Toxiderma

La tossicodermia (toxicoderma) è una malattia tossico-allergica generale con manifestazioni predominanti sulla pelle e sulle mucose, causata dalla diffusione ematogena di sostanze chimiche (medicinali, meno frequentemente allergeni proteici) penetrati nell'organismo tramite ingestione o somministrazione parenterale, inalazione o riassorbimento massivo attraverso la pelle e le mucose.

Il termine "tossicoderma" fu introdotto per la prima volta da G. Yadasson (18%), che sottolineò l'origine prevalentemente medicinale di questa malattia. Molti autori, sia nazionali che esteri, considerano la tossicoderma medicinale la manifestazione più comune delle patologie da farmaci.

Le cause tossicodipendenza

I principali fattori nell'eziologia della tossicodermia sono:

• farmaci (antibiotici, sulfamidici, analgesici, barbiturici, vitamine del gruppo B, novocaina, furacilina, rivanolo, ecc.);
• sostanze chimiche (cromo, nichel, cobalto, molibdeno, arsenico, mercurio, ecc.);
• prodotti alimentari (conservanti, frutta esotica, uova, cioccolato, caffè, funghi, pesce, frutta secca, ecc.).

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Fattori di rischio

I fattori di rischio includono: predisposizione genetica, disturbi neuroendocrini, malattie dell'apparato digerente, disbatteriosi, rapida degradazione dei microbi che causa una specifica reazione endotossica.

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Patogenesi

Gli effetti collaterali e le complicazioni della terapia farmacologica possono essere suddivisi in base all'eziologia in tossico-metabolici, allergici, infettivi, neurogeni e causati dalla sospensione del farmaco.

Le complicazioni tossico-metaboliche sono solitamente associate alle proprietà chimiche e farmacologiche del farmaco, al suo sovradosaggio, alla durata d'uso, all'accumulo e al sinergismo. Le complicazioni tossiche hanno spesso un carattere specifico, tipico di un determinato farmaco o di un gruppo di farmaci con struttura chimica simile (mercurio, arsenico, alogeni).

Le reazioni allergiche a sostanze chimiche (medicinali) o proteiche sono solitamente associate a ipersensibilità individuale del paziente. La penetrazione di allergeni chimici o proteici nell'organismo stimola le sue difese con l'aiuto del sistema immunitario. Le reazioni immunologiche che si verificano con danni ai tessuti cutanei in caso di tossicodermia, in base alla natura del decorso e al meccanismo di sviluppo, sono suddivise in reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (ITH) e ipersensibilità di tipo ritardato (DTH) della reazione immunitaria di tipo citotossico.

La concentrazione di anticorpi specifici prodotti dalle cellule immunocompetenti (linfociti B, plasmacellule), la quantità di anticorpi fissati sulle membrane dei mastociti e un certo rapporto tra antigeni e anticorpi fissati sono importanti per l'innesco di reazioni allergiche di tipo immediato. Ciò è confermato dai risultati dei test cutanei con penicillina e streptomicina.

Un esempio di reazione al farmaco che si sviluppa esclusivamente o prevalentemente di tipo immediato nelle prime ore dopo l'assunzione di farmaci sulfamidici, derivati pirazolonici (amidopirina, analgin) e acido barbiturico (luminal, barbamil) è la tossicodermia di tipo orticarioide, l'eritema multiforme essudativo e l'eritema fisso.

Le reazioni allergiche di tipo ritardato sono causate dalle cellule, principalmente linfociti T e macrofagi, nonché dalle linfochine (fattori di trasferimento) e dagli ormoni della ghiandola del timo.

Durante lo sviluppo della DTH, l'ingresso ripetuto di un antigene (sostanza chimica, proteina) nell'organismo provoca la migrazione dei linfociti sensibilizzati verso l'area in cui è presente un antigene fissato dalle proteine cutanee. Di conseguenza, reagendo con l'antigene fissato, i linfociti sensibilizzati secernono mediatori cellulari, le linfochine, che hanno proprietà infiammatorie e regolatorie. La linfochina regolatrice (fattore di trasferimento) attiva le funzioni dei linfociti T e B. Le linfochine infiammatorie includono le citotossine, con l'aiuto delle quali i linfociti sensibilizzati (effettori T specifici) partecipano direttamente alla lisi immunitaria delle cellule, nonché un fattore infiammatorio umorale che aumenta la permeabilità delle pareti capillari, facilitando la migrazione delle cellule dal flusso sanguigno all'area di infiammazione allergica. Il più delle volte, una reazione tossico-allergica di tipo DTH si manifesta con elementi puntiformi-papulari e puntiformi-vescicolari con una predominanza della componente emorragica.

La risposta immunitaria dell'organismo all'ingestione di una sostanza chimica può comportare danni ai tessuti cutanei mediante la reazione di tipo T-citotossica, che viene attuata dai linfociti sensibilizzati (effettori T) insieme ai macrofagi che lisano le cellule. La distruzione cellulare avviene attraverso il contatto diretto con le cellule aggressori e il rilascio di citotossine da parte di queste ultime, le idrolasi acide. L'effetto citotossico è particolarmente evidente nella patogenesi della tossicodermia bollosa e della sindrome di Lyell, in cui il principale segno patomorfologico è l'epidermolisi.

Il danno alle cellule e alle strutture intercellulari causato dagli effetti tossici dei farmaci o da reazioni allergiche conferisce loro una proprietà autoantigenica, che causa la formazione di autoanticorpi. In condizioni appropriate, i complessi "autoantigene-autoanticorpo-immunitario" potenziano il processo di danno a cellule, organi, tessuti e vasi.

Le reazioni autoallergiche svolgono un ruolo significativo nella patogenesi di reazioni ai farmaci come la vasculite, il lupus eritematoso sistemico e le lesioni simil-eczematose.

Nello sviluppo di alcune forme di tossidermia, è importante tenere conto dell'azione dannosa e sensibilizzante del fattore microbico cutaneo. L'effetto dei preparati a base di bromo e iodio sulla pelle, che alterano la chimica del sebo, contribuisce all'attivazione dell'infezione da stafilococco, che è inclusa nella patogenesi di tossidermie come bromoderma e iododerma.

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Sintomi tossicodipendenza

I sintomi della tossicodermia sono caratterizzati più spesso da eruzioni cutanee infiammatorie polimorfiche, meno spesso da eruzioni cutanee monomorfiche, che si manifestano sullo sfondo di un generale peggioramento della salute.

Le eruzioni cutanee maculate-papulose si osservano più frequentemente con l'introduzione di antibiotici (penicillina, streptomicina, olegetrin, griseofulvina, lamidil), analgesici, vitamine del gruppo B, novocaina, rivanolo, furacilina. Le macchie di natura infiammatoria, spesso iperemiche, di dimensioni variabili da un eritema puntiforme a uno confluente, sono solitamente localizzate su tutta la pelle, spesso diffondendosi dall'alto verso il basso o interessando principalmente la pelle delle pieghe o delle aree sottoposte a ulteriore stress fisico.

L'eruzione nodulare associata alle macchie è solitamente disseminata, a volte tende a concentrarsi e a fondersi, ed è solitamente rappresentata da papule linfoidi di forma rotonda, di colore rosa brillante. Con il progredire della malattia, solitamente al 4°-5° giorno, si osserva una desquamazione sulla superficie delle macchie e delle papule, il più delle volte sotto forma di delicate squame traslucide, che ricoprono l'intera superficie degli elementi dell'eruzione.

Sotto l'effetto di una terapia efficace, l'eruzione cutanea si risolve, lasciando in rari casi una pigmentazione emosiderinica instabile.

Le eruzioni cutanee sono spesso accompagnate da prurito, febbre fino a 38 °C, malessere generale, brividi e mal di testa. Nel sangue si osservano leucocitosi moderata ed eosinofilia.

Eritema fisso (sulfanilamide)

Nel 1894, il dermatologo francese L. Brocq propose per primo il termine "eruzione cutanea fissa". Attualmente, il sinonimo "eritema fisso" viene utilizzato per indicare eruzioni cutanee a placche, a orticaria o vescicolari indotte da farmaci che si ripresentano nelle stesse aree e lasciano una pigmentazione persistente.

Nella stragrande maggioranza dei pazienti la causa di questo tipo di tossicodermia è l'uso di sulfamidici, meno frequentemente di altri farmaci (barbiturici, analgesici, antipiretici).

Le lesioni cutanee con eritema fisso sono caratterizzate dalla comparsa di lesioni inizialmente singole, poi multiple. La lesione primaria è più spesso localizzata sulla mucosa della bocca, sul tronco, nelle pieghe, sul dorso delle mani, sui piedi e sui genitali.

Inizialmente compaiono una o più macchie, di 2-5 cm di dimensioni, di colore blu-brunastro o con una sfumatura lilla, con la zona periferica più chiara di quella centrale. La macchia è di forma rotonda, nettamente delimitata dalla pelle sana. Successivamente, il centro della macchia si abbassa leggermente, acquisendo una tinta grigiastra, oppure, dal centro verso la periferia, l'eruzione cutanea inizia a regredire e il suo colore diventa marrone, mentre le macchie assumono la forma di semicerchi, solchi e ghirlande. Talvolta può formarsi una vescica al centro delle macchie.

L'eruzione cutanea è accompagnata da prurito e bruciore. Gli elementi presenti sulla pelle persistono fino a 3 settimane. Nella forma diffusa di eritema fisso, si osservano aumento della temperatura corporea e dolori muscolari e articolari. Nella fase acuta della malattia, si osservano leucocitosi, eosinofilia e aumento della VES nel sangue.

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Tossicoderma di tipo orticaria

L'orticaria è una reazione comune a vari farmaci: penicillina, tetraciclina, eritromicina, analgesici, tricopolum, novocaina, lidasi, ecc. L'eruzione cutanea compare nei primi giorni di assunzione del farmaco ed è caratterizzata dalla comparsa di vescicole sulla pelle e da un forte prurito. Le dimensioni delle eruzioni orticarioidi variano da una lenticchia a un palmo, i bordi delle lesioni sono netti, la consistenza è densa ed elastica (pastosa), la forma è rotonda o bizzarra. Si nota spesso il dermografismo orticarioideo. Il colore delle lesioni varia dal rosso vivo al bianco perlaceo.

Di norma, l'eruzione cutanea orticarioide è abbondante e interessa l'intera pelle del viso, del tronco e degli arti. Nei casi più gravi, il processo è accompagnato da gonfiore delle mucose della bocca e della laringe, che si trasforma in edema di Quincke.

Con la generalizzazione del processo cutaneo, sono possibili debolezza generale, malessere, mal di testa, aumento della temperatura corporea a 38-38,5 °C, artralgia e mialgia. Si osserva un aumento persistente del numero di eosinofili nel sangue.

Bromoderma e Iododerma

Relativamente rare e difficili da diagnosticare sono le tossidermie che si verificano a seguito dell'assunzione di farmaci a base di bromuro e iodio: bromoderma e iododerma.

La bromoderma è caratterizzata da vari tipi di eruzioni cutanee: eritematose, orticarioidi, papulopustolose, vescicolari, bollose, verrucose e acneiche.

L'acne bromuro, la forma più comune e tipica di bromoderma, si manifesta con pustole follicolari delle dimensioni di una capocchia di spillo o di una lenticchia e abbondanti lesioni nodulari rosa-violacee su viso, dorso e arti. Dopo la guarigione, possono rimanere piccole cicatrici superficiali di colore bruno-violaceo.

La bromoderma tuberosa (vegetativa) si verifica più spesso nelle giovani donne. L'eruzione cutanea si presenta come poche placche nodulari e tumorali limitate, di colore rosso-violetto, che si innalzano dalla pelle di 0,5-1,5 cm. Le dimensioni dei noduli variano da un pisello a un uovo di piccione e sono ricoperti da croste sanguinolente-purulente piuttosto dense. Dopo la rimozione delle croste, si presenta una superficie tuberosa ulcerosa, sulla quale possono svilupparsi escrescenze verrucoso-papillari. Schiacciando la lesione, si libera abbondante pus sulla superficie vegetativa. L'intero "tumore" assomiglia a una spugna morbida imbevuta di pus. Le mucose visibili sono raramente colpite. La malattia ha un decorso favorevole, lasciando cicatrici atrofiche e pigmentazione.

L'iododerma si manifesta più spesso in forme bollose e tuberose. La forma tuberosa può essere complicata dalla presenza di vegetazioni. Nell'iododerma bolloso, l'eruzione cutanea inizia solitamente con vescicole tese di diametro compreso tra 1 e 5 cm, contenenti contenuto emorragico. Dopo l'apertura delle vescicole, il fondo rimane esposto, ricoperto da vegetazioni significative.

L'iododerma tuberoso inizia con un nodulo, che poi si trasforma in una pustola e in una formazione tumorale di dimensioni fino a 5 cm. Il bordo periferico della lesione è leggermente rialzato e consiste in piccole bolle con contenuto liquido sieroso-purulento. La consistenza della lesione è pastosa; premendo sulla superficie, si libera facilmente pus misto a sangue. L'iododerma è più spesso localizzato sul viso, meno frequentemente sul tronco e sugli arti.

Dal punto di vista clinico esiste una grande somiglianza tra la iododerma tuberosa e la bromoderma, associata allo stesso meccanismo di insorgenza in seguito all'assunzione di farmaci appartenenti allo stesso gruppo chimico.

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Sindrome di Lyell

La prima descrizione della necrolisi epidermica tossica fu fatta dal medico inglese A. Lyell nel 1956, sulla base dell'osservazione clinica di 4 pazienti. Nel 1967, pubblicò le sue osservazioni su 128 casi di questa malattia, dopo aver analizzato i propri risultati e i dati di altri medici inglesi. Finora, questa sindrome è stata chiamata in letteratura con diversi nomi: epidermolisi necrotica polimorfica; sindrome della "cute ustionata"; epidermolisi necrotica tipo ustione; necrolisi epidermica tossico-allergica.

A. Lyell caratterizza la sindrome come una malattia polieziologica, nel cui sviluppo, a seconda della causa principale, si possono distinguere 4 gruppi eziologici:

• Gruppo 1 - reazione allergica a un processo infettivo, principalmente stafilococcico, più spesso osservata durante l'infanzia;
• Gruppo 2: la reazione allergica più comune durante il trattamento farmacologico;
• 3° gruppo - idiopatico con causa di sviluppo non chiara;
• Gruppo 4 - si sviluppa più spesso come risultato di una combinazione di un processo infettivo con una terapia farmacologica sullo sfondo di una reattività immunologica alterata, con la partecipazione diretta di meccanismi allergici.

Secondo la maggior parte degli autori, la sindrome di Lyell si sviluppa come una reazione aspecifica agli effetti di farmaci assunti per varie patologie. Il più delle volte, questa malattia è provocata dall'assunzione di sulfamidici, antibiotici e antipiretici, derivati dell'acido barbiturico, da parte dei pazienti.

Va notato che l'elevata frequenza di insorgenza della sindrome di Lyell è causata dall'uso contemporaneo di farmaci sulfamidici a rilascio prolungato, antibiotici e antipiretici, tra cui vengono utilizzati con particolare frequenza aspirina, analgin e amidopirina.

I farmaci assunti per varie malattie (ARI, polmonite, esacerbazione della tonsillite cronica, malattie del sistema cardiovascolare, renali, ecc.) possono avere un effetto allergico.

Nello studio della patogenesi della sindrome di Lyell, diversi autori privilegiano la teoria allergica. La prova di questa ipotesi è la presenza nell'anamnesi di varie malattie allergiche (dermatite allergica, pollinosi, raffreddore da fieno, asma bronchiale, orticaria, ecc.) nella stragrande maggioranza dei pazienti da loro esaminati. Nei pazienti è stata riscontrata un'aumentata attività fibrinolitica e un aumento del tempo di coagulazione del sangue, il che conferma il ruolo principale delle lesioni vascolari nello sviluppo della sindrome di Lyell. L'immunofluorescenza non ha rivelato anticorpi antinucleari e antimitocondriali nell'epidermide, né sono state riscontrate alterazioni nel contenuto di immunoglobuline nel sangue. Questi dati hanno permesso di confermare che la sindrome di Lyell non può essere interpretata come un fenomeno di immunodeficienza, ma si basa su un danno cellulare acuto causato dal rilascio di strutture lisosomiali.

Lo sviluppo della sindrome di Lyell, indipendentemente dalle cause che hanno causato questa malattia, inizia improvvisamente, accompagnato da un aumento della temperatura corporea a 38-40 °C, un brusco peggioramento della salute, debolezza, spesso mal di testa e artralgia. Le manifestazioni cutanee compaiono il 2°-3° giorno, il più delle volte sotto forma di macchie eritematose con edema pronunciato, che ricordano le eruzioni cutanee con eritema polimorfo. Quindi, rapidamente, entro 24 ore, si aggiunge una componente emorragica, che di solito si verifica nella parte centrale dell'elemento, conferendo all'eritema, insieme alla periferia in crescita, un contorno tipo "iride". Gradualmente, la zona centrale degli elementi acquisisce un colore grigio-cenere: si verifica un'esfoliazione dell'epidermide.

Secondo alcuni autori, l'unico criterio oggettivo affidabile per la diagnosi della sindrome di Lyell è la necrolisi epidermica. Quest'ultima è confermata dalla sintomatologia tipica: nelle lesioni e al loro esterno, nelle aree di cute "sana", l'epidermide si desquama spontaneamente e al minimo contatto (sintomo del "telo bagnato") viene rigettata con formazione di estese superfici erosive estremamente dolenti che secernono abbondante essudato sieroso o sieroso-emorragico.

Con il progredire del processo, continuano a comparire vescicole piene di contenuto sieroso, che aumentano rapidamente di volume e dimensioni alla minima pressione sulla loro superficie e anche quando il paziente cambia posizione. Il sintomo di Nikolsky è nettamente positivo (marginale e su aree esternamente invariate). Si nota dolore a tutta la pelle al tatto. Contemporaneamente alle manifestazioni cutanee, possono essere interessati dal processo il bordo rosso delle labbra, le mucose delle cavità orale e nasale e i genitali. Spesso sono colpite le mucose oculari, il che può portare a opacità corneale e riduzione dell'acuità visiva, atonia dei canali lacrimali e ipersecrezione delle ghiandole lacrimali.

Tra gli annessi cutanei, le unghie sono particolarmente colpite, mentre i capelli lo sono meno frequentemente. Nei casi gravi di sindrome di Lyell, si può osservare un rigetto delle lamine ungueali.

Estese superfici erosive sulla pelle e sulle mucose secernono un abbondante essudato sieroso o sieroso-emorragico, che in alcune zone si secca con la formazione di croste. In caso di infezione secondaria, la secrezione diventa purulenta e si manifesta un odore caratteristico di "proteine in putrefazione". La posizione forzata del paziente, causata dal dolore acuto della pelle e delle superfici erosive, porta spesso alla formazione di ulcere, principalmente nelle zone di pressione, come scapole, gomiti, sacro e talloni. Una caratteristica di queste ulcere è la lenta guarigione.

Il danno alla mucosa orale è accompagnato da salivazione, dolore intenso e difficoltà a deglutire e mangiare. L'erosione della mucosa uretrale porta a problemi di minzione.

Nei pazienti affetti dalla sindrome di Lyell è possibile il danneggiamento degli organi interni (polmonite ipostatica, miocardite tossico-allergica, disidratazione, glomerulonefrite emorragica, anuria, attivazione di focolai infettivi focali) sullo sfondo di una forte diminuzione delle difese immunitarie.

Fasi

A seconda della gravità del decorso, si distingue una tossidermatodermia lieve, moderata e grave. Le lesioni lievi (grado I) includono prurito cutaneo, orticaria moderata, eritema fisso con singoli focolai, forma maculopapulare di eritema essudativo, e forme limitate rappresentate da eruzioni papulari tipo lichen planus. Le condizioni generali del paziente non cambiano o cambiano in modo insignificante. È possibile osservare eosinofilia nel sangue.

La tossicodermia moderata (grado II) comprende orticaria con un gran numero di vescicole, morbo di Quincke, eruzioni cutanee diffuse di natura eritematosa-maculata, eritematosa, papulovescicolare e bollosa, vasculite emorragica di tipo semplice, reumatoide o porpora addominale. In questo stadio della malattia si notano aumento della temperatura corporea, alterazioni del sangue e talvolta danni agli organi interni.

Le lesioni gravi (grado III) includono la sindrome di Lyell, la sindrome di Stevens-Johnson, l'eritroderma, la vasculite necrotizzante nodulare, lo iododerma, la bromoderma e altre eruzioni cutanee allergiche ai farmaci associate a shock anafilattico, il complesso dei sintomi della malattia da siero, il lupus eritematoso sistemico e la periarterite nodulare.

Le forme gravi di tossicodermia sono solitamente accompagnate da danni agli organi interni e possono portare alla morte del paziente, soprattutto in caso di diagnosi tardiva e terapia inadeguata. Le forme più comuni sono le eruzioni cutanee maculopapulari e maculo-orticarioidi, meno frequentemente le forme bollose, vescicolari e pustolose.

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Diagnostica tossicodipendenza

Nel sangue dei pazienti si riscontra inizialmente una leucocitosi moderata, poi significativamente crescente (8,0-10,0-10 ⁹ /l), i neutrofili si spostano a sinistra e il numero di neutrofili a banda aumenta fino al 40-50%. Nelle forme particolarmente gravi di questa malattia, possono svilupparsi agranulocitosi o pancitopenia. Le alterazioni biochimiche nel sangue si manifestano con una diminuzione del contenuto di potassio e calcio e ipoproteinemia. Nelle urine si riscontrano ematuria moderata e piuria, e compaiono cilindri ialini, cerosi e granulari, conseguenza di un danno al sistema tubulare renale.

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Trattamento tossicodipendenza

La progressione fulminea della malattia, che porta a danni totali alla pelle e a un brusco peggioramento delle condizioni generali, richiede misure terapeutiche di emergenza immediate. La base della terapia specialistica e combinata sono gli ormoni corticosteroidi (prednisolone, desametasone, triamcinolone), prescritti nei primi giorni di malattia a una dose da 250 a 300 mg, a seconda della gravità del processo e dell'estensione della lesione. I tentativi di trattare i pazienti senza l'uso di corticosteroidi o con l'uso di piccole viti si sono solitamente conclusi con il decesso.

Recentemente, nel caso della sindrome di Lyell, oltre alla consueta terapia iposensibilizzante (antistaminici, preparati di calcio, acido ascorbico), è stata utilizzata l'emodesi.

La terapia massiva con ormoni corticosteroidi, le estese superfici delle ferite che rappresentano la “porta d’ingresso” per l’infezione purulenta, lo sviluppo di polmonite ipostatica e l’attivazione di focolai infettivi focali costringono all’inclusione nella terapia di antibiotici cefalosporinici alla dose giornaliera di 4-6 g.

La terapia esterna e la cura accurata della pelle e delle mucose svolgono un ruolo fondamentale nel trattamento dei pazienti con sindrome di Lyell. L'uso di emulsioni cheratoplastiche, unguenti con l'aggiunta di agenti antimicrobici in combinazione con olio di olivello spinoso, rosa canina, retinolo acetato, medicazioni quotidiane e il trattamento delle superfici erosive e ulcerative con soluzioni di coloranti all'anilina rappresentano un mezzo efficace per ripristinare la pelle e le mucose danneggiate.

Per quanto riguarda la prognosi, nella sindrome di Lyell, il ricovero tempestivo del paziente e la diagnosi precoce della malattia sono di grande importanza.

Pertanto, nel trattamento di qualsiasi forma di tossicodermia, le principali sono:

• sospensione del farmaco che ha causato la sindrome di Lyell;
• uso di clisteri depurativi, diuretici;
• terapia di iposensibilizzazione - preparati a base di calcio, antistaminici (suprastin, tavegil, diazolin, ecc.):
• terapia di disintossicazione (emodesi, sorbitolo, ecc.):
• somministrazione di ormoni corticosteroidi nei casi gravi.