Cirrosi epatica

La cirrosi epatica è una malattia epatica progressiva diffusa polietiologica cronica, caratterizzata da una significativa diminuzione del numero di epatociti funzionanti, fibrosi in aumento, ristrutturazione della normale struttura del parenchima e del sistema vascolare del fegato, comparsa di nodi di rigenerazione e sviluppo di successivo insufficienza epatica e ipertensione portale.

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Epidemiologia

La mortalità da cirrosi è in diversi paesi da 14 a 30 casi per 100.000 abitanti.

In connessione con l'irreversibilità della cirrosi nel valutare la sua prevalenza tra la popolazione, il criterio principale non sono tanto gli indicatori di morbilità, quanto la mortalità. Nei paesi dell'Europa occidentale e negli Stati Uniti, la frequenza in base alle autopsie varia dal 3 al 9%.

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Le cause cirrosi epatica

La cirrosi epatica è una fibrosi progressiva, che porta a una diffusa disorganizzazione della normale struttura del fegato, caratterizzata dalla formazione di nodi rigenerativi circondati da un tessuto fibroso denso. I sintomi spesso non compaiono per molti anni e sono spesso aspecifici (perdita di appetito, anoressia, affaticamento e perdita di peso corporeo). I sintomi nella fase terminale comprendono ipertensione portale, ascite e insufficienza epatica. La diagnosi spesso richiede una biopsia epatica. Il trattamento è generalmente sintomatico.

La cirrosi epatica è una delle principali cause di morte in tutto il mondo. Le cause di questa malattia sono le stesse della fibrosi. Nei paesi sviluppati, la maggior parte dei casi è dovuta ad abuso cronico di alcol o epatite virale cronica. In molte parti dell'Asia e dell'Africa, la cirrosi epatica si sviluppa sullo sfondo dell'epatite infettiva cronica B. La diagnosi di questa malattia di eziologia sconosciuta sta diventando sempre meno frequente, poiché sono state scoperte molte cause del suo sviluppo (ad esempio, epatite cronica C, steatoepatite).

La fibrosi non è sinonimo di cirrosi. Ad esempio, la fibrosi epatica congenita non è accompagnata dallo sviluppo della cirrosi; quest'ultimo inoltre non si verifica nella fibrosi di zona 3 nell'insufficienza cardiaca, nella fibrosi della zona 1 caratteristica dell'ostruzione delle vie biliari, nonché nella fibrosi interlobulare osservata nelle lesioni granulomatose del fegato.

Anche la formazione di nodi senza fibrosi, osservata durante la parziale trasformazione nodale del fegato, non è cirrosi.

Secondo i criteri dell'autopsia, la cirrosi epatica è un processo diffuso irreversibile caratterizzato da una pronunciata reazione fibrotica, ristrutturazione della normale architettura del fegato, trasformazione nodale e anastomosi vascolare intraepatica.

Epatite virale

L'epatite virale è la causa della cirrosi virale nel 10-23,5% dei casi. Secondo l'espressione figurata di E. M. Tareev, l'epatite virale ha lo stesso ruolo nello sviluppo della cirrosi epatica, in quanto il reumatismo gioca nello sviluppo di difetti cardiaci.

Il risultato finale di cirrosi epatica può terminare , epatite cronica B, epatite C cronica, epatite cronica D, ed epatite probabilmente cronica G. Nel 30% dei casi (e secondo alcuni - 50% ) l'epatite virale attiva cronica evolve in cirrosi. Tra i portatori cronici di cirrosi epatica HBsAg si forma nel 10% dei casi e, secondo gli studi morfologici su campioni di biopsia, nel 20-60% dei casi. L'epatite B cronica si trasforma in cirrosi nel 2,3% dei casi.

La cirrosi epatica si sviluppa nel 20-25% dei pazienti con epatite cronica C e nel controllo istologico di campioni bioptici nel 50%.

Il più cirrotico è il genotipo 1b dell'HCV. La cirrosi da HCV rimane compensata per molti anni e non viene riconosciuta.

La caratteristica principale dell'epatite cronica D è la sua alta cirrosi. La cirrosi epatica si sviluppa nel 13-14% dei pazienti con epatite cronica D, inoltre, in una data precedente rispetto ad altre epatiti virali, a volte solo per pochi mesi.

C'è un punto di vista che la cirrosi dell'eziologia virale è caratterizzata da tassi più rapidi e, di conseguenza, una vita più breve. Nella cirrosi virale, già a 5 anni dalla diagnosi, la mortalità è del 70% e, in caso di cirrosi alcolica (soggetta alla completa cessazione dell'assunzione di alcol), il 30%.

Epatite autoimmune

autoimmune L'epatite autoimmune è caratterizzata da un decorso grave, la sua frequenza di transizione nella cirrosi epatica è più elevata e la prognosi è molto più grave rispetto all'epatite virale.

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Abuso alcolico cronico

L'intossicazione alcolica cronica è la causa della cirrosi nel 50% dei casi. La malattia di solito si sviluppa 10-15 anni dopo l'inizio dell'abuso di alcol. Secondo Thaler, la cirrosi si sviluppa negli uomini con 60 grammi di alcolici consumati ogni giorno e 20 grammi nelle donne durante un determinato periodo.

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Disturbi metabolici causati geneticamente

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Carenza di α1-antitripsina

A1-antitripsina è una glicoproteina sintetizzata nel fegato. Inibisce la tripsina, elastasi, collagenasi, chimotripsina, plasmina. 24 alleli del gene a1-antitripsina, ereditato dal codominante, sono stati isolati. Cirrosi epatica si trova in più della metà dei pazienti che hanno una forma omozigote deficit di a1-antitripsina. Nel sangue dei pazienti, la concentrazione di a1-antitripsina e a2-globulina è ridotta, mentre nel fegato ci sono depositi di a1-antitripsina e si formano anticorpi. Si presume che i depositi di a1-antitripsina siano dovuti alla precedente necrosi degli epatociti. Una deficienza di a1-antitripsina nel sangue e la sua deposizione negli epatociti causano ipersensibilità del fegato agli effetti dannosi dell'alcool e di altre tossine epatotropiche, interrompono la sintesi e il trasporto delle proteine. Molto spesso, la carenza di a1-antitripsina sviluppa biliare primaria cirrosi biliare primaria.

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Carenza di galattosio-1-fosfato uridiltransferasi

La carenza congenita di galattosio-1-fosfato-uridiltransferasi porta allo sviluppo della galattosemia. Allo stesso tempo, si forma la cirrosi della prima infanzia. Il meccanismo di sviluppo di questa cirrosi è sconosciuto.

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Malattie dell'accumulo di glicogeno

La carenza congenita dell'enzima amilo-1,6-glicosidasi porta allo sviluppo di malattie di accumulo di glicogeno e cirrosi epatica.

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Emocromatosi e distrofia epatocerebrale (malattia di Wilson-Konovalov)

Queste malattie sono geneticamente determinate e portano allo sviluppo della cirrosi epatica.

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Sostanze tossiche e droghe chimiche

La cirrosi epatica può formarsi sotto l'influenza delle seguenti sostanze tossiche:

• veleni industriali (tetracloruro di carbonio, dimetilnitrosamina, cloroformio, benzene, composti nitro e amminici, ecc.);
• sali di metalli pesanti (intossicazione da mercurio cronica, ecc.);
• i veleni fungini (falloidina, falloina, beta-amanitina) provocano una massiccia necrosi epatica, seguita dalla formazione di cirrosi;
• aflatossine (presenti nei grani svernanti, mais, riso).

Inoltre, alcune sostanze medicinali con il loro uso prolungato possono causare lo sviluppo di cirrosi epatica:

• metildofa;
• isoniazide;
• acido para-aminosalicilico (PAS);
• iprazid;
• preparati contenenti arsenico;
• inderal in grandi dosi;
• citostatici (in particolare metotrexato);
• droghe anabolizzanti steroidei e androgeni.

Gli androgeni, gli steroidi anabolizzanti, i tranquillanti di grandi dimensioni possono causare cirrosi biliare. Il resto dei suddetti farmaci può portare allo sviluppo della cirrosi postnecrotica a seguito di un'epatite acuta indotta da farmaci con necrosi submassica o piccolo-focale.

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Ostruzione delle vie biliari extraepatiche e intraepatiche

L'ostruzione biliare intraepatica della genesi autoimmune porta allo sviluppo della cirrosi biliare primaria. Secondaria cirrosi biliare sviluppa come risultato di prolungata flusso biliare deteriorato al grandi vie biliari intraepatiche ed extraepatiche (colelitiasi, infiammatorie e cicatrici malattie dell'apparato digerente, restringimento delle vie biliari; tumore zona hepatopancreatoduodenal; malformazioni congenite delle vie biliari extraepatiche, estensione cistica s codici biliari intraepatici - Malattia Caroli ). Il contesto più favorevole per lo sviluppo della cirrosi è l'ostruzione incompleta del dotto biliare. La cirrosi si sviluppa in 3-18 mesi. Dopo la violazione della pervietà.

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Stasi venosa prolungata nel fegato

La congestione venosa prolungata nel fegato contribuisce allo sviluppo della cirrosi epatica. La congestione venosa è più spesso causata da insufficienza cardiaca (soprattutto nell'insufficienza tricuspidale), meno comunemente da pericardite costrittiva e endoflebite venosa epatica (malattia di Budd-Chiari).

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L'effetto combinato di fattori eziologici

Circa il 50% di tutta la cirrosi epatica si sviluppa sotto l'influenza di numerosi fattori eziologici. L'epatite virale B attiva e l'abuso di alcool, insufficienza cardiaca congestizia e alcolismo cronico sono più spesso combinati. Sono possibili altre combinazioni di fattori eziologici.

Malattia di Randyu-Osler

La malattia di Randyu-Osler (teleangiectasia emorragica ereditaria) è una rara causa di cirrosi epatica, che è considerata una manifestazione specifica di questa malattia ed è probabile che si sviluppi a causa dell'inferiorità congenita del sistema vascolare del fegato e in connessione con lo sviluppo di aneurismi artero-venosi.

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Cirrosi criptogenetica

La cirrosi epatica di eziologia sconosciuta (criptogenetica) si sviluppa nel 12-40% dei casi. La cirrosi criptogenetica comprende la cirrosi biliare primaria del fegato, la cirrosi nei bambini di 6 mesi. Fino a 5 anni in India e altri.

La causa della cirrosi può essere altri fattori:

• La malnutrizione.
• L'infezione. La plasmodia della malaria non causa cirrosi. La cirrosi nella malaria sembra essere dovuta alla malnutrizione o all'epatite virale.
• La sifilide può causare cirrosi solo nei neonati.
• Nella schistosomiasi, le uova dei parassiti causano la crescita del tessuto fibroso nelle aree del portale. In alcuni paesi, la vera causa della cirrosi in combinazione con la schistosomiasi può essere un'altra malattia, come l'epatite C virale.
• Granulomatoz. I granulomi focali, come la brucellosi, la tubercolosi e la sarcoidosi, vengono risolti con lo sviluppo della fibrosi, ma non vi sono nodi di rigenerazione.
• La cirrosi criptogenetica è un concetto collettivo e si riferisce alla cirrosi di eziologia poco chiara. La sua frequenza varia da paese a paese; nel Regno Unito, la cirrosi criptogenica costituisce il 5-10% di tutta la cirrosi epatica e nei paesi con una maggiore prevalenza di alcolismo, ad esempio in Francia o nelle aree industriali degli Stati Uniti, la sua frequenza è ancora più bassa. Una diagnosi di cirrosi criptogenica verrà effettuata meno frequentemente man mano che crescono test diagnostici specifici. Sviluppo di metodi identificare HBsAg e anticorpi contro il virus dell'epatite C permesso di stabilire che molti casi di cirrosi, precedentemente considerati criptogeni, sono dovuti all'epatite virale. La scoperta di anticorpi contro i mitocondri e la muscolatura liscia, così come un'analisi più approfondita dei cambiamenti istologici nel fegato, rendono possibile attribuire una parte della cirrosi criptogenica all'epatite cronica autoimmune e alla PBC. In alcuni pazienti, la cirrosi criptogenetica del fegato può essere dovuta all'alcolismo, che negano o che hanno dimenticato nel corso degli anni. Tuttavia, in alcuni pazienti, la cirrosi deve essere riconosciuta come criptogenetica.

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Patogenesi

Vi sono differenze individuali nel tasso di progressione della fibrosi con trasformazione in cirrosi, il quadro morfologico della cirrosi, nonostante lo stesso fattore dannoso. Le ragioni di queste differenze sono sconosciute.

In risposta al danno, i regolatori della crescita inducono iperplasia epatocellulare (sviluppo dei nodi rigenerativi) e crescita arteriosa (angiogenesi). Le citochine ei fattori di crescita epatica (ad esempio, fattore di crescita epiteliale, fattore di crescita degli epatociti, fattore di crescita trasformante alfa, fattore di necrosi tumorale) sono distinti dai regolatori della crescita. Insulina, glucagone e flusso sanguigno intraepatico sono anche cruciali nella formazione dei nodi.

L'angiogenesi porta alla formazione di nuovi vasi all'interno del tessuto fibroso che circonda i nodi; Questi "ponti" intervascolari collegano i vasi dell'arteria epatica e della vena porta con le venule epatiche, ripristinando il flusso sanguigno intraepatico. Queste connessioni vascolari forniscono un deflusso venoso di un volume relativamente basso con pressione elevata, che non è in grado di ricevere un volume così elevato di sangue, aumentando così la pressione nella vena porta. Tali cambiamenti nel flusso sanguigno nei nodi insieme alla compressione delle venule epatiche e dei nodi rigenerativi contribuiscono allo sviluppo dell'ipertensione portale.

La cirrosi epatica può causare shunt intrapolmonare da destra a sinistra e ventilazione / perfusione alterata e, di conseguenza, ipossia. La perdita progressiva della funzionalità epatica porta a insufficienza epatica e ascite. Il carcinoma epatocellulare spesso complica il decorso della cirrosi, in particolare della cirrosi, che è una conseguenza dell'epatite virale cronica B e C, dell'emocromatosi, della malattia epatica alcolica, della carenza di a1-antitripsina e della glicogenosi.

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Gistopatologiya

In questa malattia, la rigenerazione dei nodi e della fibrosi si verificano simultaneamente. Nodi epatici completamente non formati, i nodi senza fibrosi (iperplasia rigenerativa nodulare) e la fibrosi congenita (cioè fibrosi diffusa senza nodi rigenerativi) non sono vere cirrosi. La malattia può essere micronodulare o macronodulare. La versione micronodulare è caratterizzata da nodi uniformemente piccoli (<3 mm di diametro) e spessi ciuffi regolari di tessuto connettivo. Di regola, non esiste una struttura lobulare nei nodi; le venule epatiche terminali (centrali) e le triadi portale sono disorganizzate. Nel corso del tempo, la variante macronodulare si sviluppa spesso, in cui i nodi hanno una dimensione diversa (da 3 mm a 5 cm di diametro) e contengono una struttura lobulare abbastanza normale di triadi portale e venule centrali. Ampie maglie fibrose di vario spessore circondano nodi di grandi dimensioni. La distruzione della normale architettura del fegato implica una concentrazione di triadi portale entro le corde fibrose. La versione mista (cirrosi intermedia incompleta del fegato) combina elementi di varianti micronodulari e macronodulari.

La patogenesi della cirrosi epatica è determinata dalle caratteristiche eziologiche e dal meccanismo della cirrosi autosomatica, comune a tutte le forme di questa malattia.

La cirrosi virale si sviluppa a causa della persistenza di un'infezione virale e del conseguente processo immuno-infiammatorio, dell'effetto citopatico (epatotossico) del virus dell'epatite D e del virus dell'epatite C, dello sviluppo di reazioni autoimmuni.

Nello sviluppo della cirrosi autoimmune, il ruolo principale è svolto dalle reazioni autoimmuni, che provocano un pronunciato processo immunitario-infiammatorio con necrosi del tessuto epatico.

Nella patogenesi di alcole cirrosi alcolica valore leading danni acquisire epatociti e il suo prodotto metabolico di acetaldeide, lo sviluppo del processo infiammatorio autoimmune (in risposta alla deposizione in ialino epatica alcolica), stimolazione della fibrosi nel fegato sotto l'influenza di alcool.

In origine cardiaca (stagnante) cirrosi sono significativa diminuzione della gittata cardiaca, stasi venosa retrograda, ridotta pressione di perfusione sangue che entra nel fegato, epatociti sviluppo ipossia, che porta alla atrofia e necrosi degli epatociti, in particolare nella parte centrale dei lobuli epatici.

In tutti i casi di cirrosi epatica, il meccanismo centrale della patogenesi è il meccanismo dell'auto-progressione della cirrosi e della stimolazione della formazione del tessuto connettivo.

Il meccanismo di auto-progressione della cirrosi epatica è il seguente. Il fattore di partenza nella morfogenesi della cirrosi è la morte del parenchima epatico. Nella cirrosi epatica postnecrotica si verifica una necrosi massiva o sottomessa del parenchima. Sul posto degli epatociti persi, il nucleo di reticolina si placa, si forma una cicatrice organica. Vasi del tratto portale che si avvicinano alla vena centrale. Vengono create le condizioni per il passaggio del sangue dall'arteria epatica e dal sistema delle vena porta della vena porta nella vena centrale, bypassando le sinusoidi situate vicino alle aree intatte del fegato. In condizioni normali, la vena porta e l'arteria epatica attraverso la piastra terminale donano il loro sangue alle sinusoidi situate tra i fasci degli epatociti nel lobulo, e quindi il sangue scorre dalle sinusoidi alla vena centrale (epatica).

Il flusso sanguigno, bypassando i sinusoidi nelle aree intere del fegato, porta alla loro ischemizzazione e quindi alla necrosi. Con la necrosi, le sostanze che stimolano la rigenerazione epatica sono secrete, i nodi di rigenerazione si sviluppano, che spremono i vasi sanguigni e contribuiscono a un'ulteriore interruzione del flusso sanguigno nel fegato.

I prodotti di decomposizione degli epatociti stimolano la risposta infiammatoria, si formano infiltrati infiammatori che si diffondono dai campi portali alle parti centrali dei lobuli e contribuiscono allo sviluppo del blocco postsinusoidale.

Il processo infiammatorio nella cirrosi epatica è caratterizzato da fibrosi intensa. Si formano i setti del tessuto connettivo. Contengono anastomosi vascolari, collegano le vene centrali e le porzioni portale, il lobulo è frammentato in pseudo-segmenti. La relazione tra i vasi portali e la vena centrale è cambiata negli pseudo-segmenti, la vena centrale non si trova nel centro dello pseudo-segmento e non ci sono triadi portali attorno alla periferia. Pseudo-segmenti sono circondati da vasi contenenti setti connettivi che collegano le vene centrali con i rami della vena epatica (shunt porto-caval intraepatici). Il sangue entra immediatamente nel sistema della vena epatica, bypassando il parenchima parenchima, causando ischemia e necrosi. Ciò è anche facilitato dalla compressione meccanica dei vasi venosi del fegato da parte del tessuto connettivo.

I nodi di rigenerazione hanno il proprio tratto portale appena formato, si sviluppano anastomosi tra la vena porta e l'arteria epatica e la vena epatica.

Nella patogenesi di tutti i tipi di cirrosi epatica, l'attivazione della perossidazione lipidica, la formazione di radicali liberi e perossidi, che danneggiano gli epatociti e contribuiscono alla loro necrosi, è anche di grande importanza.

Negli ultimi anni, ci sono state segnalazioni sul ruolo dei keshon nella patogenesi della cirrosi epatica. I keylons sono inibitori mitotici specifici del tessuto, ma non specifici che controllano la crescita dei tessuti sopprimendo la divisione cellulare. Si trovano nelle cellule di tutti i tessuti. I keylons sono peptidi o glicopeptidi, la loro azione viene eseguita secondo il principio del feedback negativo. Esistono due tipi di chalons:

• il primo tipo di chalones impedisce la transizione delle cellule che si preparano per la divisione dalla fase G del ciclo cellulare alla fase S;
• i secondi chalones bloccano la transizione delle cellule dalla fase G2 alla mitosi.

La ricerca scientifica ha stabilito che un estratto del fegato di pazienti con cirrosi attiva del fegato non solo non ha un effetto inibitorio, ma provoca anche una significativa stimolazione dell'attività mitotica degli epatociti nel fegato rigenerante. Ciò suggerisce che i Keilon contribuiscono allo sviluppo di nodi di rigenerazione nella cirrosi epatica.

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Sviluppo della cirrosi epatica

La necrosi provoca certi cambiamenti nel fegato; il più importante di questi è il collasso dei lobuli epatici, la formazione diffusa di setti fibrosi e la comparsa di nodi di rigenerazione. Indipendentemente dall'eziologia della necrosi, il quadro istologico nello studio del fegato è sempre lo stesso. La necrosi stessa all'autopsia non può più essere rilevata.

Dopo necrosi di epatociti si sviluppa la fibrosi. Quindi, dopo l'epatite portale nella porta 1 compaiono setti fibrosi portoportali. Drenare la necrosi nella zona 3 porta allo sviluppo della fibrosi port-centrale. A seguito di necrosi focale, si sviluppa la fibrosi focale (focale). Nelle aree di morte cellulare, si formano nodi di rigenerazione che interrompono la normale architettura del fegato e portano allo sviluppo della cirrosi.

Sulla periferia dei nodi di rigenerazione nella regione dei setti settico centrale, si conservano le sinusoidi. L'apporto di sangue dalla vena porta del tessuto epatico funzionante, in particolare la parte centrale dei nodi (zona 3), viene interrotto, il che può contribuire alla progressione della cirrosi anche dopo che la causa è stata eliminata. Una matrice patologica di collagene si forma nello spazio di Disse, impedendo il normale metabolismo tra il sangue dei sinusoidi e degli epatociti.

I fibroblasti compaiono intorno agli epatociti morti e ai duttili proliferanti. La fibrosi (collagenizzazione) è ancora reversibile all'inizio, ma dopo la formazione nella zona 1 e nei segmenti di cellule che non contengono cellule, diventa irreversibile. La localizzazione dei setti fibrosi dipende dalla causa della cirrosi. Ad esempio, nell'emocromatosi, la deposizione di ferro causa la fibrosi della zona portale e nell'alcolismo prevale la fibrosi della zona 3.

Normalmente, la matrice del tessuto connettivo del fegato contiene collagene di tipo IV, laminina, eparan solfato, proteoglicano e fibronectina. Sono tutti situati nella membrana del seminterrato. Il danno al fegato comporta un aumento della matrice extracellulare, che contiene collagene di tipo I e III, formando fibrille, oltre a proteoglicani, fibronectina, acido ialuronico e altri glicoconiugati matriciali.

La formazione di una cicatrice fibrosa è il risultato della prevalenza dei processi di formazione della matrice extracellulare sulla sua distruzione. Questi sono processi complessi e multicomponenti.

Probabilmente, in futuro, una migliore comprensione di questi permetterà di sviluppare nuovi metodi di trattamento. La fibrosi nelle prime fasi dello sviluppo è un processo reversibile; la cirrosi epatica, caratterizzata da legami crociati tra fibre di collagene e nodi di rigenerazione, è irreversibile.

La cellula stellare epatica (chiamata anche lipocita, una cellula di accumulo di grasso, una cellula di Ito, una pericita) è un importante partecipante della fibrogenesi. Si trova nello spazio Disse tra le cellule endoteliali e la superficie degli epatociti rivolti verso la sinusoide. Cellule perivascolari simili si trovano nei reni e in altri tessuti. A riposo nelle cellule stellate del fegato ci sono goccioline di grasso contenenti vitamina A ; contengono le riserve principali dei retinoidi del corpo. Le cellule esprimono desmin, una proteina formante filamenti che si trova nel tessuto muscolare.

Il danno al fegato attiva le cellule stellate. Essi proliferano e aumentano, le gocce di grasso contenenti i retinoidi scompaiono da esse, il reticolo endoplasmatico ruvido aumenta, compare una specifica actina della proteina del muscolo liscio. Il numero di recettori alle citochine che stimola la proliferazione e aumenta la fibrogenesi. Allo stato attuale, i fattori di attivazione delle cellule stellate sono poco conosciuti. Forse un po 'di importanza sta trasformando il fattore di crescita beta (TGF-beta), secreto dalle cellule di Kupffer. Inoltre, i fattori di attivazione delle cellule stellate possono anche essere secreti da epatociti, piastrine e linfociti.

Le citochine che agiscono sulle cellule attivate possono causare proliferazione (ad esempio, fattore di crescita piastrinico) e stimolare la fibrogenesi (ad esempio, TGF-beta). Un certo numero di altri fattori di crescita e citochine agiscono anche sulle cellule stellate, tra cui fattore di crescita dei fibroblasti, interleuchina-1 (IL-1), fattore di crescita epidermico (EGF) e fattore di necrosi tumorale a (TNF-alfa). Alcuni di loro sono secreti dalle cellule di Kupffer, così come dalle stesse cellule stellate, che forniscono una regolazione autocrina. Inoltre, le cellule stellate sono influenzate dall'acetaldeide, che si forma durante il metabolismo dell'alcool, e dai prodotti di perossidazione lipidica, che si formano a causa dell'effetto dannoso dell'alcool o dell'eccesso di ferro. La proliferazione delle cellule stellate stimola la trombina. Il danno alla matrice extracellulare da parte delle cellule stellate contribuisce alla loro attivazione.

Le cellule stellate attivate (miofibroblasti) acquisiscono caratteristiche caratteristiche delle cellule muscolari lisce e sono in grado di contrarsi. Sintetizzano l'endotelina-1, che può causare la loro riduzione. Pertanto, queste cellule possono anche partecipare alla regolazione del flusso sanguigno.

Un altro fattore principale nella formazione del tessuto fibroso è la rottura delle proteine della matrice. È fornito da un certo numero di enzimi chiamati metalloproteinasi. Esistono 3 gruppi principali di questi enzimi: collagenasi, gelatinasi e stromelisine. Le collagenasi distruggono il collagene interstiziale (tipi I, II e III), le gelatinasi, il collagene delle membrane basali (tipo IV) e la gelatina. Stromelysins può distruggere molte altre proteine, tra cui proteoglicani, laminina, gelatine e fibronectina. La sintesi di questi enzimi si verifica principalmente nelle cellule di Kupffer e nelle cellule stellate attivate. L'attività delle metalloproteinasi è soppressa dagli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP). Le cellule stellate attivate secernono TIMP-1 e quindi svolgono un ruolo importante non solo nella sintesi del tessuto fibroso, ma anche nella distruzione della matrice. È stato accertato che nella malattia epatica alcolica, negli stadi cirrotico e cirrotico, il contenuto di TIMP aumenta nel sangue.

Dopo il danno epatico, i primi cambiamenti nella matrice nello spazio di Disse, la deposizione di collagene di tipo I, III e V, che costituiscono le fibrille e la fibronectina, sono di grande importanza. Sinusoidi si trasformano in capillari ("capillari"), scompaiono le endotelio-fenestra, che interrompono il metabolismo tra epatociti e sangue. L'esperimento ha dimostrato che la stenosi delle sinusoidi aumenta la resistenza vascolare nel fegato e causa ipertensione portale. La progressione della fibrosi distrugge l'architettura del fegato e causa lo sviluppo di cirrosi e ipertensione portale.

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Citochine e fattori di crescita nel fegato

Oltre a partecipare alla fibrogenesi, le citochine svolgono molte altre funzioni. Queste proteine agiscono come ormoni, coordinando la differenziazione cellulare e mantenendo o ripristinando la normale omeostasi. Forniscono non solo interazioni intercellulari intraepatiche, ma anche la connessione del fegato con altri organi. Le citochine sono coinvolte nella regolazione del metabolismo di aminoacidi, proteine, carboidrati, lipidi e minerali. Interagiscono con tali ormoni classici come i glucocorticoidi. Poiché molte citochine, oltre agli specifici effetti proinfiammatori, agiscono come fattori di crescita, i tentativi di separare le citochine e i fattori di crescita sembrano in qualche modo artificiali.

Citochine proinfiammatorie come TNF-a, IL-1 e IL-6 sono formate nel fegato, principalmente nelle cellule di Kupffer. Inoltre, le citochine del sangue sono inattivate nel fegato, il che indebolisce la loro azione sistemica. Forse una violazione di questa inattivazione nella cirrosi è la causa di alcuni dei disturbi immunitari osservati.

Le citochine si formano con la partecipazione di monociti e macrofagi attivati dall'endotossina secreta nell'intestino. L'endotossemia nella cirrosi è causata da un aumento della permeabilità della parete intestinale e dalla soppressione dell'attività delle cellule di Kupffer che, assorbendo l'endotossina, la neutralizzano e la rimuovono. Questo porta alla produzione di un eccesso di Monokin.

Le citochine causano alcune manifestazioni sistemiche di cirrosi, come febbre e anoressia. TNF-a, IL-1 e interferone e migliorano la sintesi degli acidi grassi, a seguito della quale si sviluppa l'infiltrazione grassa del fegato.

Le citochine inibiscono la rigenerazione epatica. Sotto l'influenza di IL-6, IL-1 e TNF-α, la sintesi delle proteine della fase acuta, tra cui la proteina C-reattiva, l'amiloide, l'aptoglobina, il complemento del fattore B e l'alfa1-antitripsina, inizia nel fegato.

Una capacità insolitamente elevata del fegato di rigenerarsi è nota anche dopo un danno significativo, ad esempio nell'epatite virale o in seguito alla sua resezione. La rigenerazione inizia con l'interazione di fattori di crescita con specifici recettori di membrana cellulare.

Il fattore di crescita dell'epatocita è lo stimolatore più potente della sintesi del DNA da parte degli epatociti maturi, che avvia la rigenerazione del fegato dopo l'infortunio. Tuttavia, può essere sintetizzato non solo dalle cellule del fegato (comprese le cellule stellate), ma anche dalle cellule di altri tessuti, così come dalle cellule tumorali. La sua sintesi è regolata da molti fattori, tra cui IL-1a, IL-1beta, TGF-beta, glucocorticoidi. Sotto l'influenza del TGF, anche la crescita di altri tipi di cellule, come i melanociti e le cellule ematopoietiche, è migliorata.

Il fattore di crescita epidermico (EGF) si forma negli epatociti durante la rigenerazione. Sulla membrana degli epatociti c'è un gran numero di recettori EGF; inoltre, i recettori sono presenti nel nucleo dell'epatocita. L'EGF più attivo viene assorbito nella zona 1, dove la rigenerazione è particolarmente intensa.

Trasformare il fattore di crescita a. (TGF-alfa) ha una porzione di catena che è il 30-40% della lunghezza della sua molecola, che è omologa all'EGF e può legarsi ai recettori dell'EGF, stimolando la riproduzione degli epatociti.

Trasformare il fattore di crescita beta1 (TGF-beta1) è probabilmente il principale inibitore della proliferazione degli epatociti; durante la rigenerazione del fegato, viene rilasciato in grandi quantità da cellule non parenchimali. Nell'esperimento sulle colture cellulari, TGF-beta1 ha esercitato effetti sia stimolanti che inibitori, che dipendevano dalla natura delle cellule e dalle condizioni della loro coltivazione.

L'assorbimento di aminoacidi da parte della coltura di epatociti sotto l'influenza di EGF è migliorato e sotto l'influenza della diminuzione di TGF-beta.

L'influenza di tutti i fattori di crescita e le citochine si realizza solo in interazione tra loro; Il meccanismo di questa interazione è complesso, la quantità di informazioni a riguardo sta crescendo rapidamente.

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Monitoraggio della fibrogenesi

Il metabolismo del tessuto connettivo coinvolge proteine specifiche e prodotti metabolici, il cui contenuto, quando entrano nel plasma, può essere determinato. Sfortunatamente, i dati ottenuti qui riflettono l'attività della fibrogenesi nel corpo nel suo complesso e non nel fegato.

Durante la sintesi di fibrille di collagene di tipo III dalla molecola di procollagene, il peptide ammino-terminale del procollagene di tipo III (P-III-P) viene rilasciato. Il suo contenuto nel siero non ha valore diagnostico, ma consente il monitoraggio della fibrogenesi epatica, in particolare nei pazienti con alcolismo. Nelle malattie croniche del fegato, nella cirrosi biliare primitiva (PBC) e nell'emocromatosi, un aumento del livello di P-III-P può riflettere l'infiammazione e la necrosi piuttosto che la fibrosi. Il livello di questo peptide è elevato nei bambini, nelle donne in gravidanza e nei pazienti con insufficienza renale.

Altre sostanze sono state studiate: propeptide procollagene di tipo IV, laminina, undulina, acido ialuronico, TIMP-1 e integrina beta 1. In generale, questi fattori sono più di interesse scientifico e non hanno significato clinico. Nella diagnosi di fibrosi epatica e cirrosi, i test sierologici non possono sostituire la biopsia epatica.

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Patogenesi dell'ipertensione portale

portale è la sindrome più importante della cirrosi epatica e presenta una genesi complessa.

I seguenti meccanismi principali sono importanti nello sviluppo dell'ipertensione portale:

• blocco postinusoidale del flusso sanguigno nel fegato (compressione dei rami della vena porta da nodi di epatociti rigeneranti o escrescenze di tessuto fibroso);
• perisinusoidal fibrose;
• la presenza di anastomosi artero-venose in setti di tessuto connettivo intralobulare (trasmissione della pressione arteriosa epatica alla vena porta);
• infiltrazione portale e fibrosi;
• aumento del flusso sanguigno al fegato.

I primi tre di questi fattori portano ad un aumento della pressione intra-sinusoidale, contribuiscono allo sviluppo di ascite e insufficienza epatica.

Gli ultimi due meccanismi di ipertensione portale sono responsabili dell'aumento della pressione presinusoidale e dello sviluppo di manifestazioni extraepatiche dell'ipertensione portale.

Come risultato di ipertensione portale, le più importanti manifestazioni cliniche della cirrosi epatica - anastomosi porto-cavale, ascite e splenomegalia si sviluppano.

Una significativa conseguenza dello sviluppo di anastomosi porto-cavale e bypass chirurgico bypassando il parenchima epatico è la sua parziale disabilitazione funzionale. A sua volta, ciò contribuisce allo sviluppo della batteriemia (il risultato dell'arresto del sistema reticolo-isocianale del fegato, della disbiosi intestinale e della funzionalità compromessa), dell'endotossemia; insufficiente inattivazione di aldosterone, estrogeni, istamina; diminuzione delle sostanze epatotropiche che entrano nel fegato ( insulina, glucagone ) e funzionalità alterata degli epatociti.

La conseguenza più grave e prognosticamente sfavorevole dello smistamento porto-cavale è il coma esogeno (porto-cavale).

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Patogenesi dell'insufficienza epatocellulare

Insieme all'ipertensione portale, la sindrome da insufficienza epatocellulare è la manifestazione più importante della cirrosi epatica ed è causata dai seguenti motivi:

• l'azione continua del fattore patogenetico (eziologico) primario e dei processi autoimmuni;
• disturbi emodinamici nel fegato (rimozione del sangue dal fegato attraverso anastomosi porto-cavale, deviazione intraepatica del sangue e riduzione dell'apporto di sangue al parenchima epatico, compromissione della microcircolazione intragenerale).

A causa dell'azione dei suddetti fattori, la massa degli epatociti funzionanti diminuisce e la loro attività funzionale porta allo sviluppo di insufficienza epatocellulare, la cui manifestazione più grave è il coma epatico.

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Sintomi cirrosi epatica

La cirrosi può essere asintomatica per molti anni. Spesso i primi sintomi della cirrosi epatica non sono caratteristici (debolezza generale, anoressia, malessere e perdita di peso corporeo). Il fegato è solitamente palpabile e compatto, con un bordo smussato, ma a volte piccolo e la sua palpazione è difficile. I nodi di solito non sono palpati.

Di norma, la malnutrizione, insieme all'anoressia e una dieta povera, la secrezione insufficiente della bile causano malassorbimento di grassi e vitamine liposolubili. Tipicamente, nei pazienti con cirrosi dovuta a malattia epatica alcolica, si osserva insufficienza pancreatica enzimatica, che contribuisce al malassorbimento.

Se è presente colestasi (ad esempio, in caso di cirrosi biliare primaria), possono verificarsi ittero, prurito cutaneo e xantelasma. L'ipertensione portale è complicata dal sanguinamento gastrointestinale dalle vene varicose dell'esofago e dallo stomaco, dalla gastropatia o dalle vene varicose emorroidali; splenomegalia e ipersplenismo; encefalopatia e ascite portosistemiche. Nella fase terminale della malattia si può sviluppare insufficienza epatica che porta alla coagulopatia, eventualmente alla sindrome epatorenale e allo sviluppo di ittero ed encefalopatia epatica.

Altri sintomi clinici possono indicare malattia epatica cronica o abuso cronico di alcol, ma non sono caratteristici della cirrosi epatica: ipotrofia muscolare, eritema palmare, ingrossamento della ghiandola parotide, unghie bianche, contrattura di Dupuytren, vene varicose (normalmente <10), ginecomastia, perdita dei capelli ascellari, atrofia testicolare e neuropatia periferica.

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Forme

La classificazione internazionale delle malattie croniche del fegato diffuse (Associazione mondiale per lo studio delle del fegato, Acapulco, 1974, WHO, 1978) distingue le seguenti forme morfologiche di cirrosi epatica: micronodulare, macronodulare, misto (macro-micronodulare) e setto incompleto.

Il criterio principale per la separazione della cirrosi è la dimensione dei noduli.

Nella cirrosi micronodulare, la superficie del fegato è rappresentata da piccoli nodi, di circa 1-3 mm di diametro, regolarmente distanziati e quasi delle stesse dimensioni, separati da una sottile rete (di circa 2 mm di larghezza) di tessuto cicatriziale. Microscopicamente caratterizzato dalla presenza di sottili, circa la stessa larghezza dei setti del tessuto connettivo, sezionando il lobo epatico in pseudo-segmenti separati, approssimativamente di dimensioni uguali agli pseudo-segmenti, di regola, non contengono tratti di portale e vene epatiche.

Il fegato con cirrosi micronodulare non è aumentato drammaticamente o ha dimensioni normali. Questa forma di cirrosi è più caratteristica dell'alcolismo cronico, dell'ostruzione del dotto biliare, dell'emocromatosi e della stasi venosa prolungata nel fegato.

Con la cirrosi macronodulare, il fegato di solito è fortemente deformato. La sua superficie è rappresentata da nodi localizzati in modo irregolare di dimensioni diverse (significativamente più di 3 mm, a volte fino a 5 cm di diametro), che sono separati da filamenti di tessuto connettivo irregolari e di diversa larghezza. Microscopicamente, la cirrosi macronodulare del fegato è caratterizzata da pseudo-segmenti di varie dimensioni; rete irregolare di tessuto connettivo sotto forma di corde di varie larghezze, spesso contenenti tre o più triadi portale e nervature centrali strettamente ravvicinate.

La cirrosi macro-micronodulare mista del fegato combina le caratteristiche della cirrosi micro- e macronodulare e nella maggior parte dei casi è uno stadio intermedio della transizione della cirrosi micronodulare a macronodulare.

Di solito, quando è misto, il numero di nodi piccoli e grandi è quasi lo stesso.

La cirrosi settale incompleta è caratterizzata dalla presenza di setti del tessuto connettivo, sezionando il parenchima e terminando spesso alla cieca, senza collegare il campo portale con la vena centrale. C'è una rigenerazione, ma non diventa nodulare, ma diffuso. Istologicamente, questo si manifesta sotto forma di piastre epatiche a doppia fila e proliferazione pseudodululare di epatociti ("formazione di rosette").

Inoltre, le forme monolobolari, multilobulari e monomultilobulari di cirrosi epatica sono isolate al microscopio.

Tipicamente, la cirrosi micronodulare è monolobulare (i noduli micronodulari sono costituiti da una parte di un lobulo); macronodular multilobular (i lobuli falsi includono i resti di molti lobuli); macromiconodular monomultilobular (il numero di lobi mono- e multilobular è approssimativamente lo stesso).

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Classificazione della cirrosi epatica

La classificazione uniforme della cirrosi non esiste. La maggior parte degli esperti ritiene appropriato classificare la cirrosi in base all'eziologia, alle caratteristiche morfologiche, allo stadio di ipossia portale e all'insufficienza epatocellulare, all'attività del processo infiammatorio, alle opzioni del corso.

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Diagnostica cirrosi epatica

La cirrosi epatica viene diagnosticata quando vengono rilevati più siti in combinazione con fibrosi. Questo può essere fatto con l'imaging diretto, come laparotomia o laparoscopia. Tuttavia, non è pratico eseguire laparotomia specificamente per la diagnosi di cirrosi, perché anche con la funzione epatica compensata, può essere la causa dello sviluppo di insufficienza epatica.

Con laparoscopia sulla superficie del fegato, nodi visibili che possono essere sottoposti a biopsia mirata.

Quando la scintigrafia ha rivelato una diminuzione dell'assorbimento dei radiofarmaci, la sua distribuzione non uniforme e l'assorbimento da parte della milza e del midollo osseo. I nodi non sono renderizzati.

Quando ultrasuoni (fegato ecografia) sintomi di cirrosi sono aree irregolari densità e tessuto epatico di maggiore ecogenicità. La porzione di coda è aumentata. Tuttavia, prima della comparsa dell'ascite, i dati a ultrasuoni non consentono la diagnosi di cirrosi. I siti di rigenerazione possono assomigliare a zone di danno epatico focale. Per escludere la loro natura maligna, l'osservazione dinamica o la determinazione del livello di e a-fetoproteina.

La diagnosi di cirrosi e le sue complicanze utilizzando la tomografia computerizzata (CT) è economicamente valida. La scansione TC della cavità addominale consente di stimare la dimensione del fegato e di rivelare l'irregolarità della sua superficie causata dai nodi. Sui tomografi computerizzati, è impossibile distinguere i nodi di rigenerazione dal resto del tessuto epatico. La TAC rivela infiltrazioni di grasso, un aumento della densità del tessuto epatico causato dalla deposizione di ferro e lesioni. Dopo somministrazione endovenosa dell'agente di contrasto, vengono visualizzati il portale e le vene epatiche, oltre a vasi collaterali e una milza ingrandita - segni affidabili di ipertensione portale. L'identificazione di grandi vasi collaterali, che di solito si trovano intorno alla milza o all'esofago, serve come informazione aggiuntiva ai segni clinici dell'encefalopatia portosistemica cronica. Il rilevamento dell'ascite è possibile. In presenza di una cistifellea o delle pietre del dotto biliare comune sui tomografi computerizzati, è possibile vedere le loro ombre. La TAC è un metodo efficace per monitorare la cirrosi. Sotto controllo CT, è possibile eseguire una biopsia epatica mirata con un rischio minimo.

La diagnosi di cirrosi da una biopsia può essere difficile. La colorazione di reticolina e collagene consente di rivelare intorno ai nodi il bordo del tessuto fibroso.

Diagnostica significato assenza di spazi portali, reticolo vascolare alterata, individuando rami dell'arteria epatica non accompagnato da rami della vena porta, la presenza di nodi con setti fibrotici, e la dimensione eterogeneità aspetto epatociti in diversi settori, travi epatiche addensanti.

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Valutazione della funzionalità epatica

L'insufficienza epatica si manifesta ittero, ascite, encefalopatia, un basso livello di albumina sierica, deficit di protrombina, che non è possibile fissare l'appuntamento carenza di vitamina K vitamina k.

L'ipertensione portale viene diagnosticata sulla base di splenomegalia e vene varicose dell'esofago, così come l'aumento della pressione nella vena porta, che può essere rilevata dai moderni metodi di ricerca.

L'osservazione dinamica del quadro clinico e istologico, nonché degli indicatori biochimici della funzionalità epatica, consente di valutare il decorso della cirrosi, che può essere progressiva, regressiva o stabile.

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Esempi della formulazione della diagnosi di cirrosi

La diagnosi di ciascun paziente deve essere formulata con un'indicazione dell'eziologia, dei cambiamenti morfologici e della funzionalità epatica. I seguenti sono esempi di diagnosi cliniche dettagliate.

1. Cirrosi progressiva di Krupnouzlovoy nei risultati di epatite B con insufficienza epatocellulare e ipertensione portale.
2. Piccolo nodo che regredisce cirrosi alcolica con insufficienza epatocellulare e segni minimi di ipertensione portale.
3. Cirrosi progressiva mista di piccoli e grandi nodi dovuta a stenosi delle vie biliari con lieve insufficienza epatocellulare e ipertensione portale.

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Dati di laboratorio e strumentali per la cirrosi epatica 

1. completo : anemia (di solito con cirrosi epatica scompensata), con sviluppo della sindrome da ipersplenismo - pancitopenia; durante esacerbazioni cirrosi - leucocitosi (leucociti possibile spostamento a sinistra), aumento della VES.
2. generale: nella fase attiva della malattia, così come nello sviluppo della sindrome epato-renale, proteinuria, cylindruria, microematuria.
3. analisi biochimica del sangue: cambiamenti sono più pronunciati nelle fasi attive e cirrosi scompensata e lo sviluppo di carenza epatocellulare. Iperbilirubinemia osservato con crescente sia frazioni coniugati e non coniugati di bilirubina ; ipoalbuminemia, iperalazina 2 e y-globulinemia; alto timolo e campioni a bassa sublimazione; gipoprotrombinemii; riduzione di urea, di colesterolo ; elevata attività di alanina aminotransferasi, gammaglutammiltransferasi e fegato organo enzimi, fruttosio-1-fosfato aldolasi, arginasi, nucleotidasi, ornitinkarbamoiltransferazy;; Aumento dei livelli ematici di aptoglobina fibrina acidi sialici seromucoid - quando manifestazioni biochimici di infiammazione espressi cirrosi epatica attiva maggiore contenuto di procollagene-III-peptide - un precursore del collagene, indicando che l'espressione della formazione di tessuto connettivo nel fegato (normale contenuto di intervalli procollagene-III-peptide ammino-terminale da 5 a 12 ng / ml).
4. Studio immunologico del sangue: diminuzione del numero e dell'attività dei soppressori dei linfociti T, aumento del livello delle immunoglobuline, ipersensibilità dei linfociti T a una specifica lipoproteina epatica. Questi cambiamenti sono più pronunciati nella fase attiva della cirrosi.
5. Ultrasuoni del fegato: nelle prime fasi della cirrosi, si trova epatomegalia, il parenchima epatico è omogeneo, a volte iperecogeno. Mentre la malattia progredisce con la cirrosi micronodulare del fegato, appare un aumento omogeneo dell'ecogenicità del parenchima. In caso di cirrosi macronodulare, il parenchima epatico è eterogeneo, vengono rilevati nodi di rigenerazione con densità maggiore, solitamente inferiori a 2 cm di diametro, e i contorni epatici possono essere anormali a causa dei nodi di rigenerazione. A.I. Shatikhin e I.V. Makolkin (1983) suggeriscono l'eco-commutazione fino a 1 cm di diametro per essere designato come piccola focale, e più di 1 cm - come disomogeneità acustica di grande focale. Allo stesso tempo, l'eterogeneità piccolo-focale corrisponde più spesso alla cirrosi micronodulare del fegato, alla cirrosi macronodulare a grande focale, e alla presenza di eterogeneità di entrambe le dimensioni - alla cirrosi macroscopica nodulare mista del fegato. Man mano che la fibrosi progredisce, la dimensione di quella destra diminuisce e aumentano i lobi di sinistra e caudato del fegato. In stadio terminale cirrosi fegato può essere significativamente ridotte. Sono anche rilevati una milza ingrandita e manifestazioni di ipertensione portale.
6. Laparoscopia. La cirrosi macronodulare ha il seguente andamento caratteristico: si determinano nodi grandi (più di 3 mm di diametro) di forma rotonda o irregolare; retrazione cicatriziale del tessuto connettivo grigio-bianco tra i nodi; i nodi appena formati sono di colore rosso vivo e i nodi precedentemente formati sono di colore brunastro. La cirrosi micronodulare è caratterizzata da una leggera deformazione del fegato. Il fegato ha un colore rosso vivo o grigio-rosato, i noduli sono determinati non più di 0,3 cm di diametro. In alcuni casi, i noduli di rigenerazione non sono visibili, c'è solo un ispessimento della capsula epatica.
7. Biopsia dell'ago del fegato. Per la cirrosi micronodulare sono comuni setti sottili, ugualmente larghi del tessuto connettivo, che suddividono il lobo epatico in singoli pseudo-segmenti, approssimativamente di dimensioni uguali. Pseudodolve solo occasionalmente contengono tratti di portale e vene epatiche. Ogni lobulo o la maggior parte di essi sono coinvolti nel processo. I noduli di rigenerazione non superano i 3 mm. La cirrosi macronodulare è caratterizzata da pseudo-segmenti di varie dimensioni, una rete irregolare di tessuto connettivo sotto forma di corde di varie larghezze, che spesso contengono triadi portale e venature centrali. La cirrosi macromiconodulare mista combina le caratteristiche della cirrosi micro- e macronodulare.

Per cirrosi del setto incompleta, le seguenti manifestazioni sono caratteristiche:

• setti del tessuto connettivo, sezionando il parenchima (spesso finendo ciecamente, senza collegare il campo portale con la vena centrale);
• i noduli rigenerativi non sono visibili;
• la rigenerazione acquisisce un carattere diffuso e si manifesta sotto forma di placche epatiche a doppia fila e proliferazione pseudodolare degli epatociti.

7. La scansione dei radioisotopi rivela epatomegalia, natura diffusa dei cambiamenti nel fegato, splenomegalia. Quando l'epatografia del radioisotopo rivelava una diminuzione della funzione secretoria-escretoria del fegato.
8. Nella cirrosi virale nei marcatori sierici dell'epatite B, C, D vengono rilevati.
9. Fegds e fluoroscopia dell'esofago e dello stomaco rivelano vene varicose dell'esofago e dello stomaco, gastrite cronica, e in un numero di pazienti - un'ulcera allo stomaco o 12 ulcera duodenale.

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Relazioni cliniche e morfologiche

1. La natura del potere. Con la cirrosi, le riserve di grasso e la massa muscolare sono spesso ridotte, soprattutto nelle persone che soffrono di alcolismo e nei pazienti appartenenti al gruppo C secondo Child. L'atrofia muscolare è causata da una diminuzione della sintesi proteica nei muscoli associati a un metabolismo proteico alterato nel corpo nel suo complesso. Mentre la malattia progredisce, aumenta il dispendio energetico del corpo in uno stato di riposo. Questo schema persiste anche dopo il trapianto di fegato, se il paziente è mal nutrito.

Nei pazienti con cirrosi epatica, il gusto e l'olfatto possono essere compromessi. La mancanza di attenzione prestata dai pazienti (specialmente quelli che soffrono di alcolismo) allo stato del cavo orale e alla sua igiene porta a frequenti danni ai denti e alla periodontalità, sebbene in sé la cirrosi epatica non predisponga a tali malattie.

2. Sintomi oculari Nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto alla popolazione nel suo complesso, sono più comuni la retrazione delle palpebre e il ritardo della palpebra superiore dal bulbo oculare.

Non ci sono segni di malattia della tiroide. Il livello di tiroxina libera nel siero è normale.

3. Un aumento delle ghiandole salivari parotidee e la contrattura di Dupuytren possono verificarsi anche con cirrosi alcolica.
4. Il sintomo di "bacchette" e osteoartropatia ipertrofica può complicare la cirrosi, soprattutto biliare. Possono essere causati da piastrine che passano facilmente attraverso shunt artero-venosi polmonari nel letto periferico e ostruiscono i capillari, rilasciando il fattore di crescita piastrinico.
5. I crampi muscolari nella cirrosi si sviluppano significativamente più spesso che nelle persone con un fegato sano. La loro frequenza si correla con la presenza di ascite, bassa pressione arteriosa media e attività renina plasmatica. I crampi muscolari sono spesso trattati con successo dalla somministrazione di chinino solfato. L'aumento del volume ematico circolante efficace può essere ottenuto mediante trasfusione settimanale di albumina umana.
6. La steatorrea si trova spesso anche in assenza di pancreatite o alcolismo. La sua causa potrebbe essere una diminuzione della secrezione di acidi biliari da parte del fegato.
7. Splenomegalia e dilatazione dei collaterali venosi sulla parete addominale anteriore di solito indicano la presenza di ipertensione portale.
8. L'ernia della parete addominale con ascite si sviluppa frequentemente. Non dovrebbero essere trattati radicalmente se non sono in pericolo di vita o se l'ascite non è sufficientemente compensata.
9. Sintomi gastrointestinali. L'esame endoscopico rivela le vene varicose. In uno studio condotto su 324 pazienti con cirrosi epatica, l'11% presentava ulcera peptica. I portatori di HBsAg sviluppano ulcere più spesso. Nel 70% dei casi erano asintomatici. Le ulcere si svilupparono più spesso nel duodeno che nello stomaco, guarirono più lentamente e si ripresero più spesso che nei pazienti che non soffrivano di cirrosi.

La disbacteriosi dell'intestino tenue con cirrosi alcolica si sviluppa nel 30% dei casi, più spesso se presente che in assenza di ascite (37% vs 5%).

10. Il carcinoma epatico primario è una complicanza comune a tutte le forme di cirrosi, con l'eccezione delle vie biliari e cardiogeniche. Si ritiene che la metastasi dei tumori al fegato sia raramente osservata, poiché nella cirrosi i tumori di localizzazione extraepatica si sviluppano raramente. Tuttavia, confrontando la frequenza dei tumori epatici metastatici in pazienti con e senza cirrosi epatica, si è scoperto che la presenza di cirrosi non lo influenza.
11. Calcoli biliari. Con l'ecografia eseguita in pazienti con malattie epatiche croniche, i calcoli biliari (solitamente pigmentati) sono stati trovati nel 18,59% degli uomini e nel 31,2% delle donne, che è 4-5 volte più spesso che nella popolazione. La presenza di pietre non influisce sulla sopravvivenza. Un basso rapporto di acidi biliari e bilirubina non coniugata e un livello molto alto di bilirubina mono-coniugata nella bile predispongono allo sviluppo di pietre pigmentate. In caso di malattia al calcoli biliari non complicata, si dovrebbe astenersi dal trattamento chirurgico, poiché il rischio di un intervento chirurgico è molto alto.
12. Pancreatite cronica ricorrente e calcificazione del pancreas si trovano spesso nella malattia epatica alcolica.
13. La sconfitta del sistema cardiovascolare. Nei pazienti con cirrosi epatica, l'aterosclerosi delle arterie coronarie e dell'aorta si sviluppa meno frequentemente rispetto alla popolazione generale. All'autopsia di pazienti con cirrosi, l'infarto miocardico si verifica quasi 4 volte meno frequentemente rispetto agli individui senza cirrosi. Con la cirrosi epatica, aumentano la gittata cardiaca, la frequenza cardiaca e la resistenza vascolare periferica totale e la pressione sanguigna. Quando si esegue un test con l'esercizio, i valori massimi della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca non raggiungono i valori previsti, si notano segni di disfunzione del sistema nervoso autonomo. A causa del ridotto tono vascolare, la reazione del sistema circolatorio e dei reni a un aumento del volume ematico circolante non è sufficientemente pronunciata. Ciò è dovuto in parte alla diminuzione della sensibilità alle catecolamine e alla maggiore sintesi nella parete vascolare dell'ossido nitrico. Nei pazienti con cirrosi epatica, appartenente al gruppo C secondo Child, il contenuto di ossido di azoto nell'aria espirata è 2 volte superiore rispetto a quello nelle persone sane.
14. Danno renale In tutte le forme di cirrosi epatica, la circolazione sanguigna nei reni è compromessa. In particolare, l'apporto di sangue allo strato corticale si sta deteriorando, il che contribuisce allo sviluppo della sindrome epatorenale. Ipotensione e shock osservati nella fase terminale della cirrosi. Causare insufficienza renale acuta.

Glomerulo avviene ispessimento mesangiale e in misura minore le pareti dei capillari (glomerulosclerosi cirrosi}. In mesangio spesso, soprattutto in alcolismo, rilevare depositi di IgA. Questi cambiamenti si presentano tipicamente latente, ma a volte può essere accompagnato da una risposta proliferativa e le manifestazioni cliniche di insufficienza glomerulare. Contro l'epatite cronica Con sviluppo di crioglobulinemia e glomerulonefrite membranoproliferativa.

15. Complicazioni infettive Nella cirrosi epatica, l'attività fagocitaria delle cellule del sistema reticoloendoteliale è ridotta, in parte a causa dello shunt portosistemico del sangue. Di conseguenza, spesso si sviluppano infezioni batteriche (di solito causate dalla microflora intestinale). Queste complicazioni sono osservate annualmente nel 4,5% dei pazienti con cirrosi epatica.

Nella fase terminale della cirrosi, spesso si osserva una setticemia; dovrebbe essere escluso in tutti i casi di febbre e deterioramento dei pazienti. La setticemia spesso non riesce a diagnosticare tempestivamente. Non dobbiamo dimenticare la possibilità di peritonite batterica spontanea. Il livello di IL-6 nel plasma (più di 200 pg / ml) può fungere da indicatore sensibile dell'infezione nell'ospedalizzazione di pazienti con cirrosi scompensata.

L'incidenza della tubercolosi nei pazienti con cirrosi epatica è diminuita, ma la peritonite tubercolare si verifica ancora e spesso rimane non riconosciuta. È stato anche notato che le infezioni del tratto respiratorio nei pazienti con cirrosi epatica hanno iniziato a fluire più facilmente.

16. Metabolismo delle droghe. Una biopsia epatica rivela una diminuzione del metabolismo del farmaco a causa di una diminuzione del numero di epatociti funzionanti. L'attività metabolica dei rimanenti epatociti non è ridotta.

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Antigeni di istocompatibilità (HLA)

L'antigene HLA-B8 è rilevato nel 60% dei pazienti con epatite cronica che non hanno HBsAg. Di solito si tratta di donne di età inferiore ai 40 anni, in cui la terapia con corticosteroidi consente di ottenere la remissione. Quando la ricerca sierologica ha rivelato anticorpi non specifici e alti livelli di y-globuline. Nell'epatite cronica HBsAg-positiva, l'antigene HLA-B8 viene rilevato con una caratteristica di frequenza della popolazione generale. Più spesso nei pazienti con epatite cronica HBsAg-negativa, si trova l'antigene di classe DL3 II del sistema HLA.

Quando la malattia epatica alcolica presenta differenze nella frequenza di rilevazione degli antigeni HLA a seconda della regione.

È stata stabilita la connessione dell'emocromatosi idiopatica con gli antigeni A3, B7 e B 14 del sistema HLA. La presenza di una connessione genetica con gli antigeni A e B HLA consente di identificare un alto rischio di malattia nei fratelli e nelle sorelle del paziente.

I dati sulla relazione della cirrosi biliare primaria con antigeni di classe II del sistema HLA sono contraddittori.

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Gipyerglobulinyemiya

Le malattie croniche del fegato sono accompagnate da un aumento dei livelli sierici di globuline, in particolare γ-globuline. L'elettroforesi di solito rivela la natura policlonale dell'iper-y-globulinemia, sebbene in rari casi possa essere monoclonale. L'aumento del livello di γ-globuline è in parte dovuto all'aumento del livello di autoanticorpi tissutali, ad esempio, per lisciare i muscoli. Il motivo principale è una violazione della purificazione degli antigeni intestinali colpiti dal fegato. La cirrosi sierica aumenta il livello di anticorpi verso gli antigeni prodotti nel tratto gastrointestinale, in particolare per gli antigeni di Escherichia coli. Questi antigeni bypassano il fegato, passando attraverso anastomosi portosistemiche o attraverso shunt intraepatici che si formano attorno ai nodi del fegato. Entrando nella circolazione sistemica, stimolano la produzione di anticorpi, specialmente nella milza. Allo stesso modo, si può sviluppare endotossiemia sistemica. Inoltre, l'IgA e i loro complessi con l'antigene possono entrare in circolo. Nelle malattie croniche del fegato, l'attività dei soppressori di T, che sopprimono i linfociti B, diminuisce, il che contribuisce ad aumentare la produzione di anticorpi.

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Valore diagnostico della biopsia puntura del fegato

La biopsia della puntura può svolgere un ruolo chiave nello stabilire l'eziologia della cirrosi e determinarne l'attività. Se ci sono controindicazioni alla biopsia (per esempio, ascite o un disturbo della coagulazione), dovrebbe essere eseguita attraverso la vena giugulare. Per valutare la progressione della malattia, è auspicabile condurre una biopsia nel tempo.

Per ottenere campioni di tessuto epatico sufficientemente grandi e per evitare danni ad altri organi (in particolare la cistifellea) in caso di cirrosi epatica, una biopsia mirata con ago acuto viene mostrata sotto controllo visivo durante un'ecografia o una TAC.

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Trattamento cirrosi epatica

In generale, il trattamento della cirrosi è sintomatico e consiste nell'esclusione di agenti dannosi, nutrizione terapeutica (comprese le vitamine aggiuntive) e trattamento delle principali manifestazioni e complicanze. Alcol e farmaci epatotossici dovrebbero essere evitati. Le dosi di farmaci metabolizzati nel fegato dovrebbero essere ridotte.

I pazienti con vene varicose dell'esofago e dello stomaco hanno bisogno di un trattamento adeguato per prevenire il sanguinamento. Un risultato positivo del trattamento può successivamente rallentare lo sviluppo della fibrosi epatica. Il trapianto di fegato deve essere eseguito nella fase terminale di insufficienza epatica nei rispettivi candidati.

Alcuni malati continuano ad abusare di alcol. I medici dovrebbero essere preparati per lo sviluppo della sindrome da astinenza durante il ricovero.

La cirrosi epatica compensata richiede un monitoraggio dinamico per la rilevazione tempestiva dell'insufficienza epatocellulare. Il trattamento per la cirrosi epatica è efficace solo se si mantiene una dieta equilibrata e si astiene dall'alcol.

Se il paziente non è esausto, è sufficiente assumere 1 g di proteine per 1 kg di peso corporeo. Non è necessario prescrivere la metionina o vari epatoprotettori. Il rifiuto del burro e di altri grassi, uova, caffè e cioccolato non ha valore terapeutico.

Con un ciclo stabile di cirrosi, non è necessario raccomandare l'integrazione di aminoacidi a catena ramificata. Nella distrofia grave, una dieta regolare è utile per integrare con frequenti assunzioni straordinarie di piccole porzioni di cibo. La nutrizione enterale completa per 3 settimane è accompagnata da un aumento del livello di albumina e da un miglioramento dell'indice prognostico determinato secondo il sistema dei criteri di Child.

Con lo sviluppo d'insufficienza epatocellulare, accompagnata da edema e ascites, la restrizione di immissione di sodio con il cibo e la nomina di diuretici è mostrata; Quando è attaccata l'encefalopatia, l'assunzione di proteine deve essere limitata e il lattulosio o il lattitolo devono essere somministrati.

Con l'ipertensione portale, potrebbe essere necessaria una terapia speciale.

Preparati per la prevenzione della fibrosi epatica

Uno degli obiettivi del trattamento della cirrosi è bloccare la sintesi del collagene.

La secrezione di Procollagene richiede la polimerizzazione dei microtubuli. I farmaci che separano i complessi di microtubuli, come la colchicina, possono bloccare questo processo. È stato dimostrato che l'assunzione di colchicina alla dose di 1 mg / giorno 5 giorni alla settimana porta ad un aumento della sopravvivenza. Tuttavia, in questo studio, i pazienti trattati con colchicina inizialmente avevano un livello di albumina sierica più alto rispetto al gruppo di controllo; inoltre, i pazienti non erano sufficientemente impegnati nel trattamento, il controllo su molti di loro è stato perso a lungo termine. Lo studio non è sufficientemente conclusivo per raccomandare l'uso a lungo termine della colchicina per la cirrosi. Il farmaco, tuttavia, è relativamente sicuro, il suo unico effetto collaterale è la diarrea.

I corticosteroidi, insieme agli effetti anti-infiammatori inibiscono la propilidrossilasi. Essi inibiscono la sintesi del collagene, ma inibiscono anche la procollagenasi. Sono usati nell'epatite cronica autoimmune.

Un certo numero di farmaci sono stati proposti per il trattamento della fibrosi epatica, come l'interferone γ e altri inibitori della propilidrossilasi, come HOE 077. Non sono stati condotti studi clinici sulla loro efficacia.

È prevista l'apparizione di farmaci che attivano le proteasi extracellulari e forniscono la decomposizione del collagene. In futuro, è possibile che venga sviluppata una nuova terapia per la cirrosi epatica - terapia genica, che consente di bloccare direttamente la sintesi delle proteine del tessuto connettivo.

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Trattamento chirurgico della cirrosi epatica

Con la cirrosi epatica, qualsiasi intervento chirurgico è accompagnato da un alto rischio di complicazioni e morte. La mortalità operatoria in caso di cirrosi, che non è accompagnata da sanguinamento, è del 30% e nel 30% delle complicanze dei pazienti sopravvissuti si sviluppa. Nei gruppi di pazienti A, B e C secondo Child, la mortalità operazionale è rispettivamente del 10, 31 e 76%. Prognosi particolarmente sfavorevole dopo intervento chirurgico sulle vie biliari, per ulcera peptica e dopo resezione del colon. Fattori prognostici avversi considerati bassi livelli di albumina sierica, infezioni opportunistiche e un aumento tempo di protrombina.

Se un paziente è programmato per il trapianto di fegato, non dovrebbe eseguire operazioni sul tratto gastrointestinale superiore, poiché dopo di loro il trapianto è più difficile da eseguire.

Descritto resezione segmentale successo per piccole carcinoma epatocellulare, formata nel fegato con cirrosi.

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Previsione

La cirrosi ha spesso una prognosi imprevedibile. Dipende da una serie di fattori, come l'eziologia, la gravità della lesione, la presenza di complicanze, le comorbidità, la condizione del corpo e l'efficacia del trattamento.

I pazienti che continuano a consumare alcol anche in piccole quantità hanno una prognosi molto sfavorevole. Per valutare la gravità della malattia, il rischio chirurgico e la prognosi generale sulla base di dati clinici e di laboratorio, viene utilizzata la classificazione Childe-Turkotta-Pugh.

Si ritiene generalmente che la cirrosi è irreversibile, ma, come mostrato dalle osservazioni di pazienti con emocromatosi e malattia di Wilson, nel trattamento della fibrosi possono regredire, in modo che il concetto di cirrosi irreversibile del fegato non è stato dimostrato.

La cirrosi epatica non progredisce sempre, il trattamento può arrestare il suo ulteriore sviluppo.

Lo sviluppo di metodi di trapianto di fegato ha aumentato i requisiti per predire il decorso della cirrosi: per inviare un paziente a un'operazione nel tempo, è necessario conoscere il più possibile la prognosi esatta.

Il sistema di criteri predittivi del bambino (gruppi A, B e C) tiene conto della presenza di ittero, ascite, encefalopatia, livello di albumina sierica e qualità dell'alimentazione. Ti permette di fare una previsione a breve termine abbastanza precisa. Nel sistema prognostico Child-Pugh modificato, invece della qualità dell'alimentazione, tengono conto del livello di protrombina e del grado di manifestazione dei segni elencati nei punti. Sulla base del numero totale di punti, i pazienti sono assegnati a uno dei gruppi: A, B o C, tuttavia, i dati della letteratura sono ambigui, poiché la valutazione dei segni nei punti è arbitraria.

L'indice prognostico è calcolato sulla base del modello di regressione del rischio proporzionale di Cox. Una prognosi sfavorevole è indicata da un aumento del tempo di protrombina, ascite significativa, sanguinamento gastrointestinale, età avanzata, assunzione giornaliera di grandi quantità di alcol, alti livelli di bilirubina e alta attività della fosfatasi alcalina, bassi livelli di albumina e scarsa nutrizione.

In un ampio studio condotto nel sud Italia, la frequenza di scompenso nei pazienti con cirrosi epatica era del 10% all'anno. La prima manifestazione di scompenso era di solito ascite. Con la scompenso della cirrosi, il tasso di sopravvivenza a 6 anni dei pazienti era del 21%. Significativi segnali di aumento del rischio di morte erano l'età avanzata, il sesso maschile, encefalopatia, emorragie varici esofagee, tempo di protrombina prolungato, vettore di HBsAg e naturalmente, carcinoma epatocellulare.

Dopo il primo episodio di peritonite batterica spontanea, la sopravvivenza dei pazienti con cirrosi epatica durante l'anno è del 30-45%. Lo studio degli indicatori di funzionalità epatica di solito non fornisce informazioni prognostiche aggiuntive rispetto al sistema dei criteri del bambino, sebbene sia stato dimostrato che il test respiratorio con aminopirina è importante per i pazienti con cirrosi alcolica del fegato appartenenti ai gruppi prognostici Child A e B.

Il valore predittivo dei singoli fattori:

1. Eziologia della cirrosi. Con la cirrosi alcolica, l'astinenza completa dal consumo di alcol fornisce una prognosi migliore rispetto alla cirrosi criptogenica.
2. Se la causa del decompensamento è il sanguinamento, l'infezione o l'uso di alcol, la prognosi è migliore rispetto allo scompenso spontaneo, perché l'azione del fattore provocante può essere eliminata.
3. L'efficacia del trattamento. Se non vi è alcun miglioramento dopo 1 mese dall'inizio del trattamento in condizioni di degenza, la prognosi è scarsa.
4. ittero, particolarmente persistente, è un segno prognostico sfavorevole.
5. Complicanze neurologiche Il significato di queste complicazioni dipende dalla natura del loro aspetto. Pertanto, i disturbi neurologici che si sono sviluppati sullo sfondo di una progressiva insufficienza epatocellulare indicano una prognosi infausta, mentre i disordini che si sviluppano lentamente e sono associati allo shunt portosistemico sono facilmente corretti dalla restrizione delle proteine nel cibo.
6. L'ascite peggiora la prognosi, soprattutto se il suo trattamento richiede grandi dosi di diuretici.
7. La dimensione del fegato. Più grande è la dimensione del fegato, migliore è la prognosi, poiché questo preserva un numero maggiore di cellule funzionanti.
8. Sanguinamento dalle vene varicose esofagee. Insieme alla valutazione della funzione degli epatociti, è necessario determinare la gravità dell'ipertensione portale. Se la funzione degli epatociti viene preservata, il paziente sarà in grado di tollerare un sanguinamento soddisfacente; se la funzione è compromessa, è possibile lo sviluppo di un coma epatico fatale.
9. Indicatori biochimici. A livello di dell'albumina sierica nel siero è inferiore al 2,5 g%, la prognosi è scarsa. L'iponatremia al di sotto di 120 mmol / l, se non è associata all'assunzione di diuretici, indica anche una prognosi infausta. L'attività delle transaminasi e i livelli sierici di globulina non hanno valore prognostico.
10. L'ipoprotrombinemia persistente, accompagnata dalla formazione spontanea di ematomi e contusioni, è un segno prognostico scarso.
11. L'ipotensione persistente (pressione arteriosa sistolica inferiore a 100 mm Hg) è un segno prognostico scarso.
12. Cambiamenti istologici nel fegato. La biopsia consente di valutare la gravità della necrosi e dell'infiltrazione infiammatoria. In caso di infiltrazione grassa del fegato, il trattamento è generalmente efficace.

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