Carenza di alfa1-antitripsina

Il deficit di alfa-1 antitripsina è una carenza congenita dell'antiproteasi alfa-1 antitripsina, prevalentemente polmonare, che porta a un aumento della distruzione tissutale da parte della proteasi e all'enfisema negli adulti. L'accumulo anomalo di alfa-1 antitripsina nel fegato può causare epatopatia sia nei bambini che negli adulti. Un livello sierico di antitripsina inferiore a 11 mmol/L (80 mg/dL) conferma la diagnosi. Il trattamento del deficit di alfa-1 antitripsina prevede la cessazione del fumo, l'uso di broncodilatatori, il trattamento precoce delle infezioni e, in alcuni casi, la terapia sostitutiva con alfa-1 antitripsina. Le epatopatie gravi possono richiedere il trapianto.

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Epidemiologia della carenza di alfa1-antitripsina

Oltre il 95% delle persone con grave deficit di alfa-1 antitripsina ed enfisema sono omozigoti per l'allele Z (PI*ZZ) e presentano livelli di alfa-1 antitripsina di circa 30-40 mg/dL (5-6 μmol/L). La prevalenza nella popolazione generale è di 1 su 1.500-5.000. I caucasici del Nord Europa sono i più colpiti; l'allele Z è raro negli asiatici e nei neri. Sebbene l'enfisema sia comune nei pazienti PI*ZZ, molti non fumatori omozigoti non sviluppano enfisema; coloro che lo sviluppano di solito hanno una storia familiare di BPCO. I fumatori PI*ZZ hanno un'aspettativa di vita più breve rispetto ai non fumatori PI*ZZ, ed entrambi hanno un'aspettativa di vita più breve rispetto ai non fumatori e ai fumatori PI*MM. Gli eterozigoti PI*MM non fumatori possono avere un rischio maggiore di sviluppare un declino più rapido del FEV1 nel tempo rispetto agli individui normali.

Altri fenotipi rari includono PI*SZ e 2 tipi con alleli non espressi, PI*Z-null e Pl*null-null. Il fenotipo nullo determina livelli sierici di alfa1-antitripsina non rilevabili. Livelli sierici normali di alfa1-antitripsina a bassa funzione possono essere rilevati con mutazioni rare.

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Quali sono le cause della carenza di alfa1 antitripsina?

L'alfa1-antitripsina è un inibitore dell'elastasi neutrofila (antiproteasi) la cui funzione primaria è proteggere i polmoni dalla distruzione tissutale mediata dalle proteasi. La maggior parte dell'alfa1-antitripsina è sintetizzata dalle cellule epatiche e dai monociti e distribuita passivamente attraverso il flusso sanguigno ai polmoni; una parte è prodotta secondariamente dai macrofagi alveolari e dalle cellule epiteliali. La struttura proteica (e quindi la funzionalità) e la quantità di alfa1-antitripsina circolante sono determinate dall'espressione codominante degli alleli parentali; sono stati identificati più di 90 alleli diversi e caratterizzati dal fenotipo dell'inibitore della proteasi (PI*).

L'ereditarietà di alcune varianti alleliche causa alterazioni nella struttura della molecola di alfa1-antitripsina, che ne determina la polimerizzazione e la ritenzione negli epatociti. L'accumulo epatico di molecole di alfa1-antitripsina anomale causa ittero colestatico neonatale nel 10-20% dei pazienti; nei restanti, la proteina anomala viene probabilmente distrutta, sebbene il preciso meccanismo protettivo non sia ancora del tutto compreso. Circa il 20% delle lesioni epatiche neonatali evolve in cirrosi durante l'infanzia. Circa il 10% dei pazienti senza epatopatia durante l'infanzia sviluppa cirrosi in età adulta. Il coinvolgimento epatico aumenta il rischio di cancro al fegato.

Nel polmone, il deficit di alfa1-antitripsina aumenta l'attività dell'elastasi neutrofila, che contribuisce alla distruzione del tessuto polmonare e porta all'enfisema (soprattutto nei fumatori, poiché il fumo di sigaretta aumenta anche l'attività delle proteasi). Si ritiene che il deficit di alfa1-antitripsina sia responsabile dell'1-2% di tutti i casi di BPCO.

Altri disturbi potenzialmente associati alle varianti dell'alfa1-antitripsina includono pannicolite, emorragie potenzialmente letali (dovute a una mutazione che reindirizza l'effetto inibitorio dell'alfa1-antitripsina dall'elastasi neutrofila a un fattore della coagulazione), aneurismi, colite ulcerosa e glomerulonefrite.

Sintomi della carenza di alfa-1 antitripsina

I neonati con malattie epatiche presentano ittero colestatico ed epatomegalia durante la prima settimana di vita; l'ittero di solito si risolve entro i due-quattro mesi di età. La cirrosi epatica può svilupparsi durante l'infanzia o l'età adulta.

Il deficit di alfa-1 antitripsina causa solitamente enfisema precoce; i sintomi del deficit di alfa-1 antitripsina sono gli stessi della BPCO. Il coinvolgimento polmonare si verifica più precocemente nei fumatori rispetto ai non fumatori, ma in entrambi i casi raramente si sviluppa prima dei 25 anni. La gravità del coinvolgimento polmonare è altamente variabile; la funzionalità polmonare è ben conservata in alcuni fumatori PI*ZZ e può essere gravemente compromessa in alcuni non fumatori PI*ZZ. Le persone PI*ZZ identificate negli studi di popolazione (ovvero coloro che non presentano sintomi o malattie polmonari) hanno una funzionalità polmonare migliore, indipendentemente dal fatto che fumino o meno, rispetto ai pazienti identificati (che vengono identificati perché affetti da malattie polmonari). Le persone nel gruppo non identificato con grave deficit di antitripsina che non hanno mai fumato hanno un'aspettativa di vita normale e solo un lieve declino della funzionalità polmonare. L'ostruzione del flusso aereo è più comune negli uomini e nelle persone con asma, infezioni respiratorie ricorrenti, esposizione professionale alla polvere e anamnesi familiare di malattie polmonari. La causa più comune di morte nei casi di deficit di alfa-1 antitripsina è l'enfisema, seguito dalla cirrosi, spesso associata al cancro al fegato.

La pannicolite, una malattia infiammatoria dei tessuti molli sottocutanei, si manifesta sotto forma di chiazze o noduli induriti, dolenti e scoloriti, solitamente sulla parete addominale inferiore, sui glutei e sulle cosce.

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Diagnosi di deficit di alfa1-antitripsina

Il deficit di alfa-1 antitripsina è sospettato nei fumatori che sviluppano enfisema prima dei 45 anni; nei non fumatori non occupazionali che sviluppano enfisema a qualsiasi età; nei pazienti con enfisema prevalentemente dei lobi inferiori (sulla base di radiografia del torace); nei pazienti con anamnesi familiare di enfisema o cirrosi inspiegata; nei pazienti con pannicolite; nei neonati con ittero o enzimi epatici elevati; e in qualsiasi paziente con epatopatia inspiegata. La diagnosi è confermata dalla misurazione dei livelli sierici di alfa-1 antitripsina (< 80 mg/dL o < 11 μmol/L).

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Trattamento della carenza di alfa1-antitripsina

Il trattamento della forma polmonare della malattia si basa sulla somministrazione di alfa1-antitripsina umana purificata (60 mg/kg per via endovenosa in 45-60 minuti somministrati una volta alla settimana o 250 mg/kg in 4-6 ore somministrati una volta al mese), che può mantenere i livelli sierici di alfa1-antitripsina al di sopra del livello target protettivo di 80 mg/dL (35% del normale). Poiché l'enfisema provoca alterazioni strutturali permanenti, la terapia non può migliorare la struttura o la funzione polmonare danneggiata, ma viene utilizzata per arrestare la progressione. Il trattamento del deficit di alfa1-antitripsina è estremamente costoso ed è pertanto riservato ai pazienti non fumatori, con anomalie della funzionalità polmonare da lievi a moderate e con livelli sierici di alfa1-antitripsina < 80 mg/dL (< 11 μmol/L). Il trattamento del deficit di alfa1-antitripsina non è indicato nei pazienti con malattia grave o con fenotipo normale o eterozigote.

La cessazione del fumo, l'uso di broncodilatatori e il trattamento precoce delle infezioni delle vie respiratorie sono particolarmente importanti per i pazienti con deficit di alfa1-antitripsina affetti da enfisema. Sono in fase di studio farmaci sperimentali come l'acido fenilbutirrico, in grado di invertire il metabolismo delle proteine antitripsina anomale negli epatociti, stimolandone così il rilascio. Per i pazienti con deficit grave di età inferiore ai 60 anni, si dovrebbe prendere in considerazione il trapianto polmonare. La riduzione del volume polmonare per il trattamento dell'enfisema in caso di deficit di antitripsina è controversa. La terapia genica è in fase di studio.

Il trattamento della malattia epatica è efficace. La terapia enzimatica sostitutiva è inefficace perché il deficit di alfa1-antitripsina è causato da un metabolismo anomalo, non da una carenza enzimatica. Il trapianto di fegato può essere eseguito nei pazienti con insufficienza epatica.

Il trattamento della pannicolite non è ancora ben sviluppato. Vengono utilizzati glucocorticoidi, farmaci antimalarici e tetracicline.

Qual è la prognosi per il deficit di alfa1 antitripsina?

La carenza di alfa-1 antitripsina ha una prognosi variabile, correlata principalmente al grado di danno polmonare.