Sindrome di Marshall

Tra le malattie caratterizzate da attacchi di febbre apparentemente immotivati c'è la sindrome di Marshall, che si manifesta nei bambini nell'arco di diversi anni (in media dai 4,5 agli 8 anni).

La patologia, descritta in un articolo pubblicato quasi 30 anni fa da quattro pediatri americani sul Journal of Pediatrics, prende il nome dal primo dei suoi coautori, Gary Marshall, medico del Children's Hospital di Philadelphia.

Nella terminologia medica inglese, la sindrome di Marshall è chiamata sindrome PFAPA, ovvero febbre periodica con stomatite aftosa, faringite e linfoadenite cervicale, cioè infiammazione dei linfonodi del collo.

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Epidemiologia

La prevalenza esatta di questa sindrome nella popolazione generale non è nota; la sindrome di Marshall si verifica leggermente più spesso nei ragazzi che nelle ragazze (55-70% dei casi).

La prima manifestazione si manifesta solitamente tra i due e i cinque anni (circa tre anni e mezzo), sebbene possa manifestarsi anche prima. Nella maggior parte dei pazienti, le manifestazioni della sindrome (attacchi) durano dai cinque ai sette anni e cessano spontaneamente entro i dieci anni o durante l'adolescenza.

Gli studi non hanno evidenziato caratteristiche razziali o etniche della sindrome; il numero di casi familiari è insignificante.

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Le cause Sindrome di Marshall

Per lungo tempo, la febbre con sintomi di infiammazione a gola, bocca e collo che si manifesta periodicamente nei bambini è stata considerata una condizione idiopatica. Successivamente, le cause della sindrome di Marshall hanno iniziato a essere associate a mutazioni genetiche ereditarie, ma un gene specifico non è stato ancora identificato con certezza. Tuttavia, i pediatri tengono conto della storia familiare e della predisposizione dei consanguinei a infiammazioni di questa localizzazione e alla febbre: secondo alcuni dati, un'anamnesi familiare positiva viene rilevata nel 45-62% dei pazienti. E tale predisposizione è considerata un vero e proprio fattore di rischio per la manifestazione della sindrome PFAPA.

Le cause genetiche della sindrome di Marshall note nella moderna pediatria clinica sono radicate nell'attivazione anomala di entrambe le forme di risposta immunitaria durante le infezioni – innata e adattativa – nonché in alterazioni della natura o della cinetica della risposta immunitaria. Tuttavia, la patogenesi della sindrome di Marshall non è stata completamente chiarita, poiché vengono prese in considerazione due versioni: l'attivazione dell'immunità durante le infezioni ricorrenti e l'alterazione dei meccanismi della risposta immunitaria stessa. La prima versione è chiaramente insostenibile, poiché recenti studi microbiologici hanno mostrato risultati sierologici contraddittori e una mancata risposta al trattamento antibiotico.

Per quanto riguarda i problemi con il meccanismo di risposta immunitaria, esiste una correlazione con difetti nelle proteine dell'immunità innata. Durante ogni episodio di questa sindrome, il numero di linfociti T attivati o anticorpi (immunoglobuline) nel sangue non aumenta e il livello di eosinofili e linfociti è spesso ridotto. D'altra parte, durante questi stessi periodi, si verifica un'attivazione della produzione di interleuchina IL-1β (che svolge un ruolo importante nell'insorgenza di febbre e infiammazione), nonché di citochine infiammatorie (interferone gamma, fattore di necrosi tumorale TNF-α, interleuchine IL-6 e IL-18). Ciò potrebbe essere una conseguenza dell'eccessiva espressione dei geni CXCL9 e CXCL10 sul cromosoma 4.

Il principale mistero della sindrome PFAPA è che la risposta infiammatoria non ha fattori scatenanti infettivi e la causa dell'espressione genica è sconosciuta. Ufficialmente, la sindrome di Marshall è una malattia a eziologia sconosciuta e patogenesi incerta (secondo la classe 18 dell'ICD-10 - sintomi e deviazioni dalla norma non classificati in altre classi; codice - R50-R610). E se in precedenza era classificata come una malattia sporadica, ora ci sono basi confermate dalla ricerca per considerarla ricorrente, cioè periodica.

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Sintomi Sindrome di Marshall

I primi segni degli attacchi della sindrome di Marshall – che, secondo le osservazioni cliniche, si verificano ogni 3-8 settimane – sono febbre improvvisa con picchi di aumento della temperatura corporea fino a +38,8-40,5 °C e brividi.

Possono anche essere presenti sintomi prodromici della sindrome di Marshall, che si manifestano circa un giorno prima dell'aumento della temperatura sotto forma di malessere generale e mal di testa. Successivamente compare un'infiammazione della mucosa orale con piccole ulcere aftose leggermente dolorose (in media nel 55% dei pazienti). Il mal di gola (talvolta con essudazione) ha l'aspetto di una faringite, ovvero un'infiammazione della mucosa della faringe. Si nota un gonfiore doloroso dei linfonodi del collo, come nella linfoadenite. Va tenuto presente che l'intero complesso sintomatologico si osserva nel 43-48% dei casi.

La sindrome di Marshall non presenta altri sintomi, come rinite, tosse, forti dolori addominali o diarrea. La febbre può durare da tre o quattro giorni a una settimana, dopodiché anche la temperatura torna alla normalità e tutti i sintomi scompaiono.

Allo stesso tempo, i bambini sono completamente sani nei periodi tra un attacco di febbre e l'altro e non presentano anomalie nello sviluppo generale. Secondo studi clinici, non vi sono conseguenze o complicazioni della sindrome PFAPA (o al momento non ne sono state identificate).

Diagnostica Sindrome di Marshall

Oggi, la sindrome di Marshall viene diagnosticata sulla base di un quadro clinico tipico. Gli esami si limitano a un esame del sangue generico.

Per alleviare le preoccupazioni dei genitori, evitare test inutili e costosi e prevenire trattamenti potenzialmente pericolosi, esistono criteri diagnostici per la sindrome PFAPA:

• la presenza di più di tre casi regolari registrati di febbre di durata non superiore a cinque giorni, che si verificano a intervalli uguali;
• presenza di faringite con linfoadenopatia minore nella zona del collo e/o ulcere aftose sulla mucosa orale;
• assenza di anomalie dello sviluppo e stato di salute normale tra gli episodi di malattia;
• rapida risoluzione dei sintomi dopo una singola dose di corticosteroidi.

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Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale di questa sindrome include altre malattie con febbri periodiche: febbre mediterranea familiare, malattia di Behçet autoimmune, neutropenia ciclica (con ciclo di tre settimane e danno esteso al tessuto gengivale), artrite reumatoide giovanile (malattia di Still). Devono essere escluse infezioni delle vie respiratorie superiori e faringite batterica, tonsillite, linfoadenite e stomatite aftosa.

È importante differenziare la sindrome di Marshall dalla sindrome congenita da iperimmunoglobulina D (sindrome da deficit di mevalonato chinasi) nei bambini nel primo anno di vita, in cui attacchi periodici di febbre - oltre ai sintomi propri della sindrome PFAPA - sono accompagnati da dolori addominali, ingrossamento della milza, vomito, diarrea, dolore e gonfiore delle articolazioni; fin da un'età molto precoce, questi bambini manifestano ritardo dello sviluppo e deterioramento della vista.

Trattamento Sindrome di Marshall

I pediatri non hanno ancora raggiunto un consenso su quale dovrebbe essere il trattamento per la sindrome di Marshall.

La terapia farmacologica principale è sintomatica e consiste in dosi singole di glucocorticoidi. Pertanto, per alleviare la febbre nella sindrome di Marshall, vengono prescritti betametasone o prednisolone. Il prednisolone in compresse viene assunto per via orale immediatamente all'insorgenza della febbre, alla dose di 1-2 mg per chilogrammo di peso corporeo del bambino (la dose massima è di 60 mg); il betametasone viene assunto a dosi di 0,1-0,2 mg/kg.

Gli steroidi anabolizzanti steroidei (GCS) ad azione immunosoppressiva sono controindicati in caso di diabete mellito grave, ipercorticismo, gastrite, infiammazione renale, nel periodo post-vaccinazione e nei bambini debilitati. L'effetto collaterale più comune del trattamento con prednisolone è l'ansia e i disturbi del sonno, pertanto è consigliabile assumerlo diverse ore prima di coricarsi. Il terzo o quarto giorno di attacco, la dose può essere ridotta a 0,3-0,5 mg/kg (una volta al giorno).

L'esperienza clinica dimostra che i farmaci antipiretici, in particolare i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), aiutano solo ad abbassare la febbre e sono inefficaci nel contrastare altri sintomi. Nel trattamento sintomatico di questa sindrome, è importante valutare i rischi associati ai possibili effetti collaterali. Pertanto, prima di utilizzare anche le pastiglie per il mal di gola, è consigliabile consultare un medico. In particolare, si raccomanda di scegliere quelle che non contengono antibiotici, poiché gli agenti antibatterici non danno alcun risultato nella sindrome di Marshall.

I bambini affetti dalla sindrome di Marshall hanno bisogno di vitamine, in particolare di calciferolo (vitamina D), che – oltre al suo ruolo nell’omeostasi del calcio e nel metabolismo osseo – può agire come fattore immunoregolatore.

Prevenzione

Data l'eziologia della sindrome di Marshall e la mancanza di un algoritmo per il suo trattamento, la sua prevenzione non è trattata nella letteratura medica nazionale ed estera.

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Previsione

La prognosi di questa condizione patologica è considerata favorevole, poiché la sindrome di Marshall si risolve nel tempo senza conseguenze.

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