Meningite criptococcica

L'infiammazione delle membrane molli del cervello può essere causata non solo da batteri, virus e protisti, ma anche da un'infezione fungina. La meningite criptococcica si sviluppa quando viene colpito il lievito incapsulato Cryptococcus neoformans, che appartiene ai patogeni opportunisti umani. [1] È stato chiamato malattia di Busse-Buschke a causa della sua prima descrizione da Otto Busse e Abraham Buschke nel 1894. [2]

Secondo l'ICD-10, il codice della malattia è G02.1 (nella sezione sulle malattie infiammatorie del sistema nervoso centrale), così come B45.1 nella sezione sulle micosi (cioè le malattie fungine).

Epidemiologia

Otto casi su dieci di meningite criptococcica colpiscono persone con HIV/AIDS.

Secondo i dati pubblicati da The Lancet Infectious Diseases nella primavera del 2017, tra le persone con HIV o AIDS, questo fungo provoca circa 220 mila casi di meningite criptococcica ogni anno e più di 180 mila persone muoiono. La maggior parte dei casi di meningite criptococcica si verifica nell'Africa subsahariana.

Secondo le statistiche dell'OMS, nel corso del 2017 sono stati registrati 165,8 mila casi di meningite criptococcica in Africa, 43,2 mila in Asia, 9,7 mila nelle Americhe e 4,4 nei paesi europei.000 casi della malattia.

Le cause meningite criptococcica

Le ragioni di questo tipo di  meningite  sono l'infezione da fungo Cryptococcus neoformans (classe Tremellomycetes, genere Filobasidiella), che vive nell'ambiente: nel terreno (compresa la polvere), sul legno marcescente, negli escrementi di uccelli (piccioni) e pipistrelli, ecc... L'infezione avviene per via aerogena - per inalazione di aerosol basidiospore del fungo, sebbene nella maggior parte delle persone con un livello sufficiente di immunità, C. Neoformans non porti allo sviluppo della malattia e rimane un microrganismo opportunistico intracellulare opzionale (che non può infettare altre persone ). Leggi anche -  Criptococchi - gli agenti eziologici della criptococcosi [3]

Di norma, la meningite criptococcica si sviluppa nell'infezione da HIV (stadio IVB) - come infezione secondaria, così come nelle persone con un sistema immunitario mal funzionante in altre malattie accompagnate da immunosoppressione prolungata. [4]

L'infiammazione delle meningi dovuta ai criptococchi è considerata una forma cerebrale o extrapolmonare di  criptococcosi , che si verifica dopo la disseminazione ematogena di C. Neoformans dalle vie aeree e dai polmoni al cervello e al midollo spinale. [5]

Fattori di rischio

I fattori a maggior rischio di sviluppare la meningite criptococcica sono:

• periodo neonatale (periodo neonatale) e prematurità dei neonati;
• indebolimento del sistema immunitario nel cancro (inclusi leucemia, melanoma multiplo, linfosarcoma), in pazienti con  infezione da HIV e AIDS ;
• diabete;
• epatite virale e altre malattie immunocomplesse;
• anemia falciforme;
• chemioterapia in presenza di diagnosi oncologica;
• superamento del tasso consentito di radiazioni ionizzanti;
• lunghi cicli di trattamento con antibiotici o steroidi;
• installazione di cateteri e shunt intravascolari;
• midollo osseo o trapianto di organi interni.

Patogenesi

I criptococchi, protetti dalle cellule immunitarie umane da una capsula polisaccaridica (sopprimendo la fagocitosi), secernono proteasi, ureasi, fosfolipasi e nucleasi, enzimi che possono distruggere le cellule ospiti. [6]

E la patogenesi della criptococcosi risiede nel fatto che questi enzimi danneggiano le cellule mediante lisi delle membrane, modificazione delle molecole, disfunzione degli organelli cellulari e cambiamenti nel citoscheletro. [7]

Le serina proteasi fungine distruggono i legami peptidici delle proteine cellulari, degradano le immunoglobuline e le proteine delle cellule effettrici immunitarie e C. Neoformans si replica all'interno dei fagociti mononucleati (macrofagi), il che facilita la loro proliferazione. [8]

Inoltre, passando attraverso le cellule endoteliali e trasferendosi all'interno di macrofagi infetti, i criptococchi distruggono l'integrità della barriera emato-encefalica (BBB). Il fungo si diffonde attraverso il flusso sanguigno nel liquido cerebrospinale e quindi nelle membrane molli del cervello con la formazione di "colonie" di cellule fungine nei tessuti cerebrali sotto forma di pseudocisti gelatinose. [9]

Sintomi meningite criptococcica

I primi segni di meningite criptococcica sono febbre (aumento della temperatura a + 38,5-39 ° C) e forti mal di testa.

Inoltre, i sintomi clinici si manifestano con nausea e vomito, convulsioni, rigidità (rigidità) del collo, aumento della sensibilità degli occhi alla luce, alterazione della coscienza e del comportamento. [10]

Secondo gli esperti, lo sviluppo della  sindrome meningea  è più lento rispetto al danno batterico alle meningi.

 

Complicazioni e conseguenze

Le complicanze e le conseguenze della meningite fungina causata dal criptococco sono:

• aumento significativo della pressione intracranica;
• danno isolato ai nervi cranici con paresi / paralisi del viso e alterazioni atrofiche del nervo ottico (che portano a problemi oftalmici);
• la diffusione del processo infiammatorio al tessuto della sottocorteccia e degli emisferi cerebrali - meningoencefalite criptococcica;
• sviluppo di un ascesso cerebrale (cryptococcoma);
• versamento nello spazio subdurale (sotto la dura madre);
• lesioni del midollo spinale;
• cambiamenti mentali e diminuzione delle funzioni cognitive.

Diagnostica meningite criptococcica

Oltre all'anamnesi e all'esame medico, la diagnosi dell'infezione da C. Neoformans nella meningite include necessariamente esami del sangue: analisi cliniche generali e biochimiche, analisi del siero del sangue per gli anticorpi alle proteine di C. Neoformans, emocoltura.

Viene  eseguita  una  puntura lombare e viene eseguita un'analisi del liquido cerebrospinale  per l'antigene e un'analisi batterioscopica (coltura batterica) del liquido cerebrospinale. [11]

La diagnostica strumentale viene eseguita utilizzando una radiografia del torace e una risonanza magnetica per immagini del cervello.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si pone con meningite e meningoencefalite di eziologia batterica e virale, danno cerebrale da Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis o amebe (inclusa Naegleria fowleri).

Trattamento meningite criptococcica

Il trattamento eziologico è finalizzato all'eradicazione dei criptococchi, per i quali vengono utilizzati farmaci antifungini.

Il regime di trattamento comprende la somministrazione endovenosa (flebo, attraverso un catetere venoso centrale o per infusione peritoneale) di un antibiotico antimicotico polienico Amfotericina B (Amphocyl) in combinazione con un agente antimicotico Flucitosina (5-fluorocitosina) o Fluconon, che ha un effetto fungicida e fungistatico. Il dosaggio di questi farmaci viene calcolato in base al peso corporeo del paziente.

È necessario un monitoraggio costante delle condizioni del paziente, poiché l'amfotericina B ha un effetto tossico sui reni e gli effetti collaterali della flucitosina possono essere l'inibizione della funzione ematopoietica del midollo osseo, l'arresto respiratorio o cardiaco, lo sviluppo di lesioni cutanee nella forma di necrolisi epidermica, ecc. 

Secondo le raccomandazioni pubblicate nell'aggiornamento del 2010 dell'IDSA (Infectious Diseases Society of America), il trattamento non è cambiato da dieci anni. Il trattamento antimicotico di prima linea si basa sull'induzione, il consolidamento e il mantenimento dei seguenti tre tipi di pazienti: [12]

Malattie associate all'HIV

• Terapia di induzione
  • Amfotericina B desossicolato (0,7-1,0 mg/kg/giorno) + flucitosina (100 mg/kg/giorno per via orale) per 2 settimane (evidenza A1)
  • Amfotericina B liposomiale (3-4 mg/kg/giorno) o complesso lipidico anfotericina B (5 mg/kg/giorno; monitoraggio della funzionalità renale) + flucitosina (100 mg/kg/giorno) per 2 settimane (evidenza B2)
  • Amfotericina B desossicolato (da 0,7 a 1,0 mg/kg/giorno) o anfotericina B liposomiale (da 3 a 4 mg/kg/giorno) o complesso lipidico dell'amfotericina B (5 mg/kg/giorno, per i pazienti intolleranti alla flucitosina) per 4 a 6 settimane (evidenza B2)
• Alternative alla terapia di induzione
• Amfotericina B desossicolato + fluconazolo (evidenza B1)
• Fluconazolo + flucitosina (evidenza B2)
• Fluconazolo (evidenza B2)
• Itraconazolo (evidenza C2)
• Fluconazolo (400 mg/die) per 8 settimane (dati A1)
• Fluconazolo (200 mg/die) per 1 o più anni (evidenza A1)
• Itraconazolo (400 mg/die) per 1 o più anni (evidenza C1)
• Amfotericina B desossicolato (1 mg/kg/settimana) per 1 o più anni (evidenza C1)
• Terapia di consolidamento
• Terapia di supporto
• Alternative di cure di supporto

Malattie legate al trapianto

• Terapia di induzione
  • Amfotericina B liposomiale (3-4 mg/kg/giorno) o complesso lipidico anfotericina B (5 mg/kg/giorno) + flucitosina (100 mg/kg/giorno) per 2 settimane (evidenza B3)
• Alternative alla terapia di induzione
• Amfotericina B liposomiale (6 mg/kg/giorno) o complesso lipidico amfotericina B (5 mg/kg/giorno) per 4-6 settimane (evidenza B3)
• Amfotericina B desossicolato (0,7 mg/kg/die) per 4-6 settimane (evidenza B3)
• Fluconazolo (da 400 a 800 mg/die) per 8 settimane (evidenza B3)
• Fluconazolo (da 200 a 400 mg/die) da 6 mesi a 1 anno (evidenza B3)
• Terapia di consolidamento 
• Terapia di supporto

Malattie non correlate all'HIV/correlate al trapianto

• Terapia di induzione
  • Amfotericina B desossicolato (da 0,7 a 1,0 mg/kg/giorno) + flucitosina (100 mg/kg/giorno) per 4 settimane o più (evidenza B2)
  • Amfotericina B desossicolato (0,7-1,0 mg/kg/giorno) per 6 settimane (evidenza B2)
  • Amfotericina B liposomiale (3-4 mg/kg/giorno) o complesso lipidico anfotericina B (5 mg/kg/giorno) più flucitosina, 4 settimane (evidenza B3)
  • Amfotericina B desossicolato (0,7 mg/kg/giorno) + flucitosina (100 mg/kg/giorno) per 2 settimane (evidenza B2)
• Terapia di consolidamento
• Fluconazolo (da 400 a 800 mg/die) per 8 settimane (evidenza B3)
• Fluconazolo (200 mg/die) per 6-12 mesi (evidenza B3)
• Terapia di supporto

La combinazione di amfotericina B e flucitosina è risultata essere la misura più efficace per eliminare l'infezione e ha mostrato un maggiore beneficio in termini di sopravvivenza rispetto alla sola amfotericina. Tuttavia, a causa del suo costo, la flucitosina spesso non è disponibile in contesti con risorse limitate dove il carico della malattia è significativo. La combinazione di amfotericina B e fluconazolo è stata studiata e si sono ottenuti i migliori risultati rispetto a quella con amfotericina B.  [13],  [14], [15]

Senza trattamento, il decorso clinico progredisce in confusione, convulsioni, diminuzione del livello di coscienza e coma.

La cefalea resistente al dolore può essere trattata con la decompressione spinale dopo un'adeguata valutazione di neuroimaging con tomografia computerizzata o risonanza magnetica. Il volume massimo sicuro di liquido cerebrospinale che può essere drenato con una singola puntura lombare non è chiaro, ma spesso vengono rimossi fino a 30 ml con un controllo della pressione ogni 10 ml. [16]

Prevenzione

La prevenzione dell'infezione da parte del fungo Cryptococcus neoformans è necessaria, prima di tutto, con un sistema immunitario debole. [17]Si raccomanda di evitare aree polverose e lavorare con la terra e le persone sieropositive dovrebbero ricevere una terapia antiretrovirale continua.

Previsione

Senza trattamento, la prognosi per qualsiasi meningite fungina è scarsa. 

La prognosi iniziale dipende i predittori di mortalità, come i seguenti  [18],  [19]:

• La pressione di apertura del liquido cerebrospinale è superiore a 25 cm di acqua. Arte.
• Basso numero di globuli bianchi nel liquido cerebrospinale
• Compromissione sensoriale
• Diagnosi tardiva
• Titoli aumentati di antigeni del liquido cerebrospinale
• Tasso di eliminazione dell'infezione
• La quantità di lievito nel liquido cerebrospinale supera i 10 mm ³  (pratica comune in Brasile) [20]
• Pazienti non HIV e fattori prognostici in questi pazienti, oltre a quelli già citati:
  • Marcatori di una debole risposta infiammatoria
  • Nessun mal di testa
  • Neoplasia maligna ematologica maggiore
  • Malattia renale o epatica cronica

La mortalità varia da paese a paese a seconda delle impostazioni delle risorse. Rimane alto negli Stati Uniti e in Francia, con tassi di mortalità a 10 settimane che vanno dal 15% al 26%, e ancora più alti nei pazienti senza HIV a causa di diagnosi tardive e risposte immunitarie disfunzionali. D'altra parte, in contesti con risorse limitate, la mortalità aumenta dal 30% al 70% in 10 settimane a causa dell'accesso tardivo alle cure e della mancanza di accesso a medicinali, manometri e monitoraggio ottimale.