Meningite

La meningite è un'infiammazione delle membrane del cervello o del midollo spinale. La malattia è spesso di natura infettiva ed è una delle malattie infettive più comuni del sistema nervoso centrale.

Oltre alle membrane, anche la materia cerebrale può essere coinvolta nel processo (meningoencefalite). Il quadro clinico completo della meningite può svilupparsi rapidamente, nel giro di poche ore o giorni (meningite acuta) o in un periodo di tempo più lungo (meningite subacuta o cronica).

La sindrome da meningite asettica acuta è un'infezione virale moderatamente grave e autolimitante che causa l'infiammazione delle meningi. L'encefalite è un'infiammazione del tessuto cerebrale, solitamente accompagnata da alterazione della coscienza, deterioramento cognitivo o sintomi neurologici focali.

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Epidemiologia della meningite

I virus sono i patogeni più comuni della meningite asettica acuta. Nei grandi paesi (USA), si registrano annualmente 8-12 mila casi. L'introduzione di moderni sistemi diagnostici basati su metodi di tipizzazione molecolare ha permesso di identificare il patogeno nel 50-86% dei casi.

Gli enterovirus sono considerati la causa dell'80-85% di tutti i casi di meningite a eziologia virale. Neonati e bambini sono più spesso colpiti a causa della mancanza di anticorpi specifici. In Europa (Finlandia), l'incidenza nei bambini nel primo anno di vita raggiunge 219 casi ogni 100.000 persone all'anno, mentre nei bambini di età superiore a un anno è di 19 casi ogni 100.000 persone.

Gli arbovirus sono la causa della meningite trasmessa dagli insetti, rappresentando circa il 15% di tutti i casi di malattia. È questo gruppo di patogeni il responsabile dell'insorgenza di casi di encefalite da zecche.

Gli herpes virus sono considerati la causa dello 0,5-3,0% di tutte le meningiti asettiche, che spesso si presentano come complicanza dell'herpes genitale primario (HSV 1 - virus herpes simplex di tipo 2) e, molto raramente, con recidiva. Nei pazienti con disturbi immunitari, la meningite può essere causata da citomegalovirus, virus di Epstein-Barr, HSV di tipo 1 e 6. Il decorso più grave della meningoencefalite virale nei pazienti senza disturbi immunologici è associato all'infezione da HSV di tipo 2; nei pazienti con disturbi immunitari, qualsiasi neuroinfezione virale diventa potenzialmente letale.

I batteri rappresentano un problema urgente a causa dell'elevato tasso di mortalità della meningite batterica. Il tasso di incidenza nel mondo varia ampiamente da 3 a 46 casi ogni 100.000 persone, mentre il tasso di mortalità varia significativamente a seconda del patogeno, dal 3-6% (Haemophilus influenzae) al 19-26% (Streptococcus pneumoniae) e al 22-29% (Listeria monocytogenes). I batteri aerobi Gram-negativi (Klebsiella spp, Escherichia coli, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa) e gli stafilococchi (S. aureus, S. epidermidis) stanno diventando patogeni sempre più importanti della meningite nei pazienti con trauma cranico, neurochirurgia e immunodepressione. Il tasso di mortalità per la meningite causata da stafilococchi varia dal 14 al 77%.

Funghi. La meningite causata da Candida è la più frequente; circa il 15% dei pazienti febbrili con candidosi disseminata presenta danni al sistema nervoso centrale. I fattori di rischio includono malattie oncologiche, neutropenia, malattie granulomatose croniche, diabete mellito e obesità. Anche la meningite causata da criptococchi (Cryptococcus neoformans) si sviluppa in concomitanza con disturbi immunologici. Circa il 6-13% dei pazienti affetti da AIDS sviluppa meningite causata da questa microflora.

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Quali sono le cause della meningite?

La meningite può essere causata da virus, batteri, spirochete, funghi, alcuni protozoi ed elminti.

Virus

Enterovirus, arbovirus, virus della parotite, virus della coriomeningite linfocitaria, virus dell'herpes.

Batteri

Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae, batteri aerobi Gram-negativi - Klebsiella spp, E. coli, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., stafilococchi - S. aureus, S. epidermidis, altri batteri - Nocardia meningitis, Enterococcus spp., anaerobi, difteroidi, Mycobacterium tuberculosis.

Spirochete

Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.

Funghi

Cryptococcus neoformans, Candida spp, Coccidioides immitis.

Patogenesi della meningite

I patogeni possono penetrare nello spazio subaracnoideo in vari modi, ognuno con le proprie caratteristiche patogenetiche. Nella maggior parte dei casi, è impossibile stabilire l'esatto meccanismo di penetrazione batterica nel sistema nervoso centrale. La meningite batterica è convenzionalmente divisa in primaria (i batteri penetrano nello spazio subaracnoideo dalle mucose) e secondaria (diffusa per contatto da siti di infezione vicini, come gli organi otorinolaringoiatrici, o per via ematogena, come dai polmoni o da altri siti di infezione distanti). Dopo aver penetrato lo strato sottomucoso, i patogeni raggiungono lo spazio subaracnoideo attraverso il flusso linfatico o sanguigno, che rappresenta un ambiente ideale per il loro sviluppo grazie alla temperatura stabile, all'umidità, alla presenza di nutrienti e all'assenza di sistemi di difesa anti-infezione umorali e cellulari dovuti alla presenza della barriera emato-encefalica. Non vi è limite alla proliferazione dei batteri nello spazio subaracnoideo finché non vengono fagocitati dalle cellule microgliali, che agiscono come macrofagi tissutali nel SNC e innescano una risposta infiammatoria. A seguito dell'infiammazione, la permeabilità dei capillari del SNC aumenta notevolmente e si verifica un'essudazione di proteine e cellule, la cui presenza nel liquido cerebrospinale, insieme ai segni clinici, conferma la presenza di meningite.

I principali meccanismi di invasione dei patogeni nel sistema nervoso centrale

• Colonizzazione delle mucose delle vie respiratorie superiori da parte di flora patogena o opportunista. La scelta del momento di invasione è legata a condizioni sfavorevoli per il microrganismo (ipotermia, sforzo eccessivo, disadattamento), quando i patogeni utilizzano un meccanismo sconosciuto per penetrare nello strato sottomucoso. Attraverso il flusso linfatico e sanguigno, i patogeni penetrano nello spazio subaracnoideo.
• Difetti dell'integrità tissutale e liquorrea dovuti a patologie congenite (fistola durale) o acquisite (frattura della base cranica) (principalmente da Streptococcus pneumoniae). Di norma, la malattia è preceduta da un aumento della liquorrea nasale o auricolare.
• Disseminazione ematogena: si verifica solitamente dopo la formazione di un focolaio primario di infezione in vari organi e tessuti. Più spesso si verifica sullo sfondo di una polmonite causata da pneumococchi, che hanno un'affinità genetica per le strutture delle meningi. Inoltre, in caso di disseminazione ematogena massiva, possono insorgere focolai ischemici a seguito di embolia con formazione di microascessi nei tratti terminali di arteriole e capillari, che comportano il rischio di coinvolgere il tessuto cerebrale nel processo infiammatorio e nella formazione di focolai encefalitici.
• Diffusione da contatto. Si verifica solitamente a seguito della diffusione di infezioni ORL, dopo interventi neurochirurgici o a seguito di infezioni tissutali in caso di trauma cranico aperto.
• Disseminazione neuronale. Caratteristica di alcuni virus: HSV (virus herpes simplex) tipo 1 e 6, VZV (virus dell'herpes zoster).

Meccanismo di danno al SNC nelle infezioni virali

I virus penetrano nel SNC per via ematogena (viremia) e neuronale. Il virus deve superare l'epitelio per entrare nel sangue; il virus penetra anche attraverso le punture di insetti ematofagi. Dal sangue, penetra nei linfonodi regionali e in altri organi, incluso il SNC. Nella maggior parte dei casi, il virus si replica attivamente nel fegato e nella milza, creando le condizioni per una massiccia viremia secondaria, che di solito porta a un'infezione del SNC. Il danno al SNC è accompagnato da disfunzione delle strutture corticali e staminali a causa della combinazione dell'azione citopatica diretta dei virus e della risposta immunitaria dell'organismo. Tuttavia, l'invasione virale è considerata il fattore scatenante più importante della malattia. La neurofagia, ovvero la presenza di antigeni virali e acidi nucleici, può essere rilevata nel parenchima cerebrale. Dopo l'encefalite, alcuni sintomi possono persistere per sempre, sebbene non vi sia invasione virale. L'esame microscopico rivela demielinizzazione e aggregazione perivascolare delle cellule immunitarie, mentre virus e antigeni virali sono assenti. Meningite ed encefalite sono malattie infettive diverse, ma a volte è molto difficile distinguerle. Tutti i virus neurotropi, ad eccezione del virus della rabbia, possono causare meningite, encefalite e la loro combinazione, la meningoencefalite. Le alterazioni del quadro clinico della malattia riflettono il coinvolgimento di diverse aree del cervello nel processo infettivo. Per questo motivo, in molti casi, è inizialmente molto difficile determinare la forma, il decorso e l'entità del danno al sistema nervoso centrale e prevederne l'esito.

Meccanismo di danno al SNC nelle infezioni batteriche

Quando i batteri penetrano nello spazio subaracnoideo, si moltiplicano rapidamente, causando infiammazione. La diffusione linfatica solitamente porta a infiammazione, che colpisce principalmente lo spazio subaracnoideo e il sistema ventricolare. Con la diffusione ematogena, i batteri penetrano anche nelle cavità cerebrali, ma sono anche in grado di formare piccoli focolai di infiammazione localizzati diffusamente nel cervello, a volte sotto forma di focolai più grandi, che si manifestano presto come encefalitici. In quasi tutti i casi di meningite batterica si osserva ipertensione intracranica di varia gravità, associata a iperproduzione di liquido cerebrospinale e alterazione delle sue proprietà reologiche (aumento della viscosità), edema dell'interstizio della sostanza cerebrale e pletora vascolare. Un elevato grado di ipertensione intracranica e la compattazione della sostanza cerebrale creano le condizioni per l'erniazione e la dislocazione del cervello sotto forma di spostamenti anteroposteriori, laterali ed elicoidali, compromettendone significativamente la circolazione sanguigna. In questo modo i microrganismi diventano un fattore scatenante per lo sviluppo dell'infiammazione, complicata dall'ipertensione intracranica e da disturbi vascolari che determinano l'esito della malattia.

Sintomi della meningite

Nella maggior parte dei casi, la meningite infettiva inizia con vaghi segni premonitori di un'infezione virale. La classica triade della meningite – febbre, mal di testa e rigidità del collo – si sviluppa nell'arco di ore o giorni. La flessione passiva del collo è limitata e dolorosa, ma rotazione ed estensione non lo sono. Nei casi gravi, la rapida flessione del collo in un paziente supino causa una flessione involontaria di anche e ginocchia (segno di Brudzinski), e un tentativo di estendere il ginocchio con le anche flesse può incontrare una forte resistenza (segno di Kernig). La rigidità del collo, il segno di Brudzinski e il segno di Kernig sono chiamati segni meningei; si verificano perché la tensione irrita le radici dei nervi motori che attraversano la membrana meningea infiammata.

Sebbene nelle fasi iniziali della malattia il tessuto cerebrale non sia ancora coinvolto nel processo infiammatorio, il paziente può sviluppare letargia, confusione, convulsioni e deficit neurologici focali, soprattutto se non trattati.

Meningite virale: sintomi

L'età e lo stato immunitario del paziente, combinati con le caratteristiche del virus, determinano le manifestazioni cliniche dell'infezione. Nella meningite enterovirale, la malattia esordisce in modo acuto, con febbre (38-40 °C) per 3-5 giorni, debolezza e mal di testa. Metà dei pazienti manifesta nausea e vomito. I segni principali della malattia sono rigidità dei muscoli del collo e fotofobia. I bambini possono manifestare convulsioni e alterazioni elettrolitiche. Nella meningite causata da HSV di tipo 2, oltre ai sintomi della meningite (tensione dei muscoli del collo, cefalea, fotofobia), si osservano ritenzione urinaria, disturbi sensoriali e motori, debolezza muscolare e ripetute crisi tonico-cloniche. Inoltre, nelle infezioni causate dal virus di Epstein-Barr possono verificarsi faringite, linfoadenopatia e splenomegalia.

Meningite batterica: sintomi

I segni caratteristici sono esordio acuto, febbre, cefalea, sindrome meningea, segni di compromissione della funzione cerebrale (riduzione del livello di coscienza). È opportuno notare che la sindrome meningea (rigidità dei muscoli occipitali, sintomi di Kernig e Brudzinski positivi) potrebbe non verificarsi in tutti i pazienti con meningite. La paresi dei nervi cranici (III, IV, VI e VII) si osserva nel 10-20% dei pazienti, mentre le convulsioni si riscontrano in oltre il 30%. L'edema della papilla ottica all'esordio della malattia si osserva solo nell'1% dei pazienti, il che indica ipertensione intracranica cronica e non è rilevante per la diagnosi di meningite. Coma, ipertensione, bradicardia e paresi del terzo paio di nervi cranici indicano un grado elevato di ipertensione intracranica.

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Meningite fungina: sintomi

I sintomi clinici più acuti si sviluppano nella meningite causata da Candida, mentre nelle meningiti di altre eziologie (criptococchi, coccidi) si manifestano gradualmente. Di norma, i pazienti sviluppano febbre, mal di testa, sindrome meningea, peggioramento della capacità di contatto con il paziente, talvolta si osservano paresi dei nervi cranici e sintomi neurologici focali. Nella meningite criptococcica, si osserva l'invasione del nervo ottico con un quadro caratteristico sul fondo dell'occhio. La meningite causata da coccidi è caratterizzata da un decorso subacuto o cronico, con sindrome meningea solitamente assente.

Classificazione della meningite

Si distinguono i seguenti tipi:

• Infezioni virali del sistema nervoso centrale
• Sindrome da meningite asettica acuta
• Encefalite
  • acuto (si risolve in un breve lasso di tempo - diversi giorni),
  • cronica (la malattia dura diverse settimane o mesi)
• Meningoencefalite
• Infezioni batteriche e fungine del sistema nervoso centrale

Le forme più comuni di meningite sono batterica e asettica. La meningite batterica acuta è una malattia grave caratterizzata dalla presenza di pus nel liquido cerebrospinale. La meningite batterica progredisce molto rapidamente e, se non trattata, è fatale. La meningite asettica è caratterizzata da un decorso più lieve e la malattia di solito si risolve spontaneamente; la meningite asettica è solitamente causata da virus, ma può essere causata da batteri, funghi, parassiti e diversi fattori non infettivi.

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Diagnosi di meningite

La meningite acuta è una malattia grave che richiede diagnosi e trattamento urgenti. Le prime misure diagnostiche d'urgenza sono l'emocoltura per la sterilità, nonché la puntura lombare seguita dall'esame batteriologico del liquido cerebrospinale (colorazione di Gram e coltura), analisi biochimiche, inclusa la determinazione dei livelli di proteine e glucosio, ed esame citologico con conta differenziale delle cellule. Se il paziente presenta sintomi di un processo occupante spazio intracranico (deficit neurologico focale, congestione della testa del nervo ottico, alterazione della coscienza, crisi epilettiche), prima di eseguire una puntura lombare, è necessario eseguire una TC per escludere la possibilità di incuneamento in presenza di un ascesso o di altre formazioni occupanti spazio.

I risultati dell'analisi del liquido cerebrospinale (CSF) possono essere utili nella diagnosi di meningite. La presenza di batteri nello striscio colorato o la crescita di batteri in coltura costituiscono la base per formulare la diagnosi di "meningite batterica". In circa l'80% dei casi, i batteri vengono riscontrati in uno striscio di liquido cerebrospinale colorato con Gram, spesso identificati già in questa fase dell'esame. La linfocitosi e l'assenza di patogeni nel CSF indicano meningite asettica, sebbene possano verificarsi anche in caso di meningite batterica trattata.

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Analisi del liquido cerebrospinale nella meningite

Per diagnosticare la meningite di qualsiasi eziologia, sono obbligatori la puntura lombare con esame microscopico dello striscio del liquido cerebrospinale, lo studio della concentrazione di proteine e zuccheri, la coltura e altri metodi diagnostici.

Meningite virale

La pressione del liquido cerebrospinale (CSF) di solito non supera i 400 mm H₂O. La meningite virale è caratterizzata da pleiocitosi linfocitaria in un numero di 10-500 cellule, in alcuni casi il numero di cellule può raggiungere diverse migliaia. I neutrofili all'esordio della malattia (6-48 ore) possono costituire oltre il 50% delle cellule, nel qual caso alcuni esperti raccomandano di ripetere la puntura lombare dopo 5-8 ore per assicurarsi che la natura della citosi sia cambiata. La concentrazione proteica è moderatamente elevata (inferiore a 100 mmol/l). Il livello di glucosio è solitamente circa il 40% del livello ematico.

Meningite batterica

La pressione del liquido cerebrospinale (CSF) di solito supera i 400-600 mm H₂O. Tipica è la predominanza dei neutrofili con una citosi di 1000-5000 cellule per 1 μl, a volte superiore a 10.000. In circa il 10% dei pazienti, la citosi può essere prevalentemente linfocitaria all'esordio della malattia, il più delle volte nei neonati con meningite causata da L. monocytogenes (fino al 30% dei casi), con bassa citosi e un elevato numero di batteri nel liquido cerebrospinale. La citosi del liquido cerebrospinale può essere assente in circa il 4% dei pazienti con meningite batterica, solitamente neonati (fino al 15% dei casi) o bambini di età inferiore alle 4 settimane (17% dei casi). Pertanto, tutti i campioni di liquido cerebrospinale devono essere sottoposti a colorazione di Gram, anche in assenza di citosi. Circa il 60% dei pazienti presenta una diminuzione della concentrazione di glucosio nel liquido cerebrospinale (<2,2 mmol/l) e un rapporto glucosio sangue/liquido cerebrospinale inferiore a 31 (70% dei pazienti). La concentrazione di proteine nel liquido cerebrospinale aumenta in quasi tutti i pazienti (>0,33 mmol/l), il che è considerato un segno diagnostico differenziale con la meningite non batterica nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto antibiotici.

La colorazione di Gram degli strisci di liquido cerebrospinale è considerata un metodo rapido e accurato per la rilevazione di agenti patogeni nel 60-90% dei casi di meningite batterica; la specificità del metodo raggiunge il 100% ed è correlata alla concentrazione di specifici antigeni batterici e batteri. A una concentrazione batterica di 103 UFC/ml, la probabilità di rilevare batteri mediante colorazione di Gram è del 25%, a una concentrazione di 105 e oltre è del 97%. La concentrazione batterica può diminuire nei pazienti che hanno già ricevuto antibiotici (fino al 40-60% se rilevata mediante colorazione e inferiore al 50% con coltura). È stato dimostrato che nei neonati e nei bambini con meningite batterica e nell'isolamento dei batteri da un campione di liquido cerebrospinale ottenuto durante una puntura lombare diagnostica, il ripristino della sterilità del liquido cerebrospinale si è verificato nel 90-100% dei casi entro 24-36 ore dall'inizio di un'adeguata terapia antibiotica.

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Meningite fungina

Nella meningite causata da Candida, la pleiocitosi è in media di 600 cellule per 1 μl e può essere sia linfocitaria che neutrofila. La microscopia rivela cellule fungine in circa il 50% dei casi. Nella maggior parte dei casi, è possibile osservare la crescita fungina nel liquido cerebrospinale. Nella meningite causata da criptococchi, il liquido cerebrospinale presenta solitamente una bassa pleiocitosi (20-500 cellule), la pleiocitosi neutrofila si osserva nel 50% dei casi e la concentrazione proteica è aumentata a 1000 mg% o più, il che può indicare un blocco dello spazio subaracnoideo. Per identificare i funghi, viene utilizzata una colorazione speciale, che consente di ottenere risultati positivi nel 50-75%. Nella meningite causata da coccidi, si osserva una pleiocitosi eosinofila e il patogeno viene isolato nel 25-50% dei casi.

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Diagnosi eziologica della meningite

Meningite virale

Con lo sviluppo di metodi diagnostici molecolari (PCR), l'efficienza della diagnosi delle infezioni virali del sistema nervoso centrale è aumentata significativamente. Questo metodo identifica sezioni conservative (caratteristiche di un dato virus) di DNA o RNA, presentando elevata sensibilità e specificità nello studio di ambienti normalmente sterili. Questo metodo ha praticamente sostituito i metodi diagnostici virologici e sierologici grazie alla sua elevata efficienza e velocità (l'esame dura meno di 24 ore).

Meningite batterica

Esistono diversi metodi per confermare l'eziologia della meningite:

• La controimmunoforesi (la cui durata è di circa 24 ore) consente di rilevare gli antigeni di N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, streptococchi di gruppo B, E. coli. La sensibilità del metodo è del 50-95%, la specificità è superiore al 75% e consente di rilevare gli antigeni di N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, streptococchi di gruppo B, E. coli.
• L'agglutinazione al lattice (durata del test inferiore a 15 minuti) consente il rilevamento degli antigeni di N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, streptococchi di gruppo B, E. coli.
• La diagnostica PCR (durata del test inferiore a 24 ore) consente il rilevamento del DNA di N. meningitidis e L. monocytogenes, la sensibilità del metodo è del 97%, la specificità è di circa il 100%.

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Diagnostica radiologica della meningite

L'esame TC e RM del cranio non vengono utilizzati per diagnosticare la meningite. Tuttavia, questi metodi sono ampiamente utilizzati per diagnosticare le complicanze di questa malattia. Le indicazioni per l'uso includono un periodo di febbre insolitamente lungo, segni clinici di pressione intracranica elevata, la comparsa di sintomi neurologici locali persistenti o convulsioni, un aumento delle dimensioni della testa (nei neonati), la presenza di disturbi neurologici e una durata insolita del processo di igienizzazione del liquido cerebrospinale. Questi esami sono particolarmente efficaci nella diagnosi di liquorrea nei pazienti con meningite dovuta a frattura della base cranica e nel rilevamento di accumuli di liquido nel cranio e nei seni paranasali.

Trattamento della meningite

In presenza di sintomi di meningite, il trattamento antibiotico viene iniziato immediatamente dopo l'emocoltura. In caso di dubbi sulla diagnosi e se il decorso della malattia non è grave, la prescrizione di antibiotici può essere posticipata fino alla ricezione dei risultati della coltura del liquido cerebrospinale.

Livelli di proteine nel liquido cerebrospinale <100 mg/dL alla prima puntura lombare vengono riscontrati in circa il 14% dei pazienti.

NOTA: Pressione sanguigna, citosi e livelli di proteine sono valori approssimativi; le eccezioni sono comuni. La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) può anche predominare in malattie caratterizzate da linfocitosi, soprattutto nelle fasi iniziali di infezioni virali o meningite tubercolare. Le variazioni della glicemia sono meno variabili.