Cirrosi epatica

La cirrosi epatica è una malattia epatica cronica polietiologica progressiva diffusa, caratterizzata da una significativa diminuzione del numero di epatociti funzionanti, aumento della fibrosi, ristrutturazione della normale struttura del parenchima e del sistema vascolare del fegato, comparsa di noduli di rigenerazione e successivo sviluppo di insufficienza epatica e ipertensione portale.

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Epidemiologia

La mortalità per cirrosi epatica varia da 14 a 30 casi ogni 100.000 abitanti nei diversi Paesi.

Data l'irreversibilità della cirrosi epatica, il criterio principale per valutarne la prevalenza nella popolazione non è tanto la morbilità quanto i tassi di mortalità. Nell'Europa occidentale e negli Stati Uniti, la frequenza, secondo i dati autoptici, oscilla tra il 3 e il 9%.

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Le cause cirrosi epatica

La cirrosi epatica è una fibrosi progressiva che provoca una disorganizzazione diffusa della normale struttura del fegato, caratterizzata dalla formazione di noduli rigenerativi circondati da tessuto fibroso denso. I sintomi spesso non si manifestano per molti anni e sono spesso aspecifici (perdita di appetito, persino anoressia, affaticamento e perdita di peso). I sintomi terminali includono ipertensione portale, ascite e insufficienza epatica. La diagnosi richiede spesso una biopsia epatica. Il trattamento è generalmente sintomatico.

La cirrosi epatica è una delle principali cause di morte in tutto il mondo. Le cause di questa malattia sono le stesse della fibrosi. Nei paesi sviluppati, la maggior parte dei casi è dovuta all'abuso cronico di alcol o all'epatite virale cronica. In molte parti dell'Asia e dell'Africa, la cirrosi epatica si sviluppa sullo sfondo dell'epatite B infettiva cronica. La diagnosi di questa malattia dall'eziologia incerta sta diventando meno comune, poiché sono state scoperte numerose cause (ad esempio, epatite C cronica, steatoepatite).

Fibrosi non è sinonimo di cirrosi. Ad esempio, la fibrosi epatica congenita non porta alla cirrosi; quest'ultima non si verifica nemmeno con la fibrosi di zona 3 nello scompenso cardiaco, con la fibrosi di zona 1 caratteristica dell'ostruzione dei dotti biliari, o con la fibrosi interlobulare osservata nella malattia epatica granulomatosa.

Anche la formazione di noduli senza fibrosi, che si osserva nella trasformazione nodulare parziale del fegato, non è cirrosi.

Secondo criteri patologici, la cirrosi epatica è un processo diffuso irreversibile caratterizzato da una pronunciata reazione fibrosante, ristrutturazione della normale architettura del fegato, trasformazione nodulare e anastomosi vascolari intraepatiche.

Epatite virale

L'epatite virale è la causa dello sviluppo della cirrosi epatica virale nel 10-23,5% dei casi. Secondo l'espressione figurata di E.M. Tareev, l'epatite virale svolge lo stesso ruolo nello sviluppo della cirrosi epatica che il reumatismo svolge nello sviluppo di difetti cardiaci.

L'epatite cronica B, l'epatite cronica C, l'epatite cronica D e, probabilmente, l'epatite cronica G possono evolvere in cirrosi epatica. Nel 30% dei casi (e secondo alcuni dati nel 50%), l'epatite virale cronica attiva evolve in cirrosi epatica. Tra i portatori cronici di HBsAg, la cirrosi epatica si sviluppa nel 10% dei casi e, secondo l'esame morfologico delle biopsie, nel 20-60% dei casi. L'epatite cronica B si trasforma in cirrosi epatica nel 2,3% dei casi.

La cirrosi epatica si sviluppa nel 20-25% dei pazienti con epatite C cronica e, con controllo istologico delle biopsie, nel 50%.

Il tipo più cirrotico è l'HCV di genotipo 1b. La cirrosi epatica da HCV rimane compensata per molti anni e non viene riconosciuta.

La caratteristica principale dell'epatite D cronica è il suo elevato potenziale di cirrosi. La cirrosi epatica si sviluppa nel 13-14% dei pazienti con epatite D cronica, e in uno stadio più precoce rispetto ad altre epatiti virali, a volte nel giro di pochi mesi.

C'è un punto di vista secondo cui la cirrosi epatica di origine virale è caratterizzata da una progressione più rapida e, di conseguenza, da una minore aspettativa di vita. Nella cirrosi virale, il tasso di mortalità è del 70% già a 5 anni dalla diagnosi, mentre nella cirrosi alcolica (a condizione che si interrompa completamente l'assunzione di alcol) è del 30%.

Epatite autoimmune

L'epatite autoimmune è caratterizzata da un decorso grave, la frequenza della sua transizione a cirrosi epatica è più elevata e la prognosi è molto più grave rispetto all'epatite virale.

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Abuso cronico di alcol

L'intossicazione cronica da alcol è la causa della cirrosi epatica nel 50% dei casi. La malattia si sviluppa solitamente 10-15 anni dopo l'inizio dell'abuso di alcol. Secondo Thaler, la cirrosi epatica si sviluppa negli uomini con un consumo giornaliero di 60 g di alcol, nelle donne con 20 g durante il periodo specificato.

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Disturbi metabolici geneticamente determinati

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Deficit di α1-antitripsina

L'α1-antitripsina è una glicoproteina sintetizzata nel fegato. Inibisce tripsina, elastasi, collagenasi, chimotripsina e plasmina. Esistono 24 alleli del gene dell'α1-antitripsina che sono ereditati in modo codominante. La cirrosi epatica è presente in più della metà dei pazienti con deficit omozigote di α1-antitripsina. La concentrazione di α1-antitripsina e α2-globulina nel sangue dei pazienti è ridotta, mentre si formano depositi di α1-antitripsina nel fegato e anticorpi contro di essa. Si presume che i depositi di α1-antitripsina siano dovuti a pregressa necrosi degli epatociti. Il deficit di α1-antitripsina nel sangue e i suoi depositi negli epatociti causano ipersensibilità del fegato agli effetti dannosi dell'alcol e di altre tossine epatotropiche e interrompono la sintesi e il trasporto delle proteine. Nella maggior parte dei casi, la cirrosi biliare primitiva del fegato si sviluppa a causa di un deficit di α1-antitripsina.

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Deficit di galattosio-1-fosfato uridiltransferasi

Il deficit congenito di galattosio-1-fosfato uridiltransferasi porta allo sviluppo di galattosemia. In questo caso, si forma una cirrosi epatica infantile precoce. Il meccanismo di sviluppo di questa cirrosi è sconosciuto.

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Malattie da accumulo di glicogeno

La carenza congenita dell'enzima amilo-1,6-glicosidasi porta allo sviluppo di malattie da accumulo di glicogeno e cirrosi epatica.

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Emocromatosi e distrofia epatocerebrale (malattia di Wilson-Konovalov)

Queste malattie sono determinate geneticamente e portano allo sviluppo della cirrosi epatica.

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Sostanze chimiche tossiche e farmaci

La cirrosi epatica può svilupparsi sotto l'influenza delle seguenti sostanze tossiche:

• veleni industriali (tetracloruro di carbonio, dimetilnitrosammina, cloroformio, benzene, composti nitro e amminici, ecc.);
• sali di metalli pesanti (intossicazione cronica da mercurio, ecc.);
• i veleni dei funghi (falloidina, falloina, beta-amanitina) causano una massiva necrosi epatica con successiva formazione di cirrosi;
• aflatossine (presenti nei cereali, nel mais e nel riso svernati).

Inoltre, alcuni farmaci, se assunti per un lungo periodo di tempo, possono causare lo sviluppo di cirrosi epatica:

• metildopa;
• isoniazide;
• acido para-amminosalicilico (PAS);
• ipraside;
• preparati contenenti arsenico;
• inderal in dosi elevate;
• citostatici (in particolare, metotrexato);
• farmaci anabolizzanti steroidei e androgeni.

Androgeni, steroidi anabolizzanti e tranquillanti maggiori possono causare cirrosi biliare. Gli altri farmaci sopra menzionati possono portare allo sviluppo di cirrosi epatica postnecrotica a seguito di epatite acuta farmaco-indotta con necrosi submassiva o di piccole dimensioni.

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Ostruzione dei dotti biliari extraepatici e intraepatici

L'ostruzione biliare intraepatica di origine autoimmune porta allo sviluppo della cirrosi biliare primitiva. La cirrosi biliare secondaria si sviluppa a seguito di un'ostruzione a lungo termine del deflusso biliare a livello dei grandi dotti biliari intraepatici ed extraepatici (colelitiasi, malattie infiammatorie e cicatriziali degli organi digestivi, restringimento dei dotti biliari; tumori della zona epatopancreatoduodenale; malformazioni congenite dei dotti biliari extraepatici, dilatazione cistica dei dotti biliari intraepatici - sindrome di Caroli ). Il contesto più favorevole per lo sviluppo della cirrosi è l'ostruzione incompleta del dotto biliare. La cirrosi epatica si sviluppa 3-18 mesi dopo l'ostruzione.

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Congestione venosa a lungo termine nel fegato

La congestione venosa epatica a lungo termine contribuisce allo sviluppo della cirrosi epatica. Il più delle volte, la congestione venosa è causata da insufficienza cardiaca (soprattutto in caso di insufficienza tricuspidale), meno frequentemente da pericardite costrittiva ed endoflebite delle vene sovraepatiche (malattia di Budd-Chiari).

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Influenza combinata dei fattori eziologici

Circa il 50% di tutte le cirrosi epatiche si sviluppa sotto l'influenza di diversi fattori eziologici. I più comuni sono l'epatite virale B attiva e l'abuso di alcol, l'insufficienza cardiaca congestizia e l'alcolismo cronico. Sono possibili anche altre combinazioni di fattori eziologici.

Malattia di Rendu-Osler

La malattia di Rendu-Osler (telangectasia emorragica ereditaria) è una causa rara di cirrosi epatica, considerata una manifestazione specifica di questa malattia e che si sviluppa, probabilmente, come conseguenza di un'inferiorità congenita del sistema vascolare del fegato e in connessione con lo sviluppo di aneurismi artero-venosi.

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Cirrosi epatica criptogenetica

La cirrosi epatica a eziologia sconosciuta (criptogenetica) si sviluppa nel 12-40% dei casi. La cirrosi criptogenetica include la cirrosi biliare primitiva, la cirrosi epatica nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni in India, ecc.

Anche altri fattori possono causare la cirrosi epatica:

• Malnutrizione.
• Infezioni. I plasmodi della malaria non causano cirrosi. La cirrosi associata alla malaria è probabilmente dovuta a malnutrizione o epatite virale.
• La sifilide può causare la cirrosi solo nei neonati.
• Nella schistosomiasi, le uova del parassita causano la crescita di tessuto fibroso nelle aree portali. In alcuni paesi, la vera causa della cirrosi epatica associata alla schistosomiasi può essere un'altra malattia, come l'epatite virale C.
• Granulomatosi. I granulomi focali, come quelli osservati nella brucellosi, nella tubercolosi e nella sarcoidosi, si risolvono con lo sviluppo di fibrosi, ma non sono presenti noduli rigenerativi.
• Cirrosi criptogenetica è un termine collettivo per cirrosi a eziologia sconosciuta. La sua incidenza varia da paese a paese; nel Regno Unito, la cirrosi criptogenetica rappresenta il 5-10% di tutti i casi di cirrosi epatica, mentre nei paesi con una maggiore prevalenza di alcolismo, come la Francia o le aree industriali degli Stati Uniti, la sua incidenza è ancora inferiore. La diagnosi di cirrosi criptogenetica diventerà meno comune man mano che saranno disponibili test diagnostici specifici. Lo sviluppo di metodi per rilevare l'HBsAg e gli anticorpi contro il virus dell'epatite C ha permesso di stabilire che molti casi di cirrosi precedentemente considerati criptogenetici sono causati da epatite virale. Il rilevamento di anticorpi contro i mitocondri e la muscolatura liscia, nonché un'analisi più approfondita delle alterazioni istologiche nel fegato, consentono di attribuire alcuni casi di cirrosi criptogenetica all'epatite cronica autoimmune e alla colangite biliare primitiva (CBP). In alcuni pazienti, la cirrosi epatica criptogenetica può essere spiegata dall'alcolismo, che negano o hanno dimenticato nel corso degli anni. Tuttavia, in alcuni pazienti, la cirrosi deve essere riconosciuta come criptogenetica.

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Patogenesi

Esistono differenze individuali nella velocità di progressione della fibrosi con trasformazione in cirrosi, il quadro morfologico della cirrosi, nonostante lo stesso fattore dannoso. Le ragioni di tali differenze sono sconosciute.

In risposta a un danno, i regolatori della crescita inducono iperplasia epatocellulare (sviluppo di noduli rigenerativi) e crescita arteriosa (angiogenesi). Tra i regolatori della crescita, si distinguono citochine e fattori di crescita epatici (ad esempio, fattore di crescita epiteliale, fattore di crescita epatocitario, fattore di crescita trasformante alfa, fattore di necrosi tumorale). Anche l'insulina, il glucagone e le caratteristiche del flusso ematico intraepatico sono determinanti della formazione di noduli.

L'angiogenesi determina la formazione di nuovi vasi all'interno del tessuto fibroso che circonda i linfonodi; questi "ponti" intervascolari collegano i vasi dell'arteria epatica e della vena porta alle venule epatiche, ripristinando il flusso ematico intraepatico. Queste connessioni vascolari forniscono un ritorno venoso a volume relativamente basso e ad alta pressione, incapace di accogliere un volume di sangue così elevato, aumentando così la pressione venosa portale. Queste alterazioni del flusso sanguigno all'interno dei linfonodi, insieme alla compressione delle venule epatiche e dei linfonodi rigenerativi, contribuiscono allo sviluppo dell'ipertensione portale.

La cirrosi epatica può causare shunt intrapolmonare destro-sinistro e insufficienza di ventilazione/perfusione, con conseguente ipossia. La progressiva perdita di funzionalità epatica porta a insufficienza epatica e ascite. Il carcinoma epatocellulare complica frequentemente la cirrosi epatica, in particolare quella dovuta a epatite virale cronica B e C, emocromatosi, epatopatia alcolica, deficit di alfa1-antitripsina e glicogenosi.

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Istopatologia

In questa malattia, sia la rigenerazione nodulare che la fibrosi si verificano simultaneamente. Noduli epatici completamente amorfi, noduli senza fibrosi (iperplasia rigenerativa nodulare) e fibrosi congenita (ovvero, fibrosi diffusa senza noduli rigenerativi) non sono una vera cirrosi. La malattia può essere micronodulare o macronodulare. La variante micronodulare è caratterizzata da noduli uniformemente piccoli (< 3 mm di diametro) e fasci spessi e regolari di tessuto connettivo. Di norma, i noduli sono privi di struttura lobulare; le venule epatiche terminali (centrali) e le triadi portali sono disorganizzate. Col tempo, si sviluppa spesso una variante macronodulare, in cui i noduli sono di dimensioni variabili (da 3 mm a 5 cm di diametro) e contengono una struttura lobulare abbastanza normale delle triadi portali e delle venule centrali. Ampi fasci fibrosi di spessore variabile circondano i noduli di grandi dimensioni. La distruzione della normale architettura epatica suggerisce una concentrazione di triadi portali all'interno dei cordoni fibrosi. La variante mista (cirrosi epatica intermedia incompleta) combina elementi delle varianti micronodulare e macronodulare.

La patogenesi della cirrosi epatica è determinata dalle caratteristiche eziologiche, nonché dal meccanismo di autoprogressione della cirrosi, comuni a tutte le forme di questa malattia.

La cirrosi epatica virale si sviluppa a causa di un'infezione virale persistente e del conseguente processo immunoinfiammatorio, dell'effetto citopatico (epatotossico) del virus dell'epatite D e del virus dell'epatite C e dello sviluppo di reazioni autoimmuni.

Nello sviluppo della cirrosi epatica autoimmune, il ruolo principale è svolto dalle reazioni autoimmuni, che provocano un pronunciato processo immunoinfiammatorio con necrosi del tessuto epatico.

Nella patogenesi della cirrosi epatica alcolica, i ruoli principali sono svolti dal danno agli epatociti causato dall'alcol e dal suo prodotto metabolico acetaldeide, dallo sviluppo di un processo infiammatorio autoimmune (in risposta alla deposizione di ialina alcolica nel fegato) e dalla stimolazione della fibrosi nel fegato sotto l'effetto dell'alcol.

Nell'origine della cirrosi epatica cardiaca (congestizia) sono importanti: la diminuzione della gittata cardiaca, la congestione venosa retrograda, la diminuzione della pressione di perfusione del sangue che entra nel fegato, lo sviluppo di ipossia epatocitaria, che porta ad atrofia e necrosi degli epatociti, soprattutto nella parte centrale dei lobuli epatici.

In tutti i casi di cirrosi epatica, il meccanismo centrale nella patogenesi è l'autoprogressione della cirrosi e la stimolazione della formazione di tessuto connettivo.

Il meccanismo di autoprogressione della cirrosi epatica è il seguente. Il fattore scatenante nella morfogenesi della cirrosi è la morte del parenchima epatico. Nella cirrosi epatica postnecrotica, si verifica una necrosi massiva o submassiva del parenchima. In corrispondenza degli epatociti morti, lo scheletro reticolinico collassa, formando una cicatrice organica. I vasi del tratto portale si avvicinano alla vena centrale. Si creano le condizioni per il passaggio del sangue dall'arteria epatica e dalla vena porta alla vena centrale, bypassando i sinusoidi delle aree adiacenti non danneggiate del fegato. In condizioni normali, la vena porta e l'arteria epatica forniscono il loro sangue attraverso la placca terminale ai sinusoidi situati tra i fasci di epatociti nel lobulo, e quindi il sangue entra dai sinusoidi nella vena centrale (epatica).

Il flusso sanguigno che bypassa i sinusoidi delle aree epatiche non danneggiate porta alla loro ischemia e successiva necrosi. Durante la necrosi, vengono rilasciate sostanze che stimolano la rigenerazione epatica, si sviluppano nodi di rigenerazione che comprimono i vasi e contribuiscono a un'ulteriore interruzione del flusso sanguigno nel fegato.

I prodotti di degradazione degli epatociti stimolano una reazione infiammatoria, si formano infiltrati infiammatori che dai campi portali si diffondono alle parti centrali dei lobuli e contribuiscono allo sviluppo del blocco postsinusoidale.

Il processo infiammatorio nella cirrosi epatica è caratterizzato da intensa fibrosi. Si formano setti connettivali. Questi contengono anastomosi vascolari e collegano le vene centrali e i tratti portali; il lobulo è frammentato in pseudolobuli. Negli pseudolobuli, il rapporto tra i vasi portali e la vena centrale è alterato: al centro degli pseudolobuli, la vena centrale è assente e non vi sono triadi portali lungo la periferia. Gli pseudolobuli sono circondati da setti connettivali contenenti vasi che collegano le vene centrali con i rami della vena sovraepatica (shunt portocavali intraepatici). Il sangue entra direttamente nel sistema venoso sovraepatico, bypassando il parenchima degli pseudolobuli, causando ischemia e necrosi. Ciò è facilitato anche dalla compressione meccanica dei vasi venosi del fegato da parte del tessuto connettivo.

I nodi di rigenerazione hanno un proprio tratto portale di nuova formazione, si sviluppano anastomosi tra la vena porta, l'arteria e la vena epatica.

Nella patogenesi di tutti i tipi di cirrosi epatica riveste grande importanza anche l'attivazione della perossidazione lipidica, ovvero la formazione di radicali liberi e perossidi, che danneggiano gli epatociti e contribuiscono alla loro necrosi.

Negli ultimi anni, sono stati riportati i ruoli dei keillon nella patogenesi della cirrosi epatica. I keillon sono inibitori mitotici tessuto-specifici ma non specie-specifici che controllano la crescita tissutale sopprimendo la divisione cellulare. Sono presenti nelle cellule di tutti i tessuti. I keillon sono peptidi o glicopeptidi e la loro azione è svolta dal principio del feedback negativo. Esistono due tipi di keillon:

• I chaloni di tipo I impediscono la transizione delle cellule che si preparano a dividersi dalla fase G del ciclo cellulare alla fase S;
• I caloni di tipo II bloccano la transizione delle cellule dalla fase G2 alla mitosi.

Studi scientifici hanno dimostrato che l'estratto di fegato di pazienti con cirrosi epatica attiva non solo non ha un effetto inibitorio, ma provoca addirittura una significativa stimolazione dell'attività mitotica degli epatociti nel fegato in fase di rigenerazione. Ciò suggerisce che i caloni promuovano lo sviluppo di noduli di rigenerazione nella cirrosi epatica.

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Sviluppo della cirrosi epatica

La necrosi causa alcune alterazioni nel fegato; le più importanti sono il collasso dei lobuli epatici, la formazione diffusa di setti fibrosi e la comparsa di noduli rigenerativi. Indipendentemente dall'eziologia della necrosi, il quadro istologico all'esame del fegato è sempre lo stesso. La necrosi stessa potrebbe non essere più rilevabile all'autopsia.

La fibrosi si sviluppa dopo la necrosi degli epatociti. Pertanto, dopo l'epatite portale, compaiono setti fibrosi porto-portali nella zona 1. La necrosi confluente nella zona 3 porta allo sviluppo di fibrosi porto-centrale. La fibrosi focale si sviluppa dopo la necrosi focale. Nelle aree di morte cellulare si formano noduli di rigenerazione, che interrompono la normale architettura del fegato e portano allo sviluppo di cirrosi.

I sinusoidi sono conservati lungo la periferia dei linfonodi di rigenerazione nell'area dei setti porto-centrali. L'afflusso sanguigno dalla vena porta al tessuto epatico funzionante, in particolare alla parte centrale dei linfonodi (zona 3), risulta interrotto, il che può contribuire alla progressione della cirrosi anche dopo averne eliminato la causa. Nello spazio di Disse si forma una matrice collagenica patologica, che impedisce il normale metabolismo tra il sangue dei sinusoidi e quello degli epatociti.

I fibroblasti compaiono attorno agli epatociti morti e ai dotti proliferanti. La fibrosi (collagenizzazione) è inizialmente reversibile, ma dopo la formazione di setti nella zona 1 e nei lobuli che non contengono cellule, diventa irreversibile. La localizzazione dei setti fibrosi dipende dalla causa della cirrosi. Ad esempio, nell'emocromatosi, la deposizione di ferro causa fibrosi della zona portale, mentre nell'alcolismo predomina la fibrosi della zona 3.

Normalmente, la matrice del tessuto connettivo epatico contiene collagene di tipo IV, laminina, eparan solfato, proteoglicani e fibronectina. Tutti questi si trovano nella membrana basale. Il danno epatico provoca un aumento della matrice extracellulare, che contiene collagene di tipo I e III, che formano fibrille, oltre a proteoglicani, fibronectina, acido ialuronico e altri glicoconiugati della matrice.

La formazione di una cicatrice fibrosa è il risultato della prevalenza dei processi di formazione della matrice extracellulare rispetto alla sua distruzione. Si tratta di processi complessi e multicomponenti.

Forse in futuro, una migliore comprensione di queste patologie consentirà lo sviluppo di nuovi metodi di trattamento. La fibrosi nelle fasi iniziali dello sviluppo è un processo reversibile; la cirrosi epatica, caratterizzata da legami crociati tra fibre di collagene e nodi di rigenerazione, è irreversibile.

La cellula stellata epatica (detta anche lipocita, cellula di accumulo di grasso, cellula di Ito o pericita) è un elemento chiave nella fibrogenesi. Si trova nello spazio di Disse, tra le cellule endoteliali e la superficie sinusoide degli epatociti. Cellule perivascolari simili si trovano nei reni e in altri tessuti. A riposo, le cellule stellate epatiche contengono goccioline di grasso contenenti vitamina A; contengono le principali riserve di retinoidi dell'organismo. Le cellule esprimono la desmina, una proteina che forma filamenti presente nel tessuto muscolare.

Il danno epatico attiva le cellule stellate. Queste proliferano e si ingrandiscono, le goccioline di grasso contenenti retinoidi scompaiono, il reticolo endoplasmatico rugoso aumenta e compare una proteina specifica della muscolatura liscia, l'α-actina. Aumenta anche il numero di recettori per le citochine che stimolano la proliferazione e la fibrogenesi. Attualmente, i fattori che attivano le cellule stellate sono stati poco studiati. Forse, il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β), secreto dalle cellule di Kupffer, riveste una certa importanza. Inoltre, i fattori di attivazione delle cellule stellate possono essere secreti anche da epatociti, trombociti e linfociti.

Le citochine che agiscono sulle cellule attivate possono indurre la proliferazione (ad esempio, il fattore di crescita derivato dalle piastrine) e stimolare la fibrogenesi (ad esempio, il TGF-α). Diversi altri fattori di crescita e citochine agiscono anche sulle cellule stellate, tra cui il fattore di crescita dei fibroblasti, l'interleuchina-1 (IL-1), il fattore di crescita epidermico (EGF) e il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α). Alcuni di questi sono secreti dalle cellule di Kupffer e dalle cellule stellate stesse, fornendo una regolazione autocrina. Inoltre, le cellule stellate sono influenzate dall'acetaldeide, che si forma durante il metabolismo dell'alcol, e dai prodotti di perossidazione lipidica che si formano a seguito degli effetti dannosi dell'alcol o dell'eccesso di ferro. La trombina stimola la proliferazione delle cellule stellate. Il danno alla matrice extracellulare da parte delle cellule stellate ne promuove l'attivazione.

Le cellule stellate attivate (miofibroblasti) acquisiscono proprietà simili a quelle delle cellule muscolari lisce e sono capaci di contrarsi. Sintetizzano l'endotelina-1, che può indurne la contrazione. Pertanto, queste cellule possono anche partecipare alla regolazione del flusso sanguigno.

Un altro fattore determinante nella formazione del tessuto fibroso è la distruzione delle proteine della matrice. Questa è garantita da numerosi enzimi chiamati metalloproteinasi. Esistono tre gruppi principali di questi enzimi: collagenasi, gelatinasi e stromelisine. Le collagenasi distruggono il collagene interstiziale (tipo I, II e III), le gelatinasi (il collagene delle membrane basali (tipo IV) e la gelatina). Le stromelisine sono in grado di distruggere molte altre proteine, tra cui proteoglicani, laminina, gelatine e fibronectina. Questi enzimi sono sintetizzati principalmente nelle cellule di Kupffer e nelle cellule stellate attivate. L'attività delle metalloproteinasi è soppressa dagli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP). Le cellule stellate attivate secernono TIMP-1 e svolgono quindi un ruolo fondamentale non solo nella sintesi del tessuto fibroso, ma anche nella distruzione della matrice. È stato dimostrato che nella malattia epatica alcolica, nelle fasi precirrotica e cirrotica, il contenuto di TIMP nel sangue aumenta.

Dopo un danno epatico, i primi cambiamenti nella matrice nello spazio di Disse diventano molto importanti: deposizione di collagene di tipo I, III e V, che costituisce le fibrille, e fibronectina. I sinusoidi si trasformano in capillari ("capillarizzazione"), le finestre endoteliali scompaiono, il che interrompe il metabolismo tra epatociti e sangue. L'esperimento ha dimostrato che la stenosi dei sinusoidi aumenta la resistenza vascolare nel fegato e causa ipertensione portale. La progressione della fibrosi altera l'architettura del fegato e causa lo sviluppo di cirrosi e ipertensione portale.

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Citochine e fattori di crescita nel fegato

Oltre al loro coinvolgimento nella fibrogenesi, le citochine svolgono molte altre funzioni. Queste proteine agiscono come ormoni, coordinando la differenziazione cellulare e mantenendo o ripristinando la normale omeostasi. Provvedono non solo alle interazioni intercellulari intraepatiche, ma anche alla connessione del fegato con altri organi. Le citochine partecipano alla regolazione del metabolismo di amminoacidi, proteine, carboidrati, lipidi e minerali. Interagiscono anche con ormoni classici come i glucocorticoidi. Poiché molte citochine, oltre a specifici effetti proinfiammatori, agiscono come fattori di crescita, i tentativi di separare citochine e fattori di crescita sembrano alquanto artificiosi.

Nel fegato, principalmente nelle cellule di Kupffer, vengono prodotte citochine proinfiammatorie come TNF-α, IL-1 e IL-6. Inoltre, le citochine ematiche vengono inattivate nel fegato, il che ne indebolisce l'azione sistemica. È possibile che l'alterazione di questa inattivazione nella cirrosi sia la causa di alcuni dei disturbi immunitari osservati in questa condizione.

Le citochine si formano con la partecipazione di monociti e macrofagi, attivati dall'endotossina rilasciata nell'intestino. L'endotossiemia nella cirrosi è causata dall'aumento della permeabilità della parete intestinale e dalla soppressione dell'attività delle cellule di Kupffer, che, assorbendo l'endotossina, la neutralizzano e la rimuovono. Ciò porta alla produzione di monochine in eccesso.

Le citochine sono responsabili di alcune delle manifestazioni sistemiche della cirrosi, come febbre e anoressia. TNF-α, IL-1 e interferone-α aumentano la sintesi di acidi grassi, con conseguente steatosi epatica.

Le citochine inibiscono la rigenerazione epatica. Sotto l'influenza di IL-6, IL-1 e TNF-α, il fegato inizia a sintetizzare proteine di fase acuta, tra cui la proteina C-reattiva, l'amiloide A, l'aptoglobina, il fattore del complemento B e l'alfa-1-antitripsina.

È noto che il fegato ha una capacità di rigenerazione insolitamente elevata anche dopo danni significativi, come l'epatite virale o a seguito di resezione. La rigenerazione inizia con l'interazione dei fattori di crescita con specifici recettori delle membrane cellulari.

Il fattore di crescita epatocitario (TGF) è il più potente stimolatore della sintesi del DNA da parte degli epatociti maturi, innescando la rigenerazione epatica dopo un danno. Tuttavia, può essere sintetizzato non solo dalle cellule epatiche (incluse le cellule stellate), ma anche da cellule di altri tessuti, comprese le cellule tumorali. La sua sintesi è regolata da numerosi fattori, tra cui IL-1α, IL-1β, TGF-β e glucocorticoidi. Sotto l'influenza del TGF, viene potenziata anche la crescita di altri tipi di cellule, come i melanociti e le cellule ematopoietiche.

Il fattore di crescita epidermico (EGF) si forma negli epatociti durante la rigenerazione. Numerosi recettori per l'EGF sono presenti sulla membrana degli epatociti; inoltre, altri recettori sono presenti nel nucleo degli epatociti. L'EGF viene assorbito più attivamente nella zona 1, dove la rigenerazione avviene in modo particolarmente intenso.

Il fattore di crescita trasformante a. (TGF-alfa) ha una regione della catena che comprende il 30-40% della lunghezza della sua molecola, che è omologa all'EGF e può legarsi ai recettori dell'EGF, stimolando la proliferazione degli epatociti.

Il fattore di crescita trasformante beta1 (TGF-beta1) è probabilmente il principale inibitore della proliferazione degli epatociti; durante la rigenerazione epatica, viene secreto in grandi quantità dalle cellule non parenchimatose. Negli esperimenti su colture cellulari, il TGF-beta1 ha esercitato effetti sia stimolatori che inibitori, dipendenti dalla natura delle cellule e dalle loro condizioni di coltura.

L'assorbimento degli amminoacidi da parte della coltura degli epatociti aumenta sotto l'influenza dell'EGF e diminuisce sotto l'influenza del TGF-beta.

L'influenza di tutti i fattori di crescita e delle citochine si realizza solo nell'interazione reciproca; il meccanismo di questa interazione è complesso e il volume di informazioni a riguardo è in rapida crescita.

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Monitoraggio della fibrogenesi

Proteine e prodotti metabolici specifici partecipano al metabolismo del tessuto connettivo, il cui contenuto può essere determinato quando entrano nel plasma. Purtroppo, i dati ottenuti in questo modo riflettono l'attività della fibrogenesi nell'organismo nel suo complesso, e non nel fegato.

Durante la sintesi delle fibrille di collagene di tipo III a partire dalla molecola di procollagene, viene rilasciato il peptide amminoterminale del procollagene di tipo III (P-III-P). Il suo contenuto sierico non ha valore diagnostico, ma consente il monitoraggio della fibrogenesi epatica, in particolare nei pazienti con alcolismo. Nelle malattie epatiche croniche, come la cirrosi biliare primitiva (PBC) e l'emocromatosi, un livello elevato di P-III-P può riflettere infiammazione e necrosi piuttosto che fibrosi. Il livello di questo peptide è elevato nei bambini, nelle donne in gravidanza e nei pazienti con insufficienza renale.

Sono state studiate anche altre sostanze: il propeptide del procollagene di tipo IV, la laminina, l'undulina, l'acido ialuronico, il TIMP-1 e l'integrina-beta 1. In generale, questi fattori sono di interesse scientifico e non hanno alcun significato clinico. Nella diagnosi di fibrosi epatica e cirrosi, gli studi sierologici non possono sostituire la biopsia epatica.

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Patogenesi dell'ipertensione portale

L'ipertensione portale è la sindrome più importante della cirrosi epatica e ha una genesi complessa.

I seguenti meccanismi principali sono importanti nello sviluppo dell'ipertensione portale:

• blocco postsinusoidale del flusso sanguigno nel fegato (compressione dei rami della vena porta da parte di nodi di epatociti in rigenerazione o escrescenze di tessuto fibroso);
• fibrosi perisinusoidale;
• la presenza di anastomosi artero-venose nei setti connettivi intralobulari (trasferimento della pressione arteriosa epatica alla vena porta);
• infiltrazione portale e fibrosi;
• aumentando il flusso sanguigno al fegato.

I primi tre di questi fattori determinano un aumento della pressione intra-sinusoidale e contribuiscono allo sviluppo di ascite e insufficienza epatica.

Gli ultimi due meccanismi dell'ipertensione portale sono responsabili dell'aumento della pressione presinusoidale e dello sviluppo di manifestazioni extraepatiche dell'ipertensione portale.

A causa dell'ipertensione portale si sviluppano le manifestazioni cliniche più importanti della cirrosi epatica: anastomosi porto-cavali, ascite, splenomegalia.

Una conseguenza significativa dello sviluppo di anastomosi porto-cavali e del bypass del parenchima epatico è il suo parziale arresto funzionale. A sua volta, ciò contribuisce allo sviluppo di batteriemia (conseguenza dell'arresto del sistema reticoloistiocitario epatico, disbatteriosi intestinale e disfunzione), endotossinemia; insufficiente inattivazione di aldosterone, estrogeni, istamina; ridotto apporto di sostanze epatotrope ( insulina, glucagone ) al fegato e disfunzione degli epatociti.

La conseguenza più grave e prognosticamente sfavorevole dello shunt porto-cavale è il coma esogeno (porto-cavale).

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Patogenesi dell'insufficienza epatocellulare

Insieme all'ipertensione portale, la sindrome da insufficienza epatocellulare è la manifestazione più importante della cirrosi epatica ed è causata dai seguenti motivi:

• azione continua del fattore patogeno primario (eziologico) e dei processi autoimmuni;
• disturbi emodinamici nel fegato (drenaggio del sangue dal fegato attraverso anastomosi portocavali, shunt ematico intraepatico e ridotto apporto di sangue al parenchima epatico, microcircolazione intralobulare compromessa).

Come conseguenza dei fattori sopra menzionati, la massa degli epatociti funzionanti e la loro attività funzionale diminuiscono, il che porta allo sviluppo di un'insufficienza epatocellulare, la cui manifestazione più grave è il coma epatico.

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Sintomi cirrosi epatica

La cirrosi epatica può essere asintomatica per molti anni. Spesso, i primi sintomi della cirrosi epatica sono atipici (debolezza generale, anoressia, malessere e perdita di peso). Il fegato è solitamente palpabile e di consistenza soda, con un margine smussato, ma a volte è piccolo e difficile da palpare. I linfonodi di solito non sono palpabili.

Di norma, la malnutrizione, unita all'anoressia e a una dieta scorretta, unita a un'insufficiente secrezione biliare, causano malassorbimento di grassi e vitamine liposolubili. Di solito, i pazienti con cirrosi dovuta a epatopatia alcolica presentano una carenza di enzimi pancreatici, che contribuisce al malassorbimento.

In presenza di colestasi (ad esempio, nella cirrosi biliare primitiva), possono manifestarsi ittero, prurito e xantelasma. L'ipertensione portale è complicata da emorragia gastrointestinale da varici esofagee e gastriche, gastropatia o emorroidi varicose; splenomegalia e ipersplenismo; encefalopatia porto-sistemica e ascite. Nella fase terminale della malattia, può svilupparsi insufficienza epatica, con conseguente coagulopatia, possibile sindrome epatorenale, e sviluppo di ittero ed encefalopatia epatica.

Altre caratteristiche cliniche possono indicare una malattia epatica cronica o un abuso cronico di alcol, ma non sono tipiche della cirrosi epatica: atrofia muscolare, eritema palmare, ingrossamento delle ghiandole parotidi, unghie bianche, morbo di Dupuytren, angiomi stellati (normale < 10), ginecomastia, perdita di peli ascellari, atrofia testicolare e neuropatia periferica.

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Forme

La Classificazione Internazionale delle Malattie Epatiche Croniche Diffuse (World Association for the Study of Liver Diseases, Acapulco, 1974; WHO, 1978) distingue le seguenti forme morfologiche di cirrosi epatica: micronodulare, macronodulare, mista (macro-micronodulare) e settale incompleta.

Il criterio principale per la suddivisione della cirrosi è la dimensione dei noduli.

Nella cirrosi micronodulare, la superficie epatica è rappresentata da piccoli noduli, di circa 1-3 mm di diametro, a localizzazione regolare e di dimensioni pressoché uniformi, separati da una sottile rete regolare di tessuto cicatriziale (larga circa 2 mm). Microscopicamente, è caratteristica la presenza di sottili setti connettivi di larghezza approssimativamente uguale, che sezionano il lobulo epatico in pseudolobuli separati. Gli pseudolobuli di dimensioni approssimativamente uguali, di norma, non contengono né vie portali né vene epatiche.

Il fegato nella cirrosi micronodulare non è molto ingrandito o ha dimensioni normali. Questa forma di cirrosi è più tipica dell'alcolismo cronico, dell'ostruzione dei dotti biliari, dell'emocromatosi e della congestione venosa prolungata nel fegato.

Nella cirrosi macronodulare, il fegato presenta solitamente una deformazione marcata. La sua superficie è rappresentata da noduli di dimensioni diverse, dislocati in modo irregolare (significativamente superiori a 3 mm, a volte fino a 5 cm di diametro), separati da filamenti di tessuto connettivo irregolari e di diversa larghezza. Microscopicamente, la cirrosi macronodulare del fegato è caratterizzata da pseudolobuli di diverse dimensioni; una rete irregolare di tessuto connettivo a forma di filamenti di diversa larghezza, spesso contenente tre o più triadi portali ravvicinate e vene centrali.

La cirrosi epatica mista macro-micronodulare combina le caratteristiche della cirrosi micro- e macronodulare e nella maggior parte dei casi rappresenta uno stadio intermedio nella transizione dalla cirrosi micronodulare alla cirrosi macronodulare.

Solitamente, in una forma mista, il numero di nodi piccoli e grandi è quasi uguale.

La cirrosi settale incompleta è caratterizzata dalla presenza di setti connettivali che sezionano il parenchima e spesso terminano ciecamente, senza connettere il campo portale alla vena centrale. È presente rigenerazione, ma diffusa piuttosto che nodulare. Istologicamente, questa si manifesta con placche epatiche a doppio strato e proliferazione pseudoduttulare degli epatociti ("formazione a rosetta").

Inoltre, microscopicamente si distinguono le forme monolobulari, multilobulari e monomultilobulari della cirrosi epatica.

In genere, la cirrosi micronodulare del fegato è monolobulare (i noduli micronodulari sono costituiti da parte di un lobulo); la cirrosi macronodulare è multilobulare (i falsi lobuli includono i resti di molti lobuli); la cirrosi macromicronodulare è monomultilobulare (il numero di lobuli mono- e multilobulari è approssimativamente uguale).

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Classificazione della cirrosi epatica

Non esiste una classificazione univoca della cirrosi epatica. La maggior parte degli specialisti ritiene opportuno classificare la cirrosi epatica in base all'eziologia, alle caratteristiche morfologiche, allo stadio dell'ipertensione portale e dell'insufficienza epatocellulare, all'attività del processo infiammatorio e alla variante del decorso.

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Diagnostica cirrosi epatica

La cirrosi epatica viene diagnosticata quando vengono rilevati più linfonodi nel fegato in combinazione con fibrosi. Ciò può essere fatto mediante visualizzazione diretta, ad esempio tramite laparotomia o laparoscopia. Tuttavia, non è consigliabile eseguire laparotomia specificamente per la diagnosi di cirrosi, poiché può causare insufficienza epatica anche con funzionalità epatica compensata.

Durante la laparoscopia, sulla superficie del fegato sono visibili dei noduli, che possono essere sottoposti a biopsia mirata.

La scintigrafia rivela un ridotto assorbimento del radiofarmaco, una distribuzione non uniforme e un assorbimento da parte della milza e del midollo osseo. I linfonodi non sono visualizzati.

All'esame ecografico (ecografia del fegato), i segni di cirrosi sono una densità irregolare del tessuto epatico e aree di iperecogenicità. Il lobo caudato è ingrandito. Tuttavia, i dati ecografici non consentono di diagnosticare la cirrosi fino alla comparsa di ascite. I linfonodi di rigenerazione possono assomigliare a lesioni epatiche focali. L'osservazione dinamica o la determinazione del livello di alfa-fetoproteina sono necessarie per escludere la loro natura maligna.

La diagnosi di cirrosi e delle sue complicanze mediante tomografia computerizzata (TC) è economicamente vantaggiosa. La TC addominale consente di valutare le dimensioni del fegato e di evidenziare le irregolarità della sua superficie causate dai linfonodi. La TC non è in grado di distinguere i linfonodi rigenerativi dal resto del tessuto epatico. La TC può rilevare infiltrazione adiposa, aumento della densità del tessuto epatico causato da accumulo di ferro e lesioni occupanti spazio. Dopo la somministrazione endovenosa di un mezzo di contrasto, vengono visualizzate la vena porta e la vena epatica, nonché i vasi collaterali e una milza ingrossata, segni affidabili di ipertensione portale. L'individuazione di grandi vasi collaterali, che di solito si trovano intorno alla milza o all'esofago, fornisce informazioni aggiuntive ai segni clinici dell'encefalopatia portosistemica cronica. È possibile rilevare l'ascite. In presenza di calcoli nella cistifellea o nel dotto biliare comune, le loro ombre possono essere visualizzate sulla TC. La TC è un metodo efficace per monitorare il decorso della cirrosi. La biopsia epatica mirata guidata da TC può essere eseguita con un rischio minimo.

La diagnosi di cirrosi tramite biopsia può essere difficile. La colorazione con reticolina e collagene può rivelare una bordatura di tessuto fibroso attorno ai noduli.

L'assenza di tratti portali, l'interruzione del modello vascolare, il rilevamento di rami dell'arteria epatica non accompagnati da rami della vena porta, la presenza di linfonodi con setti fibrosi, l'eterogeneità delle dimensioni e dell'aspetto degli epatociti in diverse aree e l'ispessimento dei fasci epatici sono di significato diagnostico.

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Valutazione della funzionalità epatica

L'insufficienza epatica si manifesta con ittero, ascite, encefalopatia, bassi livellidi albumina sierica e carenza di protrombina che non possono essere corretti con la somministrazione di vitamina K.

L'ipertensione portale viene diagnosticata sulla base della splenomegalia e delle vene varicose dell'esofago, nonché dell'aumento della pressione nella vena porta, rilevabile mediante moderni metodi di ricerca.

Il monitoraggio dinamico del quadro clinico e istologico, nonché degli indicatori biochimici della funzionalità epatica, consente di valutare il decorso della cirrosi, che può essere progressivo, regressivo o stabile.

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Esempi di formulazione della diagnosi di cirrosi epatica

La diagnosi per ciascun paziente deve essere formulata con l'indicazione dell'eziologia, delle alterazioni morfologiche e della funzionalità epatica. Di seguito sono riportati esempi di diagnosi cliniche dettagliate.

1. Cirrosi progressiva nodulare di grandi dimensioni causata dall'epatite B con insufficienza epatocellulare e ipertensione portale.
2. Cirrosi alcolica regressiva a piccoli noduli con insufficienza epatocellulare e segni minimi di ipertensione portale.
3. Cirrosi progressiva mista a piccoli e grandi nodulari dovuta a stenosi biliare con lieve insufficienza epatocellulare e ipertensione portale.

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Dati di laboratorio e strumentali nella cirrosi epatica

1. Emocromo completo: anemia (di solito con cirrosi epatica scompensata), con sviluppo di sindrome da ipersplenismo - pancitopenia; durante il periodo di esacerbazione della cirrosi - leucocitosi (è possibile uno spostamento verso sinistra della formula leucocitaria), aumento della VES.
2. Analisi generale delle urine: nella fase attiva della malattia, così come con lo sviluppo della sindrome epatorenale - proteinuria, cilindruria, microematuria.
3. Biochimica del sangue: i cambiamenti sono più pronunciati nelle fasi attive e scompensate della cirrosi epatica, così come con lo sviluppo di insufficienza epatocellulare. Iperbilirubinemia con aumento delle frazioni coniugate e non coniugate della bilirubina; ipoalbuminemia, iperalfa2- e γ-globulinemia; valori elevati del test del timolo e bassi del sublimato; ipoprotrombinemia; diminuzione dei livelli di urea e colesterolo; elevata attività di alanina aminotransferasi, γ-glutamil transpeptidasi ed enzimi epatici organo-specifici: fruttosio-1-fosfato aldolasi, arginasi, nucleotidasi, ornitina carbamoiltransferasi; con cirrosi epatica attiva, sono pronunciate le manifestazioni biochimiche del processo infiammatorio: aumenta il contenuto di aptoglobina, fibrina, acidi sialici, sieromucoide nel sangue; il contenuto del peptide procollagene-III, un precursore del collagene, è aumentato, il che indica la gravità della formazione di tessuto connettivo nel fegato (normalmente, il contenuto del peptide procollagene-III aminoterminale varia da 5 a 12 ng/ml).
4. Esami immunologici del sangue: riduzione della quantità e dell'attività dei soppressori dei linfociti T, aumento dei livelli di immunoglobuline, ipersensibilità dei linfociti T alle lipoproteine epatiche. Queste alterazioni sono più pronunciate nella fase attiva della cirrosi epatica.
5. Ecografia epatica: nelle fasi precoci della cirrosi epatica, si rileva epatomegalia, il parenchima epatico è omogeneo, talvolta iperecogeno. Con il progredire della malattia, nella cirrosi epatica micronodulare, si osserva un aumento omogeneo dell'ecogenicità del parenchima. Nella cirrosi macronodulare, il parenchima epatico è eterogeneo, si rilevano noduli di rigenerazione di maggiore densità, solitamente di diametro inferiore a 2 cm, e l'irregolarità dei contorni epatici è possibile a causa dei noduli di rigenerazione. AI Shatikhin e IV Makolkin (1983) suggeriscono di definire le inclusioni ecografiche fino a 1 cm di diametro come piccole focali e quelle superiori a 1 cm come grandi focali. In questo caso, l'infertilità a piccole focali corrisponde più spesso a cirrosi epatica micronodulare, quella a grandi focali a cirrosi macronodulare e la presenza di eterogeneità di entrambe le dimensioni a cirrosi epatica mista macro-micronodulare. Con il progredire della fibrosi, le dimensioni del lobo destro del fegato diminuiscono e quelle del lobo sinistro e del lobo caudato aumentano. Nella fase terminale della cirrosi, le dimensioni del fegato possono ridursi significativamente. Si riscontrano anche ingrossamento della milza e manifestazioni di ipertensione portale.
6. Laparoscopia. La cirrosi epatica macronodulare presenta il seguente quadro clinico caratteristico: si riscontrano linfonodi di grandi dimensioni (diametro superiore a 3 mm) di forma rotonda o irregolare; profonde retrazioni cicatriziali di tessuto connettivo grigio-biancastro tra i linfonodi; i linfonodi di nuova formazione sono di colore rosso vivo, mentre quelli formatisi in precedenza sono marroncini. La cirrosi epatica micronodulare è caratterizzata da una lieve deformazione del fegato. Il fegato presenta un colore rosso vivo o rosa-grigiastro, e si riscontrano noduli di diametro non superiore a 0,3 cm. In alcuni casi, i noduli di rigenerazione non sono visibili, ma si nota solo un ispessimento della capsula epatica.
7. Biopsia epatica. La cirrosi epatica micronodulare è caratterizzata da sottili setti di tessuto connettivo di uguale larghezza che sezionano il lobulo epatico in pseudolobuli separati di dimensioni approssimativamente uguali. Gli pseudolobuli solo occasionalmente contengono tratti portali e vene epatiche. Ogni lobulo o la maggior parte di essi è coinvolto nel processo. I noduli di rigenerazione non superano i 3 mm. La cirrosi epatica macronodulare è caratterizzata da pseudolobuli di dimensioni variabili, una rete irregolare di tessuto connettivo a forma di filamenti di larghezza variabile, che spesso contengono triadi portali ravvicinate e vene centrali. La cirrosi epatica macromicronodulare mista combina le caratteristiche della cirrosi micro- e macronodulare.

La cirrosi settale incompleta è caratterizzata dalle seguenti manifestazioni:

• setti connettivi che sezionano il parenchima (spesso terminando ciecamente, senza collegare il campo portale con la vena centrale);
• i noduli rigenerativi non sono visibili;
• la rigenerazione diventa diffusa in natura e si manifesta sotto forma di placche epatiche a doppia fila e proliferazione pseudoduttulare degli epatociti.

7. La scintigrafia con radioisotopi rivela epatomegalia, alterazioni diffuse del fegato e splenomegalia. L'epatografia con radioisotopi rivela una riduzione della funzione secretoria-escretoria del fegato.
8. Nella cirrosi epatica virale, nel siero sanguigno vengono rilevati marcatori dei virus dell'epatite B, C e D.
9. L'esame FEGDS e radiografico dell'esofago e dello stomaco rivelano vene varicose dell'esofago e dello stomaco, gastrite cronica e, in alcuni pazienti, ulcere gastriche o duodenali.

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Relazioni cliniche e morfologiche

1. Caratteristiche nutrizionali. Nella cirrosi, le riserve di grasso e la massa muscolare spesso diminuiscono, soprattutto negli alcolisti e nei pazienti appartenenti al gruppo C di Child-Age. L'atrofia muscolare è causata da una diminuzione della sintesi proteica nei muscoli, associata a una compromissione del metabolismo proteico nell'organismo nel suo complesso. Con il progredire della malattia, il dispendio energetico a riposo aumenta. Questo quadro persiste anche dopo il trapianto di fegato se il paziente presenta una malnutrizione.

I pazienti con cirrosi epatica possono presentare alterazioni del gusto e dell'olfatto. La scarsa attenzione prestata dai pazienti (soprattutto quelli affetti da alcolismo) alle condizioni del cavo orale e alla sua igiene porta a frequenti danni ai denti e al parodonto, sebbene la cirrosi epatica di per sé non predisponga a tali patologie.

2. Sintomi oculari: i pazienti affetti da cirrosi epatica presentano un'incidenza maggiore di retrazione palpebrale e di ritardo della palpebra superiore rispetto alla popolazione generale.

Non ci sono segni di patologia tiroidea. Il livello di tiroxina libera nel siero è normale.

3. Nella cirrosi alcolica possono verificarsi anche l'ingrossamento delle ghiandole salivari parotidi e la malattia di Dupuytren.
4. L'ippocratismo digitale e l'osteoartropatia ipertrofica possono complicare la cirrosi, in particolare quella biliare. Possono essere causati da coaguli piastrinici che passano facilmente attraverso gli shunt artero-venosi polmonari nella circolazione periferica e ostruiscono i capillari, rilasciando il fattore di crescita derivato dalle piastrine.
5. I crampi muscolari si sviluppano significativamente più frequentemente nella cirrosi rispetto alle persone con fegato sano. La loro frequenza è correlata alla presenza di ascite, bassa pressione arteriosa media e attività della renina plasmatica. I crampi muscolari vengono spesso trattati con successo con solfato di chinino per via orale. Un aumento del volume ematico circolante effettivo può essere ottenuto con trasfusioni settimanali di albumina umana.
6. La steatorrea è comune anche in assenza di pancreatite o alcolismo. Può essere causata da una ridotta secrezione di acidi biliari da parte del fegato.
7. La splenomegalia e le collaterali venose dilatate nella parete addominale anteriore indicano solitamente la presenza di ipertensione portale.
8. Le ernie della parete addominale con ascite sono comuni. Non devono essere trattate radicalmente a meno che non siano potenzialmente fatali o se l'ascite non è sufficientemente compensata.
9. Sintomi gastrointestinali. Le vene varicose vengono rilevate tramite endoscopia. In uno studio su 324 pazienti con cirrosi epatica, ulcere peptiche sono state riscontrate nell'11%. Le ulcere si sono sviluppate ancora più frequentemente nei portatori di HBsAg. Nel 70% dei casi, erano asintomatiche. Le ulcere si sono sviluppate più spesso nel duodeno che nello stomaco, hanno guarito più lentamente e si sono recidivate più spesso rispetto ai pazienti senza cirrosi.

La disbatteriosi dell'intestino tenue nella cirrosi alcolica si sviluppa nel 30% dei casi, più spesso in presenza di ascite che in assenza di ascite (37% contro 5%).

10. Il cancro epatico primario è una complicanza comune di tutte le forme di cirrosi, ad eccezione della cirrosi biliare e cardiogena. Si ritiene che le metastasi dei tumori al fegato siano rare, poiché i tumori extraepatici si sviluppano raramente nella cirrosi. Tuttavia, confrontando la frequenza dei tumori epatici metastatici nei pazienti con e senza cirrosi, si è riscontrato che la presenza di cirrosi non ne influenza la prevalenza.
11. Calcoli biliari. L'esame ecografico dei pazienti con epatopatia cronica ha rivelato calcoli biliari (solitamente pigmentati) nel 18,59% degli uomini e nel 31,2% delle donne, una frequenza 4-5 volte superiore rispetto alla popolazione generale. La presenza di calcoli non compromette la sopravvivenza. Un basso rapporto tra acidi biliari e bilirubina non coniugata e un livello molto elevato di bilirubina monoconiugata nella bile predispongono allo sviluppo di calcoli pigmentari. Nella calcolosi biliare non complicata, il trattamento chirurgico dovrebbe essere evitato, poiché il rischio chirurgico è molto elevato.
12. La pancreatite cronica ricorrente e la calcificazione pancreatica sono comuni nella malattia epatica alcolica.
13. Danni al sistema cardiovascolare. Nei pazienti con cirrosi epatica, l'aterosclerosi delle arterie coronarie e dell'aorta si sviluppa meno frequentemente rispetto alla popolazione generale. L'infarto miocardico si verifica quasi 4 volte meno frequentemente nei pazienti autoptici con cirrosi epatica rispetto agli individui senza cirrosi. Nella cirrosi epatica, la gittata cardiaca e la frequenza cardiaca aumentano, mentre le resistenze vascolari periferiche totali e la pressione arteriosa diminuiscono. Durante un test da sforzo, i valori massimi di frequenza cardiaca e gittata cardiaca non raggiungono i valori attesi e si notano segni di disfunzione del sistema nervoso autonomo. A causa della riduzione del tono vascolare, la risposta del sistema circolatorio e dei reni a un aumento del volume ematico circolante è insufficientemente espressa. Ciò è in parte dovuto a una ridotta sensibilità alle catecolamine e a un aumento della sintesi di ossido nitrico nella parete vascolare. Nei pazienti con cirrosi epatica, appartenenti al gruppo C di Child, il contenuto di ossido nitrico nell'aria espirata è 2 volte superiore rispetto alle persone sane.
14. Danno renale. In tutte le forme di cirrosi epatica, la circolazione sanguigna nei reni è compromessa. In particolare, l'afflusso di sangue alla corticale è compromesso, il che contribuisce allo sviluppo della sindrome epatorenale. L'ipotensione arteriosa e lo shock osservati nella fase terminale della cirrosi causano insufficienza renale acuta.

Nei glomeruli si osserva un ispessimento del mesangio e, in misura minore, delle pareti capillari (glomerulosclerosi cirrotica). Depositi di IgA sono spesso presenti nel mesangio, soprattutto in caso di alcolismo. Queste alterazioni si verificano solitamente in modo latente, ma a volte possono essere accompagnate da una reazione proliferativa e da manifestazioni cliniche di insufficienza glomerulare. La crioglobulinemia e la glomerulonefrite membranoproliferativa si sviluppano sullo sfondo dell'epatite C cronica.

15. Complicanze infettive. Nella cirrosi epatica, l'attività fagocitaria delle cellule del sistema reticoloendoteliale diminuisce, in parte a causa dello shunt porto-sistemico del sangue. Di conseguenza, si sviluppano spesso infezioni batteriche (solitamente causate dalla microflora intestinale). Queste complicanze si osservano annualmente nel 4,5% dei pazienti con cirrosi epatica.

La setticemia si osserva spesso nella fase terminale della cirrosi; dovrebbe essere esclusa in tutti i casi di febbre e peggioramento delle condizioni del paziente. La setticemia spesso non può essere diagnosticata tempestivamente. Non bisogna dimenticare la possibilità di una peritonite batterica spontanea. Un indicatore sensibile di infezione durante il ricovero di pazienti con cirrosi scompensata può essere il livello di IL-6 nel plasma (superiore a 200 pg/ml).

L'incidenza della tubercolosi nei pazienti con cirrosi epatica è diminuita, ma la peritonite tubercolare si verifica ancora e spesso rimane non diagnosticata. È stato anche osservato che le infezioni delle vie respiratorie nei pazienti con cirrosi epatica sono diventate più lievi.

16. Metabolismo dei farmaci. La biopsia epatica rivela un metabolismo dei farmaci ridotto a causa di una diminuzione del numero di epatociti funzionanti. L'attività metabolica degli epatociti rimanenti non è ridotta.

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Antigeni di istocompatibilità (HLA)

L'antigene HLA-B8 viene rilevato nel 60% dei pazienti con epatite cronica che non presentano HBsAg. Si tratta solitamente di donne di età inferiore ai 40 anni, per le quali la terapia corticosteroidea consente di raggiungere la remissione. I test sierologici rivelano anticorpi aspecifici e un elevato livello di γ-globuline. Nell'epatite cronica HBsAg-positiva, l'antigene HLA-B8 viene rilevato con una frequenza caratteristica della popolazione generale. Ancora più spesso, nei pazienti con epatite cronica HBsAg-negativa, viene riscontrato l'antigene Dw3 di classe II del sistema HLA.

Nella malattia epatica alcolica, la frequenza di rilevamento degli antigeni HLA varia a seconda della regione.

È stato stabilito un legame tra l'emocromatosi idiopatica e gli antigeni A3, B7 e B14 del sistema HLA. La presenza di un legame genetico con gli antigeni HLA A e B consente di identificare un rischio elevato di sviluppare la malattia nei fratelli e nelle sorelle del paziente.

I dati sull'associazione della cirrosi biliare primitiva del fegato con gli antigeni di classe II del sistema HLA sono contraddittori.

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Iperglobulinemia

La malattia epatica cronica è accompagnata da un aumento del livello di globuline, in particolare delle γ-globuline, nel siero. L'elettroforesi rivela solitamente una natura policlonale dell'iper-γ-globulinemia, sebbene in rari casi possa essere monoclonale. L'aumento del livello di γ-globuline è in parte spiegato da un aumento del livello di autoanticorpi tissutali, ad esempio contro la muscolatura liscia. La ragione principale è l'interruzione della clearance degli antigeni intestinali da parte del fegato interessato. Nella cirrosi epatica, il livello di anticorpi contro gli antigeni prodotti nel tratto gastrointestinale, in particolare contro gli antigeni di Escherichia coli, aumenta nel siero. Questi antigeni bypassano il fegato, passando attraverso anastomosi porto-sistemiche o attraverso shunt intraepatici formati attorno ai nodi epatici. Entrando nella circolazione sistemica, stimolano la produzione di anticorpi, soprattutto nella milza. L'endotossiemia sistemica può svilupparsi in modo simile. Inoltre, le IgA e i loro complessi con gli antigeni possono entrare nella circolazione sistemica. Nelle epatopatie croniche, l'attività dei T-soppressori, che sopprimono i linfociti B, diminuisce, contribuendo ad aumentare la produzione di anticorpi.

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Valore diagnostico della biopsia epatica

La biopsia a puntura può svolgere un ruolo chiave nello stabilire l'eziologia della cirrosi epatica e determinarne l'attività. In presenza di controindicazioni alla biopsia (ad esempio, ascite o disturbi della coagulazione del sangue), questa dovrebbe essere eseguita attraverso la vena giugulare. Per valutare la progressione della malattia, è consigliabile eseguire una biopsia dinamica.

Per ottenere campioni sufficientemente grandi di tessuto epatico ed evitare danni ad altri organi (in particolare alla cistifellea) nella cirrosi epatica, è indicata una biopsia mirata con un ago affilato sotto controllo visivo durante un'ecografia o una TC.

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Trattamento cirrosi epatica

In generale, il trattamento della cirrosi epatica è sintomatico e consiste nell'eliminazione degli agenti dannosi, nella nutrizione terapeutica (incluse vitamine aggiuntive) e nel trattamento delle principali manifestazioni e complicanze. Si raccomanda di evitare alcol e farmaci epatotossici. È necessario ridurre le dosi dei farmaci metabolizzati nel fegato.

I pazienti con varici esofagee e gastriche necessitano di un trattamento adeguato per prevenire il sanguinamento. Un esito positivo del trattamento può successivamente rallentare la progressione della fibrosi epatica. Il trapianto di fegato dovrebbe essere eseguito in caso di insufficienza epatica terminale nei candidati idonei.

Alcuni malati continuano ad abusare di alcol. I medici devono essere preparati allo sviluppo di sindrome da astinenza durante il ricovero ospedaliero.

La cirrosi epatica compensata richiede un monitoraggio dinamico per la diagnosi tempestiva dell'insufficienza epatica. Il trattamento della cirrosi epatica è efficace solo se si segue una dieta equilibrata e si astiene dal consumo di alcol.

Se il paziente non è esausto, è sufficiente assumere 1 g di proteine per 1 kg di peso corporeo. Non si devono prescrivere in aggiunta metionina o altri epatoprotettori. Rinunciare a burro e altri grassi, uova, caffè e cioccolato non ha alcun valore terapeutico.

Nella cirrosi stabile, non è necessario raccomandare un'assunzione aggiuntiva di aminoacidi a catena ramificata. Nella distrofia grave, è utile integrare la dieta abituale con l'assunzione frequente e non programmata di piccole porzioni di cibo. La nutrizione enterale completa per 3 settimane è accompagnata da un aumento del livello di albumina e da un miglioramento dell'indice prognostico determinato dal sistema di criteri di Child.

Nello sviluppo di insufficienza epatocellulare, accompagnata da edema e ascite, si raccomanda di limitare l'assunzione di sodio con gli alimenti e prescrivere diuretici; se si verifica encefalopatia, è necessario limitare l'assunzione di proteine e prescrivere lattulosio o lattitolo.

L'ipertensione portale potrebbe richiedere una terapia speciale.

Farmaci per la prevenzione della fibrosi epatica

Uno degli obiettivi del trattamento della cirrosi epatica è bloccare la sintesi del collagene.

La secrezione di procollagene richiede la polimerizzazione dei microtubuli. Questo processo può essere bloccato da farmaci che interrompono i complessi microtubulici, come la colchicina. È stato dimostrato che la colchicina, alla dose di 1 mg/die per 5 giorni a settimana, aumenta la sopravvivenza. Tuttavia, in questo studio, i pazienti trattati con colchicina presentavano inizialmente livelli sierici di albumina più elevati rispetto al gruppo di controllo; inoltre, i pazienti erano meno aderenti al trattamento e molti sono stati persi al follow-up a lungo termine. Lo studio non è sufficientemente conclusivo per raccomandare l'uso a lungo termine della colchicina nella cirrosi. Il farmaco è, tuttavia, relativamente sicuro, con la diarrea come unico effetto collaterale segnalato.

I corticosteroidi, oltre alla loro azione antinfiammatoria, inibiscono la propil-idrossilasi. Sopprimono la sintesi del collagene, ma inibiscono anche la procollagenasi. Sono utilizzati nell'epatite cronica autoimmune.

Sono stati proposti diversi farmaci per il trattamento della fibrosi epatica, come l'interferone γ e altri inibitori della propilidrossilasi, come l'HOE 077. Non sono stati condotti studi clinici sulla loro efficacia.

È prevista la comparsa di farmaci che attivano le proteasi extracellulari e garantiscono la decomposizione del collagene. In futuro, potrebbe essere sviluppata la terapia genica più innovativa per la cirrosi epatica, che consente di bloccare direttamente la sintesi delle proteine del tessuto connettivo.

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Trattamento chirurgico della cirrosi epatica

Nella cirrosi epatica, qualsiasi intervento chirurgico è associato a un elevato rischio di complicanze e decesso. Il tasso di mortalità operatoria nella cirrosi senza sanguinamento è del 30% e il 30% dei pazienti sopravvissuti sviluppa complicanze. Nei gruppi di pazienti A, B e C secondo Child, il tasso di mortalità operatoria è rispettivamente del 10, 31 e 76%. La prognosi è particolarmente sfavorevole dopo interventi chirurgici sulle vie biliari, ulcera peptica e resezione del colon. Fattori prognostici sfavorevoli includono bassi livelli di albumina sierica, infezioni concomitanti e un aumento del tempo di protrombina.

Se un paziente è in programma per un trapianto di fegato, non dovrebbe sottoporsi a un intervento chirurgico al tratto gastrointestinale superiore, poiché ciò renderebbe il trapianto più difficile.

Vengono descritti i casi di resezioni segmentali riuscite di piccoli carcinomi epatocellulari che si formano nel fegato durante la cirrosi.

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Linee guida cliniche per la gestione della cirrosi epatica

La gestione della cirrosi epatica comprende molti aspetti e il piano di trattamento deve essere personalizzato per ogni singolo paziente, tenendo conto della gravità della cirrosi, delle sue cause e dei fattori associati. Di seguito sono riportate le linee guida cliniche generali per la gestione della cirrosi epatica:

1. Trattamento della malattia di base:

   • Se la cirrosi è causata dall'alcol, è importante smettere di bere alcolici.
   • Se la cirrosi è causata da epatite virale (epatite B o C), il trattamento deve essere mirato alla soppressione del virus con farmaci antivirali.
   • Anche altre cause di cirrosi, come la steatosi epatica o le malattie autoimmuni, devono essere trattate con metodi appropriati.

2. Corretta alimentazione:

   • Ai pazienti con cirrosi si consiglia di seguire una dieta che alleggerisca il carico sul fegato, riducendo l'assunzione di sale, grassi e zuccheri.
   • Alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di diete speciali, come quelle ad alto contenuto proteico, per soddisfare le loro esigenze nutrizionali.

3. Ispezione e monitoraggio:

   • Sono necessari controlli regolari con un medico, un gastroenterologo o un epatologo, per monitorare le condizioni del fegato e l'efficacia della terapia.
   • Esecuzione di test di funzionalità epatica, compresi esami del sangue e livelli degli enzimi epatici.

4. Prevenzione delle complicazioni:

   • La cirrosi epatica può causare diverse complicazioni, come emorragia intra-addominale, ascite (accumulo di liquidi nella cavità addominale), plessi vascolari nel fegato e altre. Il trattamento e la prevenzione di queste complicazioni possono richiedere terapia farmacologica o procedure.

5. Evitare farmaci e sostanze dannose per il fegato:

   • I pazienti affetti da cirrosi dovrebbero evitare farmaci e sostanze che possono danneggiare il fegato.
   • L'uso incontrollato di droghe, alcol, nicotina e altre sostanze nocive può peggiorare le condizioni del fegato.

6. Trapianto di fegato:

   • Nei casi di cirrosi grave che non risponde al trattamento conservativo, potrebbe essere necessario il trapianto di fegato. I pazienti devono essere valutati e preparati al trapianto.

7. Prevenzione delle infezioni:

   • Ai pazienti affetti da cirrosi potrebbe essere consigliato di sottoporsi a vaccinazioni contro l'epatite A e B per prevenire ulteriori danni al fegato.

È importante sottolineare che la gestione della cirrosi epatica richiede un approccio personalizzato e deve essere effettuata sotto la supervisione di un medico. I pazienti con cirrosi epatica devono seguire tutte le raccomandazioni e consultare regolarmente uno specialista per gestire efficacemente la propria condizione.

Previsione

La cirrosi epatica ha spesso una prognosi imprevedibile. Dipende da diversi fattori, come l'eziologia, la gravità del danno, la presenza di complicanze, le patologie concomitanti, le condizioni fisiche e l'efficacia del trattamento.

I pazienti che continuano a bere alcol, anche in piccole quantità, hanno una prognosi molto sfavorevole. La classificazione di Child-Turcotte-Pugh viene utilizzata per valutare la gravità della malattia, il rischio chirurgico e la prognosi complessiva sulla base di dati clinici e di laboratorio.

Si ritiene generalmente che la cirrosi epatica sia irreversibile, ma osservazioni su pazienti affetti da emocromatosi e morbo di Wilson dimostrano che la fibrosi può essere invertita con un trattamento, quindi il concetto di irreversibilità della cirrosi epatica non è stato dimostrato.

La cirrosi epatica non sempre progredisce; il trattamento può arrestarne l'ulteriore sviluppo.

Lo sviluppo di metodi di trapianto di fegato ha aumentato le esigenze di previsione del decorso della cirrosi: per indirizzare tempestivamente un paziente all'intervento chirurgico, è necessario conoscere la prognosi più accurata possibile.

Il sistema di criteri prognostici Child (gruppi A, B e C) tiene conto della presenza di ittero, ascite, encefalopatia, livello di albumina sierica e qualità della nutrizione. Consente una prognosi a breve termine piuttosto accurata. Nel sistema prognostico Child-Pugh modificato, invece della qualità della nutrizione, vengono considerati il livello di protrombina e la gravità dei segni elencati in punti. In base al numero totale di punti, i pazienti vengono assegnati a uno dei gruppi: A, B o C; tuttavia, i dati della letteratura sono ambigui, poiché la valutazione dei segni in punti è arbitraria.

L'indice prognostico è calcolato in base al modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox. Una prognosi sfavorevole è indicata da un aumento del tempo di protrombina, ascite significativa, emorragia gastrointestinale, età avanzata, elevato consumo giornaliero di alcol, elevati livelli di bilirubina e di fosfatasi alcalina, bassi livelli di albumina e malnutrizione.

In un ampio studio condotto nell'Italia meridionale, l'incidenza di scompenso nei pazienti con cirrosi epatica era del 10% all'anno. La prima manifestazione di scompenso era solitamente l'ascite. Nella cirrosi scompensata, il tasso di sopravvivenza a 6 anni era del 21%. Segni significativi di aumento del rischio di morte erano età avanzata, sesso maschile, encefalopatia, emorragie, varici esofagee, aumento del tempo di protrombina, portatori di HBsAg e, naturalmente, carcinoma epatocellulare.

Dopo il primo episodio di peritonite batterica spontanea, il tasso di sopravvivenza a 1 anno dei pazienti con cirrosi epatica è del 30-45%. I test di funzionalità epatica solitamente non forniscono informazioni prognostiche aggiuntive rispetto al sistema di criteri di Child, sebbene il breath test all'aminopirina abbia dimostrato di essere utile per i pazienti con cirrosi epatica alcolica appartenenti ai gruppi prognostici Child A e B.

Valore prognostico dei singoli fattori:

1. Eziologia della cirrosi. Nella cirrosi alcolica, l'astinenza completa dall'alcol offre una prognosi migliore rispetto alla cirrosi criptogenetica.
2. Se la causa dello scompenso è un'emorragia, un'infezione o il consumo di alcol, la prognosi è migliore rispetto allo scompenso spontaneo, perché l'azione del fattore scatenante può essere eliminata.
3. Efficacia del trattamento. Se non si osserva alcun miglioramento entro 1 mese dal trattamento ospedaliero, la prognosi è sfavorevole.
4. L'ittero, soprattutto persistente, è un segno prognostico sfavorevole.
5. Complicanze neurologiche. L'importanza di queste complicanze dipende dalla natura della loro insorgenza. Pertanto, i disturbi neurologici che si sviluppano in concomitanza con un'insufficienza epatocellulare progressiva indicano una prognosi sfavorevole, mentre i disturbi che si sviluppano lentamente e sono associati a shunt porto-sistemico sono facilmente correggibili limitando l'apporto proteico nella dieta.
6. L'ascite peggiora la prognosi, soprattutto se il suo trattamento richiede dosi elevate di diuretici.
7. Dimensioni del fegato: più grande è il fegato, migliore è la prognosi, poiché vengono conservate più cellule funzionanti.
8. Sanguinamento da varici esofagee. Oltre a valutare la funzionalità epatocitaria, è necessario determinare la gravità dell'ipertensione portale. Se la funzionalità epatocitaria è preservata, il paziente sarà in grado di tollerare il sanguinamento in modo soddisfacente; se la funzionalità è compromessa, può svilupparsi un coma epatico con esito fatale.
9. Parametri biochimici. Se il livello di albumina sierica è inferiore a 2,5 g%, la prognosi è sfavorevole. Anche un'iponatriemia inferiore a 120 mmol/l, se non associata alla somministrazione di diuretici, indica una prognosi sfavorevole. L'attività delle transaminasi e i livelli di globuline sieriche non hanno valore prognostico.
10. L'ipoprotrombinemia persistente, accompagnata dalla formazione spontanea di ematomi e lividi, è un segno prognostico sfavorevole.
11. L'ipotensione arteriosa persistente (pressione sanguigna sistolica inferiore a 100 mmHg) è un segno prognostico negativo.
12. Alterazioni istologiche del fegato. La biopsia consente di valutare la gravità della necrosi e dell'infiltrazione infiammatoria. In caso di infiltrazione epatica grassa, il trattamento è generalmente efficace.

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