Sindrome adrenogenitale nei bambini

La disfunzione congenita della corteccia surrenale (sinonimo: sindrome adrenogenitale nei bambini) comprende un gruppo di enzimopatie ereditarie. Ciascuna di queste enzimopatie è basata su un difetto geneticamente determinato di un enzima coinvolto nella steroidogenesi.

Vengono descritti difetti di cinque enzimi coinvolti nella sintesi di glucocorticoidi e mineralcorticoidi, che causano la formazione di una o dell'altra variante della sindrome adrenogenitale nei bambini. Tutte le forme di disfunzione congenita della corteccia surrenale sono ereditate con modalità autosomica recessiva.

Codice ICD-10

• E25 Disturbi adrenogenitali.
• E25.0 Disturbi adrenogenitali congeniti associati a deficit enzimatico.
• E25.8 Altri disturbi adrenogenitali.
• E25.9 Disturbo adrenogenitale non specificato.

Quali sono le cause della sindrome adrenogenitale nei bambini?

Nel 90% dei casi si osserva un difetto della 21-idrossilasi, che può essere causato da diverse mutazioni del gene CYP21 che codifica per questo enzima. Sono state descritte decine di mutazioni del CYP21 che portano al difetto P450c21. Esiste anche una mutazione puntiforme con attività parziale della 21-idrossilasi. Con un deficit parziale di questo enzima, si sviluppa una forma semplice (virile) della malattia. La 21-idrossilasi è coinvolta nella sintesi di cortisolo e aldosterone e non è coinvolta nella sintesi degli steroidi sessuali. L'interruzione della sintesi di cortisolo stimola la produzione di ACTH, che porta a iperplasia della corteccia surrenale. In questo caso, si accumula 17-OH-progesterone, un precursore del cortisolo. L'eccesso di 17-OH-progesterone viene convertito in androgeni. Gli androgeni surrenalici portano alla virilizzazione dei genitali esterni nel feto femminile: nasce una bambina con falso ermafroditismo femminile. Nei maschi, l'iperandrogenemia determina la comparsa prematura dei caratteri sessuali secondari (sindrome da sviluppo sessuale precoce).

In caso di significativa carenza di 21-idrossilasi, la corteccia surrenale iperplastica non sintetizza cortisolo e aldosterone nelle quantità necessarie. In questo caso, sullo sfondo dell'iperandrogenemia, si sviluppa la sindrome da perdita di sali o insufficienza surrenalica, una forma di malattia con perdita di sali.

La forma non classica del deficit di 21-idrossilasi si manifesta in età pre- e puberale con adrenarca, irsutismo moderato e irregolarità mestruali nelle ragazze. La virilizzazione da moderata a lieve è il risultato delle mutazioni puntiformi V281L e P30L.

Sintomi della sindrome adrenogenitale nei bambini

Nella classica forma virile della sindrome adrenogenitale infantile, i genitali esterni della bambina sono formati secondo il tipo eterosessuale: il clitoride è ipertrofico, le grandi labbra assomigliano allo scroto, la vagina e l'uretra sono rappresentate dal seno urogenitale. Nei neonati maschi non si riscontrano anomalie evidenti. Dai 2 ai 4 anni, i bambini di entrambi i sessi iniziano a mostrare altri sintomi della sindrome adrenogenitale infantile, ovvero l'androgenizzazione: si formano peli ascellari e pubici, si sviluppano i muscoli scheletrici, la voce diventa più roca, la figura si mascolinizza e compare l'acne su viso e corpo. Nelle bambine, le ghiandole mammarie non crescono e non si verificano le mestruazioni. Allo stesso tempo, la differenziazione scheletrica accelera e le zone di crescita si chiudono prematuramente, causando bassa statura.

Nel caso della forma di deficit di 21-idrossilasi con perdita di sali, oltre ai sintomi sopra descritti, si notano segni di insufficienza surrenalica nei bambini fin dai primi giorni di vita. Inizialmente compare rigurgito, poi vomito e sono possibili feci molli. Il bambino perde rapidamente peso, si sviluppano sintomi di disidratazione e disturbi del microcircolo, la pressione sanguigna diminuisce, inizia la tachicardia ed è possibile l'arresto cardiaco a causa dell'iperkaliemia.

La forma non classica della sindrome adrenogenitale nei bambini è caratterizzata dalla comparsa precoce di peli secondari, da una crescita accelerata e dalla differenziazione dello scheletro. Nelle ragazze in età puberale, sono possibili segni moderati di irsutismo, irregolarità mestruali e formazione di malattia dell'ovaio policistico secondaria.

A differenza del deficit di 21-idrossilasi, il deficit di 11-idrossilasi, oltre ai sintomi di virilizzazione e androgenizzazione, è accompagnato da un aumento precoce e persistente della pressione sanguigna causato dall'accumulo nel sangue del precursore dell'aldosterone, il desossicorticosterone.

Diagnosi della sindrome adrenogenitale nei bambini

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Diagnosi di laboratorio della sindrome adrenogenitale nei bambini

• Si raccomanda a tutti i bambini con struttura anomala dei genitali esterni, compresi i ragazzi con criptorchidismo addominale bilaterale, di sottoporsi alla determinazione della cromatina sessuale e all'esame del cariotipo.
• Fin dai primi giorni di vita, si rileva un aumento del contenuto di 17-OH-progesterone nel siero del paziente. È possibile eseguire un test di screening nei neonati tra il 2° e il 5° giorno di vita: il 17-OH-progesterone risulta aumentato di diverse volte.
• La sindrome da perdita di sali è caratterizzata da iperkaliemia, iponatriemia e ipocloremia.
• Aumento dell'escrezione urinaria di 17-chetosteroidi (metaboliti degli androgeni).

Diagnostica strumentale della sindrome adrenogenitale nei bambini

• L'età ossea rilevata dalla radiografia delle articolazioni del polso è superiore all'età minima per il passaporto.
• Durante l'ecografia vengono individuati l'utero e le ovaie delle bambine.

Diagnosi differenziale della sindrome adrenogenitale nei bambini

Nei bambini del primo anno di vita, la diagnosi differenziale della sindrome adrenogenitale infantile viene effettuata con varie forme di falso ermafroditismo maschile e di ermafroditismo vero. Il punto di riferimento diagnostico è il cariotipo (cariotipo 46XX in caso di struttura bisessuale dei genitali esterni) e la determinazione del 17-OH-progesterone nel siero. La forma con perdita di sali di disfunzione congenita della corteccia surrenale deve essere differenziata dalla stenosi pilorica. La diagnosi differenziale tra sindrome adrenogenitale infantile e stenosi pilorica nei maschi è difficile: in questo caso, l'iperkaliemia e gli elevati livelli di 17-OH-progesterone nella disfunzione congenita della corteccia surrenale sono importanti.

Nei bambini più grandi, è opportuno prendere in considerazione i sintomi dell'iperandrogenemia nei tumori che producono androgeni nelle ghiandole surrenali o nelle gonadi.

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Trattamento della sindrome adrenogenitale nei bambini

Trattamento farmacologico della sindrome adrenogenitale nei bambini

La forma virile della sindrome adrenogenitale nei bambini richiede una terapia sostitutiva costante con prednisolone. La dose del farmaco viene selezionata individualmente in base all'età e al grado di virilizzazione ed è suddivisa in 2-3 dosi. Le dosi sono distribuite uniformemente nell'arco della giornata. In media, la dose giornaliera di prednisolone è di 4-10 mg. Questa quantità di farmaco sopprime la produzione eccessiva di androgeni senza causare effetti collaterali.

Il trattamento della sindrome adrenogenitale con perdita di sali nei bambini con crisi di insufficienza surrenalica viene effettuato con le stesse modalità del trattamento dell'insufficienza surrenalica acuta: somministrazione per via endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio e glucosio, nonché somministrazione parenterale di preparati di idrocortisone (10-15 mg/kg al giorno). La quantità giornaliera di idrocortisone viene distribuita uniformemente. Il farmaco di scelta è l'idrocortisone idrosolubile (solucortef). Quando la condizione si stabilizza, le iniezioni di idrocortisone vengono gradualmente sostituite da compresse di idrocortisone e, se necessario, viene aggiunto un mineralcorticoide: il fludrocortisone (2,5-10,0 mcg al giorno).

Trattamento chirurgico della sindrome adrenogenitale nei bambini

Le bambine di età compresa tra 4 e 6 anni vengono sottoposte a correzione chirurgica dei genitali esterni.

Criteri per l'efficacia del trattamento della sindrome adrenogenitale nei bambini: normalizzazione del tasso di crescita del bambino, pressione sanguigna normale ed elettroliti sierici normali. La dose ottimale di glucocorticoidi è determinata dal livello di 17-OH-progesterone nel siero sanguigno, mentre per i mineralcorticoidi dal contenuto di renina nel plasma sanguigno.

Prognosi della sindrome adrenogenitale nei bambini

La prognosi per la vita con una diagnosi tempestiva e un trattamento corretto della sindrome adrenogenitale nei bambini è favorevole. È necessario tenere presente il rischio di sviluppare insufficienza surrenalica acuta in caso di traumi, malattie intercorrenti, situazioni stressanti e interventi chirurgici. Per prevenire le crisi di insufficienza surrenalica, la dose di glucocorticosteroidi deve essere aumentata di 3-5 volte. In condizioni di emergenza, è importante la somministrazione parenterale tempestiva di idrocortisone.