Setticemia neonatale

La sepsi nei neonati è una forma generalizzata di infezione purulenta-infiammatoria causata da microflora batterica opportunistica, la cui patogenesi è associata a una disfunzione del sistema immunitario (principalmente fagocitico) con lo sviluppo di una risposta infiammatoria sistemica (SIR) inadeguata in risposta al focolaio settico primario.

La reazione infiammatoria sistemica è una reazione immunocitologica generale, biologica e aspecifica, dell'organismo in risposta all'azione di un fattore lesivo endogeno o esogeno. In caso di infezione, la SIR si verifica in risposta a un focolaio purulento-infiammatorio primario. La SIR è caratterizzata da un rapido aumento della produzione di citochine pro-infiammatorie (in misura maggiore) e antinfiammatorie (in misura minore), inadeguate all'azione del fattore lesivo, che inducono apoptosi e necrosi, causando l'effetto lesivo della SIR sull'organismo.

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Epidemiologia della sepsi neonatale

Nella letteratura nazionale non sono disponibili dati affidabili sulla frequenza dell'infezione tra i neonati, il che è dovuto in gran parte alla mancanza di criteri diagnostici generalmente accettati. Secondo i dati esteri, la frequenza delle condizioni settiche tra i neonati è dello 0,1-0,8%. Un gruppo particolare di pazienti è rappresentato dai bambini in terapia intensiva (UTI), così come dai neonati prematuri, tra i quali la frequenza di sviluppo di questa malattia è in media del 14%.

Nella struttura della mortalità neonatale, le condizioni settiche rappresentano in media 4-5 casi ogni 1000 nati vivi. Anche il tasso di mortalità per infezioni del sangue è piuttosto stabile e si attesta sul 30-40%.

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Quali sono le cause della sepsi neonatale?

La condizione settica è causata esclusivamente da microflora opportunista. In alcuni casi, ad esempio in caso di immunodeficienza neonatale, l'infezione del sangue può essere una componente di un'infezione mista generalizzata: virale-batterica, batterico-fungina, ecc.

La causa di questa malattia nei bambini può essere costituita da più di 40 microrganismi opportunisti, ma il più delle volte l'infezione del sangue è causata da streptococchi, stafilococchi, Escherichia coli, Klebsiella e altri batteri Gram-negativi e anaerobi.

La struttura eziologica della sepsi neonatale dipende dal momento dell'infezione del feto e del neonato.

La setticemia neonatale precoce (congenita) è spesso causata da cocchi Gram-positivi S. agalactiae appartenenti allo streptococco di gruppo B. Questo patogeno può essere causa di infezione prenatale e intranasale del feto;

L'eziologia più probabile della sepsi neonatale precoce dipende dal momento dell'infezione del feto e del neonato

Tempo di infezione	Probabile agente causale
Periodo prenatale	S. agalactiae E. coli (raro)
Periodo intranatale	S. agalactae E. coli S. aureus
Periodo postnatale	S. aureus ed epidermidis E. coli Klebsiella spp. S. pyogenes

L'Escherichia coli e altri membri della famiglia dei bacilli intestinali Gram-negativi causano infezioni fetali molto meno frequentemente.

La sepsi neonatale tardiva del neonato si verifica solitamente a seguito di un'infezione postnatale. I principali patogeni sono Escherichia coli, S. aureus e Klebsiella pneumoniae; gli streptococchi di gruppo B sono rari. L'importanza degli streptococchi di gruppo A, dello Pseudomonas e degli enterococchi è in aumento.

La struttura dei patogeni Gram-negativi di questa malattia, che ne costituiscono circa il 40%, ha subito alcuni cambiamenti negli ultimi 10 anni. Il ruolo di Pseudomonas spp., Klebsiella spp. ed Enterobacter spp. è aumentato. Di norma, questi patogeni causano infezioni del sangue nei pazienti in terapia intensiva sottoposti a ventilazione artificiale e nutrizione parenterale, e nei pazienti chirurgici.

La struttura eziologica della morbilità postnatale è significativamente influenzata dalla localizzazione del focolaio settico primario. Ad esempio, nell'eziologia dell'infezione di tipo ombelicale, il ruolo principale è svolto da stafilococchi ed Escherichia coli, e nell'eziologia delle condizioni settiche cutanee e rinocongiuntivali da stafilococchi e streptococchi β-emolitici di gruppo A. Inoltre, lo spettro dei patogeni delle infezioni ospedaliere dipende dalla porta d'ingresso dell'infezione. Ad esempio, nella condizione settica da cateterizzazione, il ruolo predominante è svolto dagli stafilococchi o dall'infezione generalizzata mista causata dall'associazione di stafilococchi con funghi del genere Candida. Nelle infezioni ospedaliere addominali, enterobatteri e anaerobi vengono spesso isolati.

I patogeni più probabili della sepsi neonatale a seconda della posizione della fonte primaria di infezione

Localizzazione della lesione primaria	Patogeni più probabili
Ferita ombelicale	S. aureus epidermidis E. coli
Polmoni	K. pneumoniae S. aureus et epidermidis Ps. aeruginosa (con ventilazione meccanica) Acinetobacter spp. (con ventilazione meccanica)
Intestini	Specie di Enterobatteri .
Cavità addominale (dopo interventi chirurgici)	Enterobacteriaceae spp. Enterococcus spp. Ps. aeruginosa Anaerobi
Cute, regione rinocongiuntivale	S. epidermidis e aureus S. pyogenes e viridans
Orofaringe e rinofaringe, orecchio medio	S. epidermidis e aureus S. pyogenes e viridans E. coli
Tratto urinario	E. coli e altre specie della famiglia delle Enterobacteriaceae Enterococcus spp.
Letto venoso (dopo l'utilizzo di un catetere endovenoso)	S. aureus e epidermidis

Anche l'eziologia delle infezioni generalizzate nei pazienti immunocompromessi (inclusi i neonati profondamente immaturi) presenta diverse caratteristiche e dipende dalla natura dell'immunosoppressione (disfunzioni acquisite del sistema immunitario, immunodeficienza secondaria, immunosoppressione indotta da farmaci, neutropenia congenita, ereditaria o acquisita, immunodeficienze primarie e infezione da HIV). Non sempre l'infezione che si sviluppa in tale contesto è una sepsi neonatale.

Patogenesi della sepsi neonatale

Il momento scatenante della malattia è la presenza di un focolaio purulento primario sullo sfondo del fallimento iniziale della protezione anti-infettiva. In questa situazione, una massiccia diffusione microbica, che supera le capacità di protezione antimicrobica, porta alla penetrazione dell'agente infettivo nel flusso sanguigno sistemico del paziente (batteriemia).

Gli agenti causali più probabili delle infezioni generalizzate nelle immunodeficienze nei neonati

Natura dell'immunodeficienza	Patogeni più probabili
Disfunzioni immunitarie secondarie, comprese le disfunzioni associate all'immaturità gestazionale	Enterobacteriaceae spp. Staphylococcus spp. S. pyogenes Funghi del genere Candida
Immunosoppressione indotta da farmaci	Citomegalovirus Enterobacteriaceae spp. S. Aureus Funghi del genere Aspergillus e Candida
Neutropenia	Funghi Candida di S. aureus E. coli
AIDS	Microflora opportunistica (funghi, micobatteri, citomegalovirus, ecc.)
Immunodeficienze primarie	Enterobacterioceae spp. S. aureus et epidermidis Streptococchi emolitici di gruppo A

Batteriemia, antigenemia e tossiemia innescano una cascata di reazioni a catena a livello dei sistemi di difesa dell'organismo: la risposta virologica sostenuta (SVR), che coinvolge il sistema immunitario e i mediatori, le proteine di fase acuta, i sistemi di coagulazione e anticoagulazione del sangue, il sistema chinina-calceriina, il sistema del complemento, ecc. I granulociti neutrofili svolgono un ruolo importante nella risposta sistemica del bambino a un'infezione che penetra nel flusso sanguigno, determinando l'adeguatezza del funzionamento di altre cellule e sistemi dell'organismo. I granulociti neutrofili hanno un elevato potenziale effettore e reagiscono quasi istantaneamente ai cambiamenti nei tessuti e nelle cellule dell'organismo, sono in grado di modificare rapidamente il metabolismo in risposta a qualsiasi effetto stimolante, fino allo sviluppo di un "burst respiratorio" e alla degranulazione secretoria con il rilascio di enzimi battericidi che generano radicali dell'ossigeno tossici. Queste cellule sintetizzano non solo mediatori dell'infiammazione, componenti dei sistemi di coagulazione e fibrinolisi, ma anche sostanze biologicamente attive che stimolano la crescita cellulare. I granulociti neutrofili sono in grado di interagire con i sistemi umorali infiammatori a cascata dell'organismo. Anche il grado di attività battericida e citotossicità dipende in larga misura dall'attività dei granulociti neutrofili. I peptidi cationici di queste cellule ("antibiotici peptidici", defensine) hanno attività battericida, fungicida e antivirale.

Oltre a quanto sopra, i neutrofili agiscono come fagociti. L'importanza della fagocitosi svolta da neutrofili e macrofagi differisce significativamente: la vera fagocitosi è svolta dai macrofagi. La fagocitosi neutrofila, sebbene più intensa di quella delle cellule mononucleate, è dovuta ad altri processi biochimici, poiché il loro compito è diverso. La funzione principale dei neutrofili è quella di avviare una reazione infiammatoria. Le sostanze biologicamente attive secrete dai granulociti neutrofili hanno un focus proinfiammatorio; tra queste, vi sono citochine che agiscono nei focolai di infiammazione acuta (IL-8, IL-1, fattore di necrosi tumorale, fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi e fattore stimolante le colonie di granulociti) e quelle coinvolte nella regolazione dell'infiammazione cronica (IL-6, interferone-γ, fattore di crescita trasformante). I neutrofili sintetizzano un'ampia gamma di molecole adesive superficiali, con l'aiuto delle quali interagiscono con le cellule dell'endotelio vascolare, del sistema immunitario, dei tessuti e degli organi. Come risultato dell'adesione, la sensibilità dei neutrofili stessi alle citochine e ad altri mediatori cambia, consentendo loro di rispondere adeguatamente ai cambiamenti nei tessuti e negli organi. La citotossicità dei neutrofili è significativamente superiore a quella delle cellule linfoidi killer (linfociti T) e delle cellule natural killer (NK). I fattori di citotossicità dei neutrofili sono diretti contro le strutture nucleari delle cellule bersaglio, gli elementi strutturali dell'apparato genetico dell'oggetto assorbito e la distruzione del genoma mediante fattori induttori dell'apoptosi (AIF). Le cellule in apoptosi diventano oggetto di fagocitosi e vengono rapidamente distrutte.

I neutrofili fagocitano attivamente i microrganismi, incuranti della loro reale digestione, rilasciando quantità significative di FIA nello spazio intercellulare al fine di danneggiare il più rapidamente possibile l'apparato genetico dei microrganismi patogeni. L'effetto del rilascio del contenuto dei granuli neutrofili sui processi infiammatori è enorme. Il contenuto dei granuli neutrofili induce l'aggregazione piastrinica, il rilascio di istamina, serotonina, proteasi, derivati dell'acido arachidonico, attivatori della coagulazione del sangue, il sistema del complemento, il sistema chinina-calcerina, ecc. La FIA dei neutrofili è distruttiva per qualsiasi cellula, poiché causa la distruzione dei complessi nucleoproteici del genoma.

Pertanto, nelle condizioni del processo infettivo, i neutrofili avviano la risposta virologica sostenuta (SVR), partecipando alla presentazione dell'antigene patogeno per attivare la risposta immunitaria specifica dell'organismo. In caso di eccessiva attivazione dei neutrofili, il loro effetto citotossico non si limita alle cellule estranee, ma si realizza anche in relazione alle cellule e ai tessuti propri dell'organismo.

Un'eccessiva risposta virologica sostenuta (SVR) è alla base dell'iperattivazione del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene, che normalmente garantisce un'adeguata risposta dell'organismo allo stress. L'attivazione di questo sistema porta al rilascio di ACTH e a un aumento del livello di cortisolo nel sangue. L'eccessiva attivazione del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene nello shock settico, il decorso fulminante di questa malattia, porta a una risposta inadeguata al rilascio di ACTH. Parallelamente, l'attività funzionale della tiroide si riduce significativamente, il che è associato a un rallentamento del metabolismo ossidativo, limitando le capacità adattative dell'organismo del neonato. In condizioni settiche gravi (decorso fulminante, shock settico), il contenuto di ormone somatotropo (STH) diminuisce in alcuni pazienti. Un basso contenuto di STH in condizioni di ipercortisolemia basale contribuisce al rapido sviluppo di processi necrotici (STH inibisce il processo infiammatorio).

Un'altra manifestazione di una risposta virologica sostenuta (SVR) inadeguata è l'attivazione incontrollata del sistema di coagulazione del sangue, che, in condizioni di crescente depressione della fibrinolisi, porta inevitabilmente a trombocitopatia e coagulopatia da consumo.

Pertanto, la risposta virologica sostenuta (SVR), indotta dall'eccessiva attivazione dei neutrofili del sangue periferico, dall'attivazione del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene e del sistema emostatico, è alla base della formazione di insufficienze multiorgano, che portano a gravi disturbi dell'omeostasi, talvolta incompatibili con la vita.

Per le cellule mononucleate, i neutrofili sono cellule ausiliarie. Il ruolo principale dei monociti e dei macrofagi è la vera e propria fagocitosi con successiva digestione completa delle particelle delle cellule bersaglio, dei neutrofili stessi e del dendrite della cellula infiammatoria, parzialmente distrutto dai neutrofili. La fagocitosi, svolta dai macrofagi, contribuisce a calmare i processi infiammatori e a guarire i tessuti danneggiati.

La formazione di una risposta mediatrice a un'infezione batterica, che è alla base della sindrome SVR, è un processo geneticamente controllato che coinvolge recettori cellulari che riconoscono varie strutture di origine microbica e inducono l'espressione di fattori di resistenza non specifici.

La sindrome da risposta virologica sostenuta (SVR) è alla base di una progressiva disfunzione d'organo, che in alcuni casi raggiunge l'insufficienza d'organo. La patogenesi della condizione settica è caratterizzata dal rapido sviluppo di insufficienza multiorgano e da gravi disturbi dell'omeostasi. Uno dei segni di disturbo dell'omeostasi nelle infezioni del sangue è la marcata proliferazione della microflora opportunistica, che crea i prerequisiti per la comparsa di nuovi focolai infettivi e l'ulteriore traslocazione dell'agente infettivo nel flusso sanguigno sistemico. Attualmente, un concetto diffuso è che i disturbi dell'omeostasi siano associati all'ingresso nel sangue di endotossine o di un complesso lipopolisaccaridico di endotossine di batteri Gram-negativi che colonizzano vigorosamente le porzioni superiori dell'intestino tenue in condizioni di ipossia tissutale. L'endotossina aumenta significativamente la SVR, provoca disturbi dell'omeostasi e ipotensione refrattaria al trattamento. L'ingresso di antigeni nel flusso sanguigno porta alla disorganizzazione della SVR - caos dei mediatori. Il sovraccarico antigenico è la causa di una marcata immunosoppressione in condizioni di batteriemia e disturbi del microcircolo, contribuendo alla formazione di focolai purulenti metastatici che supportano la risposta virologica sostenuta (SVR), la tossinemia e l'antigenemia. La disorganizzazione della SVR è alla base dello sviluppo di shock settico.

Sintomi della sepsi neonatale

I sintomi della sepsi neonatale, indipendentemente dalla forma (setticemia o setticopiemia), sono caratterizzati dalla gravità delle condizioni generali del neonato. Sono evidenti disturbi della termoregolazione (nei neonati a termine morfofunzionalmente maturi - febbre, nei prematuri, sottopeso alla nascita, in un contesto premorboso aggravato - ipotermia progressiva), lo stato funzionale del sistema nervoso centrale è compromesso (depressione progressiva). Sono caratteristici un colorito pallido-sporco o grigiastro della pelle con ittero ed emorragie, aree di sclerema. Sono evidenti le marezzature cutanee, è possibile l'acrocianosi. L'ittero compare precocemente e peggiora rapidamente. Spesso si sviluppa una sindrome da edema generalizzato. È caratteristica la tendenza al sanguinamento spontaneo. I tratti del viso sono spesso accentuati.

L'insufficienza respiratoria si sviluppa senza alterazioni infiammatorie radiografiche; spesso si riscontra un danno cardiaco di tipo cardiopatico tossico, accompagnato dallo sviluppo di insufficienza cardiaca acuta. Caratteristici sono l'aumento delle dimensioni della milza e del fegato, il gonfiore, una rete venosa pronunciata sulla parete addominale anteriore, rigurgito, vomito e anoressia, spesso si osservano disfunzioni del tratto gastrointestinale fino alla paresi intestinale. Tipicamente, non si osserva aumento di peso, ma si osserva ipotrofia.

I neonati prematuri presentano tipicamente un decorso subacuto di questa malattia, caratterizzato da sindrome da distress respiratorio (dispnea con periodi di bradipnea o apnea), bradicardia, alterazione del riflesso di suzione e tendenza all'ipotermia. I sintomi elencati della sepsi neonatale riflettono diversi gradi di sviluppo dell'insufficienza multiorgano. Nella tabella sono riportate le sindromi più tipiche dell'insufficienza multiorgano nelle infezioni del sangue, nonché le alterazioni che le caratterizzano, rilevate mediante esami di laboratorio e strumentali.

Focolaio settico primario

Come accennato in precedenza, studiando il quadro clinico della malattia nella sepsi neonatale tardiva, nella maggior parte dei casi è possibile rilevare un focolaio settico primario.

Dopo l'introduzione del trattamento chirurgico primario del moncone del cordone ombelicale, l'incidenza di onfalite è diminuita; attualmente, queste patologie si verificano in non più di un terzo dei casi. In questo contesto, l'incidenza di condizioni settiche polmonari (fino al 20-25%) e intestinali (almeno il 20%) è aumentata significativamente. Altre localizzazioni del focolaio primario sono molto meno comuni e non superano il 2-6%. In alcuni casi, il punto di ingresso dell'infezione non può essere determinato. Ciò è particolarmente caratteristico dei bambini con un'età gestazionale precoce, in cui i processi di alterazione sono debolmente espressi.

Criteri clinici e di laboratorio dell'insufficienza d'organo in condizioni settiche (Balk R. et al., 2001, come modificato)

Localizzazione della lesione	Criteri clinici	Indicatori di laboratorio
Sistema respiratorio	Tachipnea, ortopnea, cianosi, ventilazione meccanica con o senza pressione positiva di fine espirazione (PEEP)	PaO2 <70 mmHg SaO2 <90%. Alterazioni dell'equilibrio acido-base
Reni	Oliguria, anuria, sindrome dell'edema	Aumento dei livelli di creatinina e urea
Fegato	Fegato ingrossato, ittero	Iperbilirubinemia (nei neonati a causa di un aumento della frazione indiretta). Aumento di AST, ALT, LDH. Ipoproteinemia.
Sistema cardiovascolare	Tachicardia, ipotensione, dilatazione dei margini cardiaci, tendenza alla bradicardia, necessità di supporto emodinamico	Variazione della pressione venosa centrale, pressione di incuneamento dell'arteria polmonare. Riduzione della frazione di eiezione. Riduzione della gittata cardiaca.
Sistema di emostasi	Sanguinamento, necrosi	Trombocitopenia. Prolungamento del tempo di protrombina o APTT. Segni di sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID).
Tratto gastrointestinale	Paresi intestinale, vomito, rigurgito, movimenti intestinali anormali, incapacità di assumere nutrizione enterale	Disbiosi
Sistema endocrino	Insufficienza surrenalica, ipotiroidismo	Livelli di cortisolo ridotti. Livelli di triiodotironina e tiroxina ridotti con livelli normali di ormone tireostimolante.
Sistema immunitario	Splenomegalia, involuzione accidentale del timo, infezione nosocomiale	Leucocitosi, leucopenia, linfopenia. Indice dei neutrofili (NI) >0,3. Proteina C-reattiva aumentata. Rapporto tra le sottopopolazioni linfocitarie alterato. Funzione digestiva dei fagociti alterata. Disimmunoglobulinemia.
Sistema nervoso	Depressione o eccitazione delle funzioni del SNC, convulsioni	Aumento dei livelli di proteine nel liquido cerebrospinale con citosi normale. Aumento della pressione del liquido cerebrospinale.

Setticemia

La setticemia è clinicamente caratterizzata dallo sviluppo di tossicosi e insufficienza multiorgano in presenza di un focolaio infiammatorio purulento primario. La setticemia congenita precoce è caratterizzata dalla presenza di sintomi isolati di tossicosi infettiva e insufficienza d'organo in assenza di un focolaio purulento primario.

Setticopiemia

La setticopiemia è caratterizzata dallo sviluppo di uno o più focolai che determinano le caratteristiche del quadro clinico e il decorso della malattia. Tra i focolai metastatici della sepsi neonatale, la meningite è al primo posto (oltre la metà dei casi), seguita da osteomielite e polmonite ascessuale al secondo e al terzo posto. Altre localizzazioni di focolai piemici (ascessi epatici e renali, artrite settica, mediastinite, panoftalmite, flemmone della parete gastrica, intestinale, ecc.) sono molto meno comuni, rappresentando complessivamente non più del 10% di tutti i casi di sepsi neonatale.

Shock settico

Lo shock settico, secondo diversi autori, si osserva nel 10-15% delle sepsi neonatali, con la stessa frequenza nella setticemia e nella setticopiemia. Nell'80-85% dei casi, lo shock settico si sviluppa in una condizione settica causata da bacilli Gram-negativi. L'eziologia coccica della malattia porta meno frequentemente allo sviluppo di shock. L'eccezione è rappresentata dagli streptococchi di gruppo B e dagli enterococchi (70-80%). La mortalità nello sviluppo di shock settico è superiore al 40%.

Il quadro clinico dello shock settico nei neonati è caratterizzato da un rapido, a volte catastrofico, peggioramento della condizione, ipotermia progressiva, pallore cutaneo, soppressione dei riflessi incondizionati, tachicardia e bradicardia, aumento della dispnea in assenza di alterazioni infiltrative nelle radiografie del torace, sanguinamento dai siti di iniezione, rash petecchiale o sanguinamento dalle mucose, pastosità o edema dei tessuti. L'essicosi è possibile in presenza di edema di tessuti e organi, in particolare parenchimatosi.

Il segno più caratteristico è l'ipotensione arteriosa crescente, refrattaria alla somministrazione di adrenomimetici. Lo shock è inoltre caratterizzato dallo sviluppo di sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID) con trombocitopenia e coagulopatia da consumo, e depressione della fibrinolisi. Oltre all'emorragia, si formano rapidamente necrosi multiple, che interessano le pareti dell'intestino tenue, le porzioni corticali dei reni, il miocardio, il cervello e altri organi, il che determina la gravità delle condizioni del paziente.

Lo shock è accompagnato da una grave disfunzione ormonale sotto forma di ipercortisolemia, calo della concentrazione degli ormoni tiroidei, degli ormoni tireostimolanti e somatotropi dell'ipofisi, e iperinsulinismo. Lo shock causa marcate alterazioni in quasi tutti i meccanismi a cascata della regolazione dell'omeostasi, inclusa la risposta sistemica dell'organismo ai mediatori, che assume il carattere di "caos dei mediatori".

Decorso ed esiti della sepsi neonatale

La sepsi neonatale è classificata come una malattia infettiva aciclica; senza trattamento o con una terapia inadeguata, la condizione porta quasi sempre alla morte.

Lo sviluppo di shock settico all'esordio della malattia può portare a un decorso rapidissimo della condizione settica con un peggioramento catastrofico, insufficienza multiorgano e sintomi della sindrome DIC. L'esito fatale si verifica entro 3-5 giorni dall'inizio della malattia. La sepsi nei neonati si verifica rapidamente in circa il 15% dei casi; tra i pazienti chirurgici e in caso di infezioni del sangue ospedaliere, l'incidenza di questa forma raggiunge il 20-25%.

Nella formula leucocitaria, con il decorso fulminante di questa malattia, si osserva una tendenza alla leucopenia, uno spostamento a sinistra della formula leucocitaria, un aumento dell'indice dei neutrofili (NI), linfopenia assoluta, trombocitopenia, aneosinofilia e monocitosi. Le alterazioni elencate sono tipiche di una risposta virologica sostenuta grave.

In assenza di shock settico all'esordio della malattia o se la terapia è stata interrotta, si verifica un decorso acuto della malattia, la cui durata può arrivare fino a 8 settimane. Questa variante del decorso della malattia si osserva nell'80% dei casi. Un esito fatale può verificarsi nella terza-quarta settimana di malattia a causa di una grave insufficienza multiorgano incompatibile con la vita.

Il periodo di manifestazioni acute del processo infettivo dura fino a 14 giorni, seguito dal periodo di riparazione, caratterizzato dalla scomparsa dei sintomi di tossicosi, dal graduale ripristino dell'attività funzionale dei singoli organi e sistemi e dalla guarigione dei focolai metastatici. Persistono splenomegalia, pallore cutaneo, labilità delle funzioni del sistema nervoso centrale e autonomo, disbatteriosi della cute e delle mucose e deficit ponderale fino a ipotrofia di grado I-III.

Durante questo periodo, caratterizzato da una diminuzione delle difese immunitarie dell'organismo, vi è un elevato rischio di superinfezione di origine batterica, fungina o virale. Spesso la fonte di superinfezione è la rapida proliferazione della microflora intestinale del bambino; è possibile anche un'infezione nosocomiale.

Quadro ematologico nella fase acuta della setticemia: leucocitosi marcata (meno spesso - valori normali o leucopenia), spostamento della formula leucocitaria a sinistra, aumento dell'indice di normalità (NI). Sono possibili trombocitopenia, eosinopenia, linfopenia, tendenza alla monocitosi.

Durante il periodo di riparazione, si sviluppano anemia da ridistribuzione e moderata monocitosi. La neutrofilia in un terzo dei casi è sostituita da neutropenia. È caratteristica una tendenza all'eosinofilia. Basofili e plasmacellule sono presenti nel sangue periferico.

Classificazione della sepsi neonatale

Attualmente non esiste una classificazione clinica generalmente accettata della sepsi neonatale. L'ultima classificazione clinica di questa malattia adottata in Russia è stata pubblicata più di 15 anni fa e non soddisfa i requisiti moderni. La Classificazione Internazionale delle Malattie, 10a revisione (ICD-10), che determina il codice diagnostico per le statistiche, identifica la "sepsi batterica del neonato" con il codice P36.

A differenza della classificazione codificata, quando si compila una classificazione clinica della malattia, è necessario tenere conto del momento e delle condizioni di insorgenza dell'infezione del sangue - sviluppata prima della nascita del bambino, dopo la nascita; della localizzazione della porta d'ingresso e/o del focolaio settico primario, e delle caratteristiche cliniche della malattia. Questi parametri caratterizzano lo spettro eziologico della malattia, l'entità e la natura delle misure terapeutiche, preventive e antiepidemiche. Sono questi parametri che sono appropriati da utilizzare nella classificazione della sepsi neonatale.

In base al tempo di sviluppo:

• neonatale precoce;
• neonatale tardivo.

In base alla localizzazione della porta d'ingresso (focolaio settico primario):

• ombelicale;
• polmonare;
• cutaneo;
• nasofaringeo;
• rinocongiuntivale;
• otogeno;
• urogenico;
• addominale;
• cateterismo;
• un altro.

Per forma clinica:

• setticemia; setticopiemia.

In presenza di sintomi di insufficienza multiorgano:

• shock settico;
• insufficienza polmonare acuta;
• insufficienza cardiaca acuta;
• insufficienza renale acuta;
• ostruzione intestinale acuta;
• insufficienza surrenalica acuta;
• edema cerebrale;
• disfunzione immunitaria secondaria;

Sindrome DIC.

In caso di infezione prenatale o intranatale del feto con manifestazione clinica della malattia nei primi 6 giorni di vita del bambino, si parla comunemente di sepsi neonatale precoce. Le sue caratteristiche sono: infezione intrauterina, assenza di un focolaio infettivo primario e predominanza della forma clinica senza focolai piemici metastatici (setticemia).

Quando la sepsi neonatale si manifesta clinicamente tra il 6° e il 7° giorno di vita e oltre, si parla di setticemia neonatale tardiva. La sua peculiarità è l'infezione postnatale. In questo caso, la fonte primaria di infezione è solitamente presente e la malattia si manifesta in 2/3 dei casi come setticopiemia.

La suddetta classificazione clinica delle condizioni settiche neonatali è strettamente correlata allo spettro dei patogeni più probabili, la cui conoscenza è estremamente importante per una scelta razionale della terapia antibatterica primaria. Lo spettro dei possibili patogeni varia a seconda della localizzazione della porta d'ingresso dell'infezione, per cui è consigliabile indicare questo parametro nella diagnosi clinica delle infezioni del sangue. La localizzazione della porta d'ingresso ha un certo significato epidemiologico ed è importante per lo sviluppo di misure antiepidemiche e preventive. Esistono tipi di infezione ombelicale, cutanea, otogena, nasofaringea, urogenitale, da catetere, polmonare, addominale e altri tipi meno comuni.

La setticemia è una forma clinica di questa malattia, caratterizzata dalla presenza di microbi e/o delle loro tossine nel flusso sanguigno, in concomitanza con sintomi marcati di tossicosi infettiva, ma senza la formazione di focolai piemici. Morfologicamente e istologicamente, si possono rilevare segni di danno microbico e mielosi degli organi parenchimatosi.

La setticopiemia è una forma clinica di infezione del sangue caratterizzata dalla presenza di uno o più focolai piemici, metastatici e purulento-infiammatori. Il criterio per la setticopiemia è l'uniformità del patogeno isolato dai focolai di infiammazione e dal sangue del paziente.

Le sindromi da insufficienza d'organo determinano la gravità e l'esito della malattia, richiedendo un trattamento specifico e pertanto è consigliabile evidenziarle nella diagnosi clinica. Tra queste, a causa della gravità della prognosi, il complesso sintomatologico dello shock settico (infettivo-tossico) merita particolare attenzione.

Lo shock settico è lo sviluppo di ipotensione arteriosa progressiva non associata a ipovolemia nel contesto di una malattia infettiva. Nonostante il nome, lo shock settico non è considerato un fattore predittivo di infezione del sangue: la condizione può verificarsi in altre gravi malattie infettive (peritonite, meningite, polmonite, enterocolite).

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Diagnosi di sepsi neonatale

La diagnosi di sepsi neonatale si compone di diverse fasi. Innanzitutto, è necessario stabilire o supporre la diagnosi di una condizione settica. La seconda fase è la diagnosi eziologica della malattia. La terza fase consiste nella valutazione delle disfunzioni di organi e sistemi, nonché delle alterazioni dell'omeostasi.

Il primo livello diagnostico è il più difficile: nonostante molti anni di studio delle infezioni del sangue, non esistono ancora criteri diagnostici clinici e di laboratorio generalmente accettati nella pratica pediatrica che soddisfino i requisiti della medicina basata sull'evidenza. Uno dei motivi è l'assenza di un focolaio infettivo primario nel paziente, localizzato nel corpo della madre o nella placenta. Inoltre, segni pronunciati di risposta virologica sostenuta (SVR) nei bambini si verificano in molte gravi malattie di natura non infettiva (sindrome da distress respiratorio, aminoaciduria ereditaria, ecc.) e infettiva (enterocolite necrotica del neonato, flemmone, meningite, ecc.).

Sulla base dei moderni concetti diagnostici di questa malattia, la malattia dovrebbe essere sospettata in un neonato nei primi 6 giorni di vita se presenta una grave tossicosi infettiva e segni di risposta virologica sostenuta:

• febbre prolungata (>37,5 °C) o ipotermia progressiva (<36,2 °C) di durata superiore a 3 giorni;
• iperleucocitosi nei primi 1-2 giorni di vita >30x10 ⁹, nel 3°-6° giorno di vita - >20x10 ⁹, nei bambini di età superiore ai 7 giorni di vita - >15x10 ⁹ /l OPPURE leucopenia <4x10 ⁹ /l, NI >0,2-0,3, trombocitopenia <100x10 ⁹ /l;
• un aumento del contenuto di proteina C-reattiva nel siero sanguigno superiore a 6 mg/l;
• aumento del contenuto di procalcitonina nel siero sanguigno di oltre 2 ng/ml;
• aumento del contenuto di IL-8 nel siero sanguigno di oltre 100 pg/ml.

La presenza di almeno tre dei sintomi sopra indicati è un valido motivo per supporre una diagnosi di infezione del sangue e prescrivere immediatamente una terapia antibatterica empirica e attuare le misure terapeutiche necessarie.

Nei neonati di età superiore ai 6 giorni, la diagnosi di condizione settica deve essere assunta in presenza di un focolaio infettivo e infiammatorio primario (associato all'ambiente) e di almeno tre dei segni di risposta virologica sostenuta elencati. Dato che la diagnosi di infezione del sangue ha ancora un valore clinico, è consigliabile confermarla o escluderla retrospettivamente entro 5-7 giorni. L'assenza di una correlazione tra i sintomi clinici di risposta virologica sostenuta e l'infezione depone a sfavore della diagnosi di "sepsi neonatale" e richiede ulteriori indagini diagnostiche.

La diagnosi di una condizione settica è stabilita con sicurezza in presenza di un focolaio infettivo e infiammatorio primario o di focolai purulenti metastatici con il patogeno isolato anche dal sangue, a condizione che siano presenti almeno tre segni di risposta virologica sostenuta.

La batteriemia non è considerata un segno diagnostico di questa malattia; questa condizione può essere osservata in qualsiasi malattia infettiva di origine batterica. Stabilire la batteriemia è importante per determinare l'eziologia e giustificare un trattamento antibiotico razionale (la seconda fase della diagnosi). Oltre allo studio dell'emocoltura, la diagnosi eziologica della sepsi neonatale include uno studio microbiologico della secrezione dai focolai primari e metastatici.

L'esame microbiologico dei loci a contatto con l'ambiente (congiuntiva, mucose nasali e orali, cute, urine, feci) e non coinvolti nel focolaio purulento-infiammatorio primario non può essere utilizzato per stabilire la diagnosi eziologica di una condizione settica. Allo stesso tempo, l'esame microbiologico di questi ambienti è indicato per valutare il grado e la natura della disbatteriosi, una delle costanti compagne dell'infezione del sangue dovuta a una diminuzione della reattività immunologica dell'organismo del paziente (terza fase della diagnosi). Sopra sono riportate le principali caratteristiche cliniche, di laboratorio e strumentali dell'insufficienza multiorgano che accompagna la sepsi neonatale e ne determina l'esito. Il monitoraggio di questi indicatori è necessario per organizzare un trattamento adeguato dei pazienti.

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Diagnosi differenziale della sepsi neonatale

La diagnosi differenziale della sepsi neonatale deve essere effettuata con gravi malattie purulento-infiammatorie localizzate (peritonite purulenta, mediastinite purulenta, polmonite purulento-destruente, meningite purulenta, osteomielite ematogena purulenta, enterocolite necrotica neonatale), che si presentano anche con segni di risposta virologica sostenuta (SVR). A differenza di questa malattia, tali malattie sono caratterizzate da una stretta correlazione tra la presenza di un focolaio purulento e segni pronunciati di SVR, nonché dalla remissione di tali segni subito dopo la disinfezione del focolaio. Tuttavia, le principali indicazioni terapeutiche e i principi della terapia antibiotica per le infezioni del sangue e le gravi malattie purulento-infiammatorie di origine batterica sono identici.

La sepsi neonatale deve essere differenziata dalle forme generalizzate (settiche) di infezioni batteriche causate da agenti patogeni (setticemia e setticopiemia da salmonella, tubercolosi disseminata, ecc.). La diagnosi corretta di queste malattie determina la natura e l'entità delle misure antiepidemiche e la prescrizione di una terapia antibiotica specifica. La base della diagnosi differenziale è l'anamnesi epidemiologica e i dati derivanti da esami batteriologici e sierologici su campioni prelevati dal paziente.

Nella diagnosi differenziale tra questa malattia e le forme congenite generalizzate di infezioni virali (citomegalovirus, herpes, enterovirus, ecc.), la conferma di queste ultime giustifica un trattamento antivirale e immunocorrettivo specifico, limitando l'uso di antibiotici. A tale scopo, vengono effettuati esami immunocitologici utilizzando il metodo della reazione a catena della polimerasi (PCR) su sangue, liquido cerebrospinale e urine, e test sierologici.

La sepsi nei neonati deve essere differenziata dalle micosi generalizzate, principalmente dalla candidosi, e molto meno frequentemente dall'aspergillosi, al fine di giustificare la prescrizione di antimicotici, la limitazione o la sospensione degli antibiotici e per chiarire le strategie di trattamento immunocorrettivo. La diagnosi differenziale si basa sui risultati dell'esame microscopico e micologico (semina su terreno di Sabouraud) del sangue, del liquido cerebrospinale e della secrezione da focolai piemici.

Nei neonati, la sepsi deve essere differenziata da una patologia ereditaria del metabolismo degli aminoacidi, accompagnata da tutti i segni di risposta virologica sostenuta (SVR), ma che non richiede terapia antibiotica. In caso di difetti ereditari del metabolismo degli aminoacidi, le condizioni del neonato peggiorano rapidamente subito dopo la nascita, con dispnea, insufficienza polmonare-cardiaca, depressione del sistema nervoso centrale, ipotermia, leucopenia, trombocitopenia e progressiva anemia. Un segno distintivo di un difetto del metabolismo degli aminoacidi è un'acidosi metabolica persistente e intensa, con possibile comparsa di un odore sgradevole proveniente dal paziente. Non si può escludere la batteriemia, che dimostra una grave disbatteriosi e una ridotta resistenza dell'organismo. Il principale metodo di diagnosi differenziale è un esame del sangue biochimico (rilevamento di acidemia patologica) in combinazione con un'acidosi metabolica intrattabile.

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Trattamento della sepsi neonatale

Il trattamento della sepsi neonatale deve includere le seguenti misure simultanee:

1. terapia eziologica - influenza sull'agente causale della malattia, compreso il trattamento locale finalizzato alla sanificazione dei focolai primari e metastatici, il trattamento antibatterico sistemico e la correzione dei disturbi nella biocenosi della pelle e delle mucose;
2. terapia patogenetica: effetto sull'organismo del paziente, compreso il trattamento volto a correggere disturbi dell'omeostasi, tra cui le reazioni immunitarie.

Trattamento eziologico della sepsi neonatale

Il trattamento antibatterico è un metodo fondamentale per il trattamento eziologico di una condizione settica. Quando si sospetta una sepsi neonatale, nella stragrande maggioranza dei casi gli antibiotici vengono prescritti empiricamente, basandosi sul presupposto dello spettro più probabile di possibili agenti infettivi in un dato paziente.

Disposizioni generali per la scelta della terapia antibatterica:

1. La scelta dei farmaci all'inizio del trattamento (prima che venga chiarita l'eziologia della malattia) viene effettuata in base al momento dell'insorgenza (congenita, postnatale), alle condizioni di insorgenza (ambulatoriale, ospedaliero - in un reparto terapeutico o chirurgico, in terapia intensiva), alla localizzazione del focolaio settico primario.
2. Gli antibiotici, sotto forma di una combinazione di farmaci antibatterici ad azione battericida, attivi contro i potenziali patogeni di questa malattia (principio di de-escalation), sono considerati i farmaci di scelta nella terapia empirica. Una volta chiarita la natura della microflora e la sua sensibilità, il trattamento antibatterico viene adattato cambiando il farmaco, passando alla monoterapia o a farmaci a spettro ristretto.
3. Nella scelta degli antibiotici, si dovrebbe dare la preferenza ai farmaci sistemici che penetrano le barriere biologiche dell'organismo e creano una concentrazione terapeutica sufficiente nel liquido cerebrospinale, nella materia cerebrale e in altri tessuti (ossa, polmoni, ecc.).
4. In tutti i casi, è consigliabile prescrivere gli antibiotici meno tossici, tenendo conto della natura dei disturbi d'organo, evitando un brusco aumento della concentrazione di endotossina nel sangue, il che riduce il rischio di shock.
5. Sono preferibili i farmaci che possono essere somministrati per via endovenosa.

Programma di trattamento antibatterico empirico per la sepsi neonatale

Caratteristiche di una condizione settica	Farmaci di scelta	Farmaci alternativi
Presto	Ampicillina + aminoglicosidi	Cefalosporine di terza generazione + aminoglicosidi
Ombelicale	Aminopenicilline o oxacillina + aminoglicosidi. Cefalosporine di III generazione (ceftriaxone, cefotaxime) + aminoglicosidi	Carbapenemi. Glicopeptidi. Linezolid
Cutaneo, nasofaringeo	Aminopenicilline + aminoglicosidi. Cefalosporine di II generazione + aminoglicosidi	Glicopeptidi. Linezolid
Rinofaringeo, otogeno	Cefalosporine di III generazione (ceftriaxone, cefotaxime) + aminoglicosidi	Glicopeptidi. Linezolid
Intestinale	Cefalosporine di III e IV generazione + aminoglicosidi. Aminopenicilline + aminoglicosidi inibitori-protette	Carbapenemi. Aminoglicosidi
Urogenic	Cefalosporine di III e IV generazione. Aminoglicosidi	Carbapenemi
Addominale iatrogena	Cefalosporine di terza generazione (ceftazidima, cefoperazone/sulbactam) + aminoglicosidi. Carbossicine protette da inibitori + aminoglicosidi	Carbapenemi. Metronidazolo
Sullo sfondo della neutropenia	Cefalosporine di terza generazione + aminoglicosidi. Glicopeptidi	Carbapenemi. Glicopeptidi
Sullo sfondo dell'immunosoppressione farmacologica	Cefalosporine di III o IV generazione + aminoglicosidi. Glicopeptidi	Carbapenemi. Linezolid. Carbossapenicilline protette da inibitori
Cateterizzazione iatrogena polmonare (associata a ventilazione artificiale)	Cefalosporine di terza generazione con effetto anti-pseudomonas + aminoglicosidi. Carbossocilline inibitori-protette + aminoglicosidi. Glicopeptidi + aminoglicosamidi. Cefalosporine di terza generazione (ceftazidima, cefoperazone/sulbactam) + aminoglicosidi. Carbossocilline inibitori-protette + aminoglicosidi.	Carbapenemi. Linezolid. Glicopeptidi. Metronidazolo. Lincosamidi.

Ad oggi, non esiste un farmaco antimicrobico universale, una combinazione di farmaci o un regime terapeutico che curi qualsiasi neonato con la stessa efficacia. Esistono solo schemi raccomandati per la scelta dei farmaci antibatterici. La scelta razionale dei farmaci in ogni caso specifico dipende dalle caratteristiche individuali del paziente, dai dati regionali sui patogeni più probabili e dalla loro sensibilità agli antibiotici.

L'osservazione di un bambino malato durante il trattamento antibatterico include i seguenti parametri:

• valutazione dell'efficacia complessiva della terapia antibatterica;
• valutazione dell'efficacia del trattamento dei focolai primari e metastatici, ricerca di nuovi focolai purulenti emergenti;
• monitoraggio dell’impatto della terapia antibiotica sulla biocenosi dei loci più importanti dell’organismo e sua correzione;
• controllo dei possibili effetti tossici e indesiderati, loro prevenzione e trattamento.

La terapia antibatterica è considerata efficace se determina la stabilizzazione o il miglioramento delle condizioni del paziente entro 48 ore.

Il trattamento è considerato inefficace se provoca un peggioramento della gravità della condizione e l'insufficienza d'organo entro 48 ore; l'inefficacia della terapia è la base per il passaggio a un regime terapeutico alternativo.

Nella sepsi neonatale causata da microflora Gram-negativa, un'efficace terapia antibiotica può causare un peggioramento delle condizioni del paziente a causa del rilascio di endotossine da parte dei batteri morenti. A questo proposito, nella scelta degli antibiotici, si dovrebbe dare la preferenza a farmaci che non causano un rilascio significativo di endotossine nel flusso sanguigno. Il trattamento antibatterico viene effettuato nel contesto di un'adeguata disintossicazione, che include la terapia infusionale e la somministrazione endovenosa di immunoglobuline arricchite (pentaglobina).

La durata di una terapia antibatterica efficace è di almeno 3-4 settimane, ad eccezione degli aminoglicosidi, la cui durata del trattamento non deve superare i 10 giorni. Il ciclo di trattamento con lo stesso farmaco, se sufficientemente efficace, può raggiungere le 3 settimane.

Le basi per la sospensione dei farmaci antibatterici devono essere considerate la sanificazione dei focolai primari e piemici, l'assenza di nuovi focolai metastatici, l'attenuazione dei segni di risposta virologica sostenuta acuta, l'aumento di peso persistente, la normalizzazione della formula leucocitaria del sangue periferico e del numero delle piastrine.

Il completo ripristino delle funzioni di organi e sistemi, la scomparsa di pallore, splenomegalia e anemia si verificano molto più tardi (non prima di 4-6 settimane dall'inizio del trattamento). Questi sintomi clinici di per sé non richiedono la prescrizione di farmaci antibatterici, ma solo un trattamento ricostituente.

Considerata la necessità di una terapia antibatterica intensiva a lungo termine e il ruolo significativo della disbatteriosi nella patogenesi della sepsi neonatale, è consigliabile associare il trattamento antibatterico a una "terapia di accompagnamento". Questa include la somministrazione simultanea di probiotici (bifidumbacterin, lactobacterin, linex) e dell'antimicotico fluconazolo (diflucan, forcan) alla dose di 5-7 mg/kg/die in un'unica dose. La bassa efficacia terapeutica e profilattica della nistatina e la sua bassissima biodisponibilità non ne consentono l'uso per la prevenzione della candidosi nei neonati. Il ketoconazolo (nizoral) non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 7 anni.

Oltre a probiotici e antimicotici, è importante adottare misure igieniche (trattamento igienico della pelle e delle mucose visibili, bagno) e un'alimentazione corretta per prevenire la disbatteriosi. L'alimentazione con latte materno naturale è assolutamente indicata (allattamento al seno, latte materno naturale da biberon o introduzione del latte attraverso un sondino, a seconda delle condizioni del bambino). In assenza di latte materno, si utilizzano formule adattate per l'alimentazione del bambino, arricchite con bifidobatteri (latte fermentato "Agusha", latte fermentato "NAN", formula acidofila "Malutka"). È importante ricordare che nei bambini con grave acidosi, le formule a base di latte fermentato spesso provocano rigurgito. In questo caso, è consigliabile utilizzare formule fresche adattate, arricchite con prebiotici, a basso contenuto di lattosio, preparate su siero di latte (Nutrilon Comfort, Nutrilon Low-Lactose, AL-110, ecc.). Nei neonati prematuri con agalassia nella madre si utilizzano formule speciali adattate ai neonati prematuri (Alprem, Nenatal, Fresopre, ecc.).

La sanificazione dei focolai settici e piemici primari, anche mediante intervento chirurgico, è una componente obbligatoria del trattamento eziotropico della sepsi neonatale.

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Trattamento patogenetico della sepsi neonatale

La terapia patogenetica della sepsi neonatale comprende le seguenti aree principali:

• immunocorrezione;
• disintossicazione;
• ripristino dell'equilibrio idrico ed elettrolitico, equilibrio acido-base;
• terapia antishock;
• ripristino delle funzioni dei principali organi e sistemi del corpo.

Terapia immunocorrettiva

L'arsenale di metodi e mezzi di immunocorrezione attualmente utilizzati per il trattamento della sepsi neonatale è piuttosto ampio. I metodi "aggressivi" includono l'exsanguinotrasfusione parziale, l'emosorbimento e la plasmaferesi. Sono utilizzati solo nei casi estremamente gravi di sepsi neonatale fulminante, con un quadro clinico conclamato di shock settico e un rischio immediato di morte. I metodi elencati consentono di ridurre il grado di endotossinemia, ridurre il carico antigenico sulle cellule del sangue immunocompetenti e fagocitarie e ricostituire il contenuto di opsonine e immunoglobuline nel sangue.

Nella sepsi neonatale accompagnata da neutropenia assoluta, nonché con un aumento dell'indice dei neutrofili superiore a 0,5, si utilizza la trasfusione di sospensione leucocitaria o concentrato leucocitario a scopo di immunocorrezione alla velocità di 20 ml/kg di peso corporeo del bambino ogni 12 ore, fino a quando la concentrazione leucocitaria nel sangue periferico raggiunge 4-5x10 ⁹ /l. Questo metodo di trattamento è giustificato dall'importanza chiave dei neutrofili nella patogenesi della risposta virologica sostenuta (SVR) nella sepsi neonatale.

Attualmente, al posto delle trasfusioni di sospensione leucocitaria, vengono sempre più prescritti fattori stimolanti le colonie di granulociti o granulociti-macrofagi ricombinanti. I farmaci vengono somministrati alla dose di 5 μg/kg di peso corporeo del paziente per 5-7 giorni. È importante ricordare che l'effetto terapeutico causato dall'aumento del numero di leucociti nel sangue periferico si manifesta entro il 3°-4° giorno di trattamento e, pertanto, in caso di decorso fulminante della malattia, è preferibile la trasfusione di sospensione leucocitaria. È possibile l'uso combinato di questi metodi. L'uso del fattore stimolante le colonie di granulociti ricombinanti aumenta significativamente il tasso di sopravvivenza dei pazienti.

Grandi speranze sono riposte nell'uso di preparati di anticorpi policlonali. In questo ambito, le immunoglobuline per somministrazione endovenosa occupano un posto di rilievo. L'uso delle immunoglobuline nei bambini è patogeneticamente giustificato. La concentrazione di IgM e IgA nel periodo neonatale è bassa e aumenta solo dopo 3 settimane di vita. Questa condizione è chiamata ipogammaglobulinemia fisiologica dei neonati; nei neonati prematuri, l'ipogammaglobulinemia è ancora più pronunciata.

In caso di grave processo infettivo a eziologia batterica, l'ipogammaglobulinemia fisiologica del neonato si aggrava notevolmente, il che può portare allo sviluppo di un grave processo infettivo generalizzato. L'effetto simultaneo di antigenemia batterica e tossiemia aggrava l'intossicazione e porta a un'interruzione delle normali interazioni intercellulari nella risposta immunitaria, aggravata dall'insufficienza multiorgano.

Per la massima efficacia della terapia anti-infettiva in condizioni settiche, è più appropriato combinare la terapia antibatterica con immunoglobuline per via endovenosa. Nei neonati, in particolare nei prematuri, è consigliabile somministrare il farmaco fino a quando il livello ematico non raggiunge almeno 500-800 mg%. La dose giornaliera raccomandata è di 500-800 mg/kg di peso corporeo e la durata del ciclo di somministrazione è di 3-6 giorni. Le immunoglobuline devono essere somministrate il più presto possibile, immediatamente dopo la diagnosi infettiva, in quantità sufficiente. La prescrizione di immunoglobuline per via endovenosa nella terza-quinta settimana di malattia è inefficace.

Per la somministrazione endovenosa si utilizzano immunoglobuline standard (preparati di Ig di donatori normali): sandoglobina, alfaglobina, endobulina C/D4, intraglobina, octagam, immunoglobulina nazionale per somministrazione endovenosa, ecc. Il loro meccanismo d'azione e l'effetto clinico sono pressoché identici.

I preparati di immunoglobuline arricchiti con IgM sono particolarmente efficaci. In Russia, sono rappresentati da un preparato: la pentaglobina (Biotest Pharma, Germania). Contiene il 12% di IgM (6 mg). La presenza di IgM nella pentaglobina (la prima immunoglobulina che si forma in risposta a stimolazione antigenica e che trasporta anticorpi contro l'endotossina e gli antigeni capsulari dei batteri Gram-negativi) rende il preparato estremamente efficace. Inoltre, le IgM fissano il complemento meglio di altre classi di Ig, migliorando l'opsonizzazione (preparazione dei batteri per la fagocitosi). La somministrazione endovenosa di pentaglobina è accompagnata da un aumento affidabile del contenuto di IgM tra il 3° e il 5° giorno dopo la somministrazione.

Terapia di disintossicazione, correzione dei disturbi elettrolitici e dell'equilibrio acido-base

La disintossicazione è una componente obbligatoria del trattamento patogenetico della fase acuta della sepsi neonatale. Il più delle volte, viene eseguita l'infusione endovenosa a goccia di plasma fresco congelato e soluzioni di glucosio e sale. Il plasma fresco congelato fornisce all'organismo del bambino antitrombina III, la cui concentrazione diminuisce significativamente nella sepsi neonatale, che è alla base della riduzione della fibrinolisi e dello sviluppo della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID). Nel calcolo del volume di infusione, vengono utilizzate raccomandazioni standard che tengono conto della maturità gestazionale del bambino, della sua età, del peso corporeo, della presenza di disidratazione o sindrome da edema, febbre, vomito, diarrea e del volume della nutrizione enterale.

Altri metodi di disintossicazione (emosorbimento, trasfusione parziale di scambio, plasmaferesi) vengono utilizzati rigorosamente secondo indicazioni speciali (flusso lampo) con un adeguato supporto tecnico.

La terapia infusionale consente di ricostituire il volume del sangue circolante, correggere i disordini elettrolitici e migliorare le caratteristiche emoreologiche del sangue. A tale scopo, vengono utilizzate soluzioni di reopoliglucina, dopamina, complamina, potassio, calcio e magnesio.

Per correggere l'equilibrio acido-base è indicata un'adeguata ossigenoterapia, la cui intensità e modalità dipendono dalle condizioni del paziente (dalla somministrazione di ossigeno umidificato e riscaldato tramite maschera o cateteri nasali alla ventilazione meccanica).

In alcuni casi (incapacità di alimentarsi), la terapia infusionale viene associata alla nutrizione parenterale del neonato, includendo soluzioni di aminoacidi nell'infusione.

Per il massimo risparmio energetico durante il periodo acuto delle manifestazioni cliniche di tossicosi in condizioni settiche, shock settico, è consigliabile tenere il bambino in un'incubatrice a una temperatura di almeno 30 °C e un'umidità di almeno il 60%.

La correzione delle funzioni vitali viene effettuata sotto controllo di monitoraggio, tra cui:

• valutazione dei parametri dell'equilibrio acido-base, pO2;
• determinazione della concentrazione dell'emoglobina, ematocrito;
• valutazione del contenuto di glucosio, creatinina (urea), potassio, sodio, calcio, magnesio e, se indicato, bilirubina, attività delle transaminasi e altri indicatori;
• valutazione della pressione sanguigna, elettrocardiogramma.

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Terapia anti-shock

Lo shock settico è il sintomo più grave della sepsi neonatale, con un tasso di mortalità superiore al 50%. Le principali componenti patogenetiche dello shock sono: un'intensa risposta virologica sostenuta proinfiammatoria, che nella fase tardiva dello shock si trasforma nello stadio di "caos dei mediatori"; un'estrema tensione della reazione adattativa del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene con conseguente insufficienza dei meccanismi adattativi; sintomi di insufficienza surrenalica latente o conclamata; ipofunzione tiroidea; disregolazione ipofisaria; sviluppo della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID), fino alla coagulabilità del sangue dovuta a trombocitopatia e coagulopatia da consumo. Lo shock settico è sempre accompagnato da una grave insufficienza multiorgano. Il trattamento dello shock comprende tre aree principali:

• somministrazione endovenosa di immunoglobuline (preferibilmente immunoglobuline arricchite con IgM), che riduce la concentrazione nel sangue e la sintesi di citochine proinfiammatorie da parte delle cellule;
• l'introduzione di basse dosi di glucocorticoidi, che consente di alleviare l'insufficienza surrenalica latente e di attivare la capacità di riserva del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene;
• correzione dell'emostasi, comprese trasfusioni giornaliere di plasma fresco congelato, somministrazione di eparina sodica alla dose di 50-100 mg/kg di peso corporeo.

Oltre alle aree sopra menzionate, il regime di trattamento per lo shock settico include il supporto delle funzioni degli organi e dei sistemi vitali.

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Trattamento restaurativo della sepsi neonatale

La terapia riparativa inizia con la scomparsa dei sintomi della tossicosi infettiva. Durante questo periodo, i bambini sono estremamente vulnerabili alle sovrainfezioni, con un elevato rischio di attivazione della microflora intestinale e di sviluppo di una grave disbatteriosi. A questo proposito, viene prestata molta attenzione alla correttezza del regime igienico e alla razionalità dell'alimentazione del bambino.

Durante il periodo di recupero, è consigliabile organizzare la degenza congiunta del bambino con la madre, isolandolo dagli altri pazienti del reparto, garantendo la rigorosa osservanza delle norme igieniche, la correzione della biocenosi intestinale, la prescrizione di farmaci antimicotici (se necessario) e consentendo l'allattamento al seno. È consigliabile condurre una terapia metabolica volta a ripristinare i processi ossidativi intracellulari, mantenendo l'orientamento anabolico del metabolismo. A tale scopo, vengono utilizzati complessi vitaminici, aminoacidi essenziali ed enzimi.

Se la sepsi neonatale è accompagnata da gravi disturbi immunitari confermati da esami di laboratorio, è indicata l'immunoterapia. Durante il periodo di recupero, a seconda della natura dei disturbi immunitari, possono essere prescritti likopid, azoximer e interferoni. Particolare attenzione viene prestata al ripristino dell'attività funzionale dei singoli organi e sistemi.