della crescita;
• compromissione delle funzioni neurologiche e motorie.

I problemi di deglutizione causano difficoltà nell'alimentazione del bambino. [ 22 ]

Un grave deficit neuromotorio si manifesta spesso come tetraplegia, ovvero paralisi di tutti gli arti. È possibile la deformazione delle dita delle mani, delle mani o dei piedi.

Nella sindrome di Norman-Roberts con lissencefalia di tipo I si osservano anomalie cranio-facciali: grave microcefalia, bassa pendenza della fronte e ponte nasale largo e sporgente, occhi distanti (iperterloria), sottosviluppo delle mascelle (micrognazia). [ 23 ]

La sindrome di Miller-Dieker può anche essere caratterizzata da una testa anormalmente piccola, con fronte ampia e alta e naso corto, depressioni sulle tempie (depressioni bitemporali) e orecchie basse e deformi.

La sindrome da lissencefalia grave è caratterizzata da microcefalia, una riduzione delle dimensioni dei bulbi oculari (microftalmia), associata a displasia della retina, idrocefalo ostruttivo e corpo calloso assente o ipoplasico.

Complicazioni e conseguenze

Tra le complicazioni di questa anomalia, gli specialisti citano una compromissione della funzione della deglutizione (disfagia) e il reflusso gastroesofageo; epilessia refrattaria (incontrollata); frequenti infezioni delle vie respiratorie superiori; polmonite (compresa l'aspirazione cronica).

I neonati con lissencefalia possono avere problemi cardiaci organici congeniti sotto forma di difetto del setto atriale o di difetto cardiaco complesso con cianosi (tetralogia di Fallot). [ 24 ]

Nella maggior parte dei casi le conseguenze del ritardo della crescita postnatale provocano la morte entro 24 mesi dalla nascita.

Diagnostica lissencefalia

La diagnosi inizia con un esame fisico del bambino, uno studio della storia medica dei genitori e della storia della gravidanza e del parto.

Durante la gestazione, potrebbe essere necessario il test del DNA fetale acellulare, l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali. [ 25 ] Per maggiori informazioni, vedere – Diagnosi prenatale delle malattie congenite

La diagnostica strumentale viene utilizzata per visualizzare le strutture cerebrali e valutarne le funzioni:

• tomografia computerizzata del cervello;
• risonanza magnetica per immagini (RMI) del cervello;
• elettroencefalogramma (EEG). [ 26 ]

Durante la gravidanza, la lissencefalia può essere sospettata tramite ecografia del feto dopo la 20a-21a settimana, in assenza dei solchi parieto-occipitale e calcarino e in un'anomalia della scissura silviana dell'encefalo.

Diagnosi differenziale

Viene effettuata la diagnosi differenziale con altre sindromi da difetti cerebrali congeniti.

Esistono più di 20 tipi di lissencefalia, la maggior parte dei quali rientra in due categorie principali: lissencefalia classica (tipo 1) e lissencefalia a ciottoli (tipo 2). Ogni categoria presenta manifestazioni cliniche simili ma mutazioni genetiche diverse.[ 27 ]

L'esame obiettivo del cervello nella lissencefalia di tipo I mostra una corteccia cerebrale con quattro strati invece dei sei osservati nei pazienti normali, mentre nella lissencefalia di tipo 2 la corteccia cerebrale è disorganizzata e appare grumosa o nodulare a causa del completo spostamento della corteccia cerebrale da parte di gruppi di neuroni corticali separati da tessuto gliomesenchimale. I pazienti presentavano anche anomalie muscolari e oculari.

1. Lissencefalia classica (tipo 1):
   • LIS1: Lissencefalia isolata e sindrome di Miller-Dieker (lissencefalia associata a dismorfismo facciale). [ 28 ]
   • LISX1: mutazione del gene DCX. Rispetto alla lissencefalia causata da mutazioni del gene LIS1, la DCX presenta una corteccia a sei strati invece di quattro.
   • Lissencefalia isolata senza altri difetti genetici noti
2. Lissencefalia a ciottoli (tipo 2):
   • sindrome di Walker-Warburg
   • Sindrome di Fukuyama
   • Malattia dei muscoli, degli occhi e del cervello
3. Altri tipi non possono essere inseriti in uno dei due gruppi sopra indicati:
   • LIS2: sindrome di Norman-Roberts, simile alla lissencefalia di tipo I o alla sindrome di Miller-Dieker, ma senza la delezione del cromosoma 17.
   • LIS3
   • LISX2

Microlissencefalia: si tratta di una combinazione tra l'assenza di una normale piega corticale e una testa anormalmente piccola. I bambini con lissencefalia normale hanno teste di dimensioni normali alla nascita. I bambini con una testa piccola alla nascita vengono solitamente diagnosticati con microlissencefalia.

È inoltre importante distinguere tra lissencefalia e polimicrogiria, che sono difetti diversi dello sviluppo cerebrale.

Trattamento lissencefalia

La lissencefalia è un difetto organico incurabile, quindi è possibile solo un trattamento di supporto e sintomatico. [ 29 ]

Innanzitutto, si ricorre all'uso di farmaci anticonvulsivanti e antiepilettici, nonché all'inserimento di un sondino gastrostomico nello stomaco (se il bambino non è in grado di deglutire autonomamente). Il massaggio è utile.

Nei casi di idrocefalo grave, viene rimosso il liquido cerebrospinale.

Prevenzione

Gli esperti raccomandano ai futuri genitori di consultare un consulente genetico e alle donne incinte di registrarsi tempestivamente presso ostetrici e ginecologi e di sottoporsi a tutti gli esami programmati.

Previsione

Per i bambini con lissencefalia, la prognosi dipende dal suo grado, ma il più delle volte lo sviluppo mentale del bambino non supera il livello dei quattro o cinque mesi. E tutti i bambini con questa diagnosi soffrono di gravi disturbi psicomotori e di epilessia difficile da trattare. [ 30 ]

Secondo il NINDS (Istituto nazionale americano per i disturbi neurologici e l'ictus), l'aspettativa di vita massima per le persone affette da lissencefalia è di circa 10 anni.