Lissencefalia del cervello

Tra le patologie cerebrali organiche, spicca un'anomalia congenita nello sviluppo del cervello come la lissencefalia, la cui essenza risiede nella superficie quasi liscia della corteccia dei suoi emisferi - con un numero insufficiente di convoluzioni e solchi. [1]

In completa assenza di convoluzioni, viene determinata l'agiria e la presenza di diverse convoluzioni piatte larghe è chiamata pachigiria. Questi difetti, come alcune altre deformità di riduzione del cervello, nell'ICD-10 hanno il codice Q04.3.

Epidemiologia

Secondo le statistiche sulle malattie rare, ci sono 1-1,2 casi di lissencefalia ogni 100mila neonati. [2], [3]

Secondo alcuni rapporti, fino al 25-30% dei casi di lissencefalia classica si osserva nei bambini con sindrome di Miller-Dicker; quasi l'85% dei pazienti mostra mutazioni puntiformi e delezioni dei geni LIS1 e DCX. [4]

Studi genetici su 17 geni associati alla lissencefalia hanno dimostrato che la mutazione o delezione LIS1 rappresenta il 40% dei pazienti e il 23% è associato alla mutazione DCX, seguita da TUBA1A (5%) e DYNC1H1 (3%). [5]

Le cause lissencefalia

Tutti i motivi noti per la formazione della corteccia cerebrale (corteccia cerebri) quasi o completamente priva di convoluzioni e solchi che aumentano l '"area di lavoro" del cervello umano e forniscono le "prestazioni" del sistema nervoso centrale sono associati a disturbi del suo perinatale sviluppo. Cioè, la lissencefalia si sviluppa nel feto. [6]

Il fallimento nella formazione di strati della corteccia cerebrale del cervello fetale con lissencefalia è il risultato della migrazione anormale dei neuroni che lo formano o dell'arresto prematuro di questo processo. 

Questo processo, più importante per l'istogenesi cerebrocorticale, si verifica in più fasi dalla 7 alla 18 settimane di gestazione. E, data la sua maggiore sensibilità alle mutazioni genetiche, nonché a varie influenze fisiche, chimiche e biologiche negative, qualsiasi deviazione dalla norma può portare a una localizzazione errata dei neuroni con la possibile formazione di uno strato ispessito di materia grigia della corteccia senza un struttura caratteristica. [7]

In alcuni casi, la lissencefalia nei bambini è associata a sindromi di Miller-Dicker, Walker-Warburg o Norman-Roberts.

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Fattori di rischio

Oltre alle mutazioni di alcuni geni, i fattori di rischio per avere un figlio con un difetto così grave includono la carenza di ossigeno (ipossia) del feto; insufficiente apporto di sangue al cervello (ipoperfusione); disturbo acuto della circolazione cerebrale sotto forma di ictus perinatale; patologia della placenta; infezioni virali di una donna incinta (inclusa TORCH); [8]problemi con il metabolismo generale e la funzione tiroidea; fumo, alcol, sostanze psicotrope e narcotiche; l'uso di una serie di droghe; aumento della radiazione di fondo. [9]

Patogenesi

Non tutti i casi di lissencefalia hanno una patogenesi dovuta ad anomalie cromosomiche e mutazioni geniche. Ma sono noti alcuni geni che codificano proteine che svolgono un ruolo importante nel corretto movimento di neuroblasti e neuroni lungo le cellule della glia radiale - per la formazione della corteccia cerebrale. E le mutazioni di questi geni portano a questa patologia. [10]

In particolare si tratta di mutazioni sporadiche (senza ereditarietà) del gene LIS1 sul cromosoma 17, che regola la proteina motoria citoplasmatica dei microtubuli dineina, nonché del gene DCX sul cromosoma X, che codifica per la proteina della doppia cortina (lissencefalina-X). [11]Nel primo caso, gli esperti definiscono la lissencefalia classica (tipo I), nel secondo - legata all'X. [12]

Quando il gene FLN1, che codifica per la fosfoproteina filamina 1, viene cancellato, il processo di migrazione diretta dei neuroni potrebbe non iniziare affatto, portando a una completa assenza di convoluzioni (agiria). [13]

Mutazioni nel gene CDK5, che codifica per un enzima chinasi, catalizzatore del metabolismo intracellulare, regola il ciclo cellulare nei neuroni del sistema nervoso centrale e garantisce la loro normale migrazione durante la formazione prenatale delle strutture cerebrali.

Cambiamenti anormali nel gene RELN sul cromosoma 7, che causano difetti nel giro degli emisferi cerebrali nella sindrome di Norman-Roberts, portano ad una mancanza di glicoproteina reelin extracellulare, necessaria per la regolazione della migrazione e il posizionamento delle cellule staminali nervose durante il sviluppo della corteccia cerebri. [14],  [15], [16]

Il gene ARX codifica per una proteina homeobox non correlata ad aristalens, che è un fattore di trascrizione che svolge un ruolo importante nel proencefalo e in altri tessuti. [17]I bambini con la mutazione ARX hanno altri sintomi come parti mancanti del cervello (agenesia del corpo calloso), genitali anormali ed epilessia grave. [18], [19]

Diversi geni sono stati collegati alla lissencefalia. Questi geni sono VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A e CDK5.[20]

Il citomegalovirus (CMV) è associato allo sviluppo della lissencefalia a causa del ridotto afflusso di sangue al cervello fetale. La gravità dell'infezione da CMV dipende dalla durata della gravidanza. È più probabile che l'infezione precoce causi lissencefalia poiché la migrazione neuronale si verifica all'inizio della gravidanza.[21]

Inoltre, il meccanismo di insorgenza di questa anomalia include un arresto incompleto o successivo del movimento dei neuroni dalla zona generativa periventricolare alla corteccia cerebrale. E in questi casi si sviluppa lissencefalia o pachigiria incompleta, in cui si formano diversi solchi e circonvoluzioni larghe (ma la maggior parte di essi è assente).

Sintomi lissencefalia

I primi segni di questa patologia (in assenza delle sindromi precedentemente denominate) possono comparire non immediatamente dopo la nascita, ma dopo uno e mezzo o due mesi. E molto spesso si osservano tali sintomi clinici della lissencefalia, come ad esempio:

• ipotensione muscolare, spesso associata a paralisi spastica;
• convulsioni e crisi tonico-cloniche generalizzate (sotto forma di opistotono);
• profondo ritardo mentale e ritardo della crescita;
• violazione delle funzioni neurologiche e motorie.

I problemi di deglutizione rendono difficile nutrire il bambino. [22]

Un alto grado di disturbi neuromotori si manifesta spesso con la tetraplegia - paralisi di tutti gli arti. È possibile la deformazione delle mani, delle dita o dei piedi.

Nella sindrome di Norman-Roberts con lissencefalia di tipo I, si notano anomalie cranio-facciali: grave microcefalia, bassa pendenza della fronte e ponte nasale largo sporgente, occhi spalancati (iperterlorismo), sottosviluppo delle mascelle (micrognazia). [23]

La sindrome di Miller-Dicker può anche avere una dimensione della testa anormalmente piccola con fronte ampia e alta e naso corto, depressioni nelle tempie (depressioni bitemporali) e orecchie deformate.

La sindrome grave lissencefalia è caratterizzata da microcefalia, diminuzione delle dimensioni dei bulbi oculari (microftalmia) in combinazione con displasia retinica, idrocefalo ostruttivo e assenza o ipoplasia del corpo calloso. 

Complicazioni e conseguenze

Tra le complicanze di questa anomalia, gli esperti chiamano alterata funzione di deglutizione (disfagia) e reflusso gastroesofageo; epilessia refrattaria (incontrollata); frequenti infezioni del tratto respiratorio superiore; polmonite (inclusa l'aspirazione cronica).

I neonati con lissencefalia possono avere problemi cardiaci congeniti di natura organica sotto forma di un difetto del setto interatriale o un difetto cardiaco complesso con cianosi (tetralogia di Fallot). [24]

Le conseguenze del fallimento dello sviluppo postnatale sono nella maggior parte dei casi fatali entro 24 mesi dalla nascita.

Diagnostica lissencefalia

La diagnosi inizia con un esame fisico del bambino, la storia dei genitori e la storia della gravidanza e del parto.

Durante la gestazione possono essere richiesti test del DNA extracellulare fetale, amniocentesi o prelievo dei villi coriali. [25]Per ulteriori informazioni, vedere -  Diagnosi prenatale di malattie congenite

La diagnostica strumentale viene utilizzata per visualizzare le strutture cerebrali e valutarne le funzioni:

• tomografia computerizzata del cervello ;
• risonanza magnetica per immagini (MRI) del cervello ;
• elettroencefalogramma (EEG). [26]

Durante la gravidanza si può sospettare lissencefalia sull'ecografia del feto dopo 20-21 settimane in assenza di solchi parieto-occipitali e speroni e anomalie del solco silviano del cervello.

Diagnosi differenziale

Viene eseguita la diagnostica differenziale con altre sindromi di difetti cerebrali congeniti.

Esistono oltre 20 tipi di lissencefalia, la maggior parte dei quali rientra in 2 categorie principali: lissencefalia classica (tipo 1) e lissencefalia a ciottoli (tipo 2). Ogni categoria ha manifestazioni cliniche simili, ma mutazioni genetiche differenti.[27]

L'esame del cervello per la lisencefalia di tipo I mostra la corteccia cerebrale con quattro strati invece di sei come nei pazienti normali, mentre nella lisencefalia di tipo 2 la corteccia cerebrale è disorganizzata e appare grumosa o nodulare a causa del completo spostamento della corteccia cerebrale a grappoli. Neuroni corticali separati da tessuto gliomesenchimale. I pazienti avevano anche anomalie muscolari e oculari. 

1. Lissencefalia classica (tipo 1):
   • LIS1: lisencefalia isolata e sindrome di Miller-Dicker (lissencefalia associata a dismorfismi facciali). [28]
   • LISX1: mutazione del gene DCX. Rispetto alla lissencefalia causata da mutazioni LIS1, DCX mostra una corteccia a sei strati invece di quattro.
   • Lissencefalia isolata senza altri difetti genetici noti
2. Pietre per lastricati lissencefalia (tipo 2):
   • Sindrome di Walker-Warburg
   • Sindrome di Fukuyama
   • Malattia di muscoli, occhi e cervello
3. Altri tipi non possono essere inseriti in uno dei due gruppi precedenti:
   • LIS2: sindrome di Norman-Roberts, simile alla lisencefalia di tipo I o alla sindrome di Miller-Dicker, ma senza delezione del 17 ° cromosoma.
   • LIS3
   • LISX2

Microlisencefalia: questa è una combinazione dell'assenza di una normale piega corticale e di una testa anormalmente piccola. I bambini con lissencefalia normale alla nascita hanno una dimensione della testa normale. Ai bambini con dimensioni della testa ridotte alla nascita viene solitamente diagnosticata la microlisencefalia.

È anche importante distinguere tra lisencefalia e polimicrogiria, che sono diverse malformazioni del cervello.

Trattamento lissencefalia

La lissencefalia si riferisce a difetti organici incurabili, quindi è possibile solo un trattamento di supporto e sintomatico. [29]

Prima di tutto, questo è l'uso di farmaci anticonvulsivanti e antiepilettici, nonché l'installazione di un tubo gastrostomico nello stomaco (se il bambino non è in grado di deglutire da solo). Il massaggio è utile.

Con l'idrocefalo grave, il liquido cerebrospinale viene rimosso.

Prevenzione

Gli esperti raccomandano che i futuri genitori cerchino consulenza genetica e che le donne incinte si registrino tempestivamente presso ostetriche e ginecologi e si sottopongano a tutti gli esami di routine.

Previsione

Per i bambini con lissencefalia, la prognosi dipende dal suo grado, ma molto spesso lo sviluppo mentale del bambino non supera il livello da quattro a cinque mesi. E tutti i bambini con una diagnosi del genere soffrono di gravi disturbi psicomotori e di epilessia intrattabile. [30]

Secondo il NINDS (American National Institute of Neurological Diseases and Stroke), l'aspettativa di vita massima per la lissencefalia è di circa 10 anni.