Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

L'enzimopatia più comune è il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, riscontrato in circa 300 milioni di persone; al secondo posto c'è il deficit di piruvato chinasi, riscontrato in diverse migliaia di pazienti nella popolazione; altri tipi di difetti enzimatici dei globuli rossi sono rari.

Prevalenza

Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi è distribuito in modo non uniforme tra le popolazioni di diversi paesi: si riscontra più frequentemente nei residenti dei paesi europei situati sulla costa del Mediterraneo (Italia, Grecia), negli ebrei sefarditi, così come in Africa e America Latina. Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi è ampiamente registrato nelle ex regioni malariche dell'Asia centrale e della Transcaucasia, in particolare in Azerbaigian. È noto che i pazienti con malaria tropicale che presentano un deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi muoiono meno frequentemente, poiché gli eritrociti con deficit enzimatico contenevano meno plasmodi malarici rispetto agli eritrociti normali. Tra la popolazione russa, il deficit di attività del glucosio-6-fosfato deidrogenasi si verifica in circa il 2% delle persone.

Sebbene la carenza di questo enzima sia comune in tutto il mondo, la gravità della carenza varia tra i gruppi etnici. Sono state identificate le seguenti varianti di carenza enzimatica nei globuli rossi: A ⁺, A", B ⁺, B" e la variante di Canton.

• ^{La variante B +} della glucosio-6-fosfato deidrogenasi è normale (attività G6PD del 100%) ed è più comune negli europei.
• Variante della glucosio-6-fosfato deidrogenasi B" - Mediterranea; l'attività dei globuli rossi contenenti questo enzima è estremamente bassa, spesso inferiore all'1% della norma.
• L'attività dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi variante A ⁺ negli eritrociti è quasi normale (90% dell'attività della variante B ⁺ )
• La variante DA della glucosio-6-fosfato deidrogenasi è africana, l'attività enzimatica negli eritrociti è pari al 10-15% della norma.
• Variante di Canton della glucosio-6-fosfato deidrogenasi: nei residenti del Sud-est asiatico; l'attività enzimatica negli eritrociti è significativamente ridotta.

È interessante notare che l'enzima "patologico" della variante A" è molto simile alle varianti normali della glucosio-6-fosfato deidrogenasi B ⁺ e A ⁺ in termini di mobilità elettroforetica e alcune proprietà cinetiche. Le differenze tra loro risiedono nella stabilità. Si è scoperto che negli eritrociti giovani, l'attività dell'enzima della variante A non differisce quasi da quella della variante B. Tuttavia, negli eritrociti maturi, il quadro cambia drasticamente. Ciò è dovuto al fatto che l'emivita dell'enzima della variante A negli eritrociti è circa 5 volte (13 giorni) inferiore a quella degli enzimi della variante B (62 giorni). In altre parole, un'attività insufficiente della glucosio-6-fosfato deidrogenasi della variante A" è il risultato di una denaturazione dell'enzima negli eritrociti significativamente più rapida del normale.

La frequenza dei diversi tipi di deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi varia da paese a paese. Pertanto, la frequenza di persone che "rispondono" con emolisi all'azione di fattori scatenanti varia dallo 0 al 15%, e in alcune aree raggiunge il 30 %.

Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi è ereditario recessivo ed è legato al cromosoma X. Le donne possono essere omozigoti (nessuna attività enzimatica nei globuli rossi) o eterozigoti (attività enzimatica del 50%). Negli uomini, l'attività enzimatica è solitamente inferiore a 10/0, il che causa manifestazioni cliniche pronunciate della malattia.

Patogenesi della glucosio-6-fosfato deidrogenasi

La glucosio-6-fosfato deidrogenasi è il primo enzima della glicolisi dei pentoso fosfati. La funzione principale dell'enzima è quella di ridurre il NADP a NADPH, necessario per la conversione del glutatione ossidato (GSSG) nella sua forma ridotta. Il glutatione ridotto (GSH) è necessario per legare le specie reattive dell'ossigeno (perossidi). La glicolisi dei pentoso fosfati fornisce energia alla cellula.

L'insufficienza dell'attività enzimatica riduce le riserve energetiche della cellula e porta allo sviluppo di emolisi, la cui gravità dipende dalla quantità e dalla variante della glucosio-6-fosfato deidrogenasi. A seconda della gravità del deficit, si distinguono 3 classi di varianti della G-6-PD. Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi è legato al cromosoma X ed è ereditato recessivamente. I pazienti maschi sono sempre emizigoti, le pazienti femmine sono omozigoti.

La funzione più importante del ciclo dei pentosi è garantire una sufficiente formazione di nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADP) ridotto per convertire la forma ossidata della glutammina in quella ridotta. Questo processo è necessario per la disattivazione fisiologica di composti ossidanti come il perossido di idrogeno che si accumulano nei globuli rossi. Quando il livello di glutatione ridotto o l'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, necessaria per mantenerlo nella forma ridotta, diminuisce, si verifica la denaturazione ossidativa dell'emoglobina e delle proteine di membrana sotto l'influenza del perossido di idrogeno. L'emoglobina denaturata e precipitata si trova nei globuli rossi sotto forma di inclusioni: i corpi di Heinz-Ehrlich. L'eritrocita con inclusioni viene rapidamente eliminato dal sangue circolante tramite emolisi intravascolare oppure i corpi di Heinz con parte della membrana e dell'emoglobina vengono fagocitati dalle cellule del sistema reticoloendoteliale e l'eritrocita assume un aspetto "morso" (degmacita).

Sintomi della glucosio-6-fosfato deidrogenasi

La malattia può essere diagnosticata in un bambino di qualsiasi età. Sono state identificate cinque forme cliniche di manifestazione del deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi negli eritrociti.

1. Malattia emolitica del neonato non associata a conflitto sierologico (incompatibilità di gruppo o Rh).

Associato alle varianti della glucosio-6-fosfato deidrogenasi B (Mediterranea) e Canton.

Si verifica più spesso nei neonati di italiani, greci, ebrei, cinesi, tagiki e uzbeki. Possibili fattori scatenanti della malattia sono l'assunzione di vitamina K da parte della madre e del bambino; l'uso di antisettici o coloranti per la medicazione della ferita ombelicale; l'uso di pannolini trattati con naftalina.

Nei neonati con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, si osserva iperbilirubinemia con caratteristiche di anemia emolitica nei globuli rossi, ma è solitamente assente l'evidenza di un conflitto sierologico tra madre e figlio. La gravità dell'iperbilirubinemia può variare e può svilupparsi un'encefalopatia da bilirubina.

2. Anemia emolitica cronica non sferocitica

È presente soprattutto tra gli abitanti dell'Europa settentrionale.

Osservato nei bambini più grandi e negli adulti con PI; si nota un aumento dell'emolisi sotto l'influenza di infezioni intercorrenti e dopo l'assunzione di farmaci. Clinicamente, si notano pallore cutaneo costante e moderato, lieve ittero e lieve splenomegalia.

3. Emolisi intravascolare acuta.

Si verifica nei bambini apparentemente sani dopo l'assunzione di farmaci, meno frequentemente in concomitanza con vaccinazioni, infezioni virali, acidosi diabetica.

Attualmente, sono stati identificati 59 potenziali emolitici per il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Il gruppo di farmaci che causano necessariamente emolisi include: farmaci antimalarici, sulfamidici e nitrofurani.

L'emolisi intravascolare acuta si sviluppa solitamente 48-96 ore dopo che il paziente ha assunto un farmaco con proprietà ossidanti.

Medicinali che causano emolisi in individui con deficit dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi negli eritrociti

Farmaci che causano emolisi clinicamente significativa	Farmaci che in alcuni casi hanno un effetto emolitico, ma non causano emolisi clinicamente significativa in condizioni “normali” (ad esempio, in assenza di infezione)
Analgesici e antipiretici
Acetanilide	Fenacetina, acido acetilsalicilico (alte dosi), antipirina, aminopirina, acido para-aminosalicilico
Farmaci antimalarici
Pentachina, pamachina, primachina, chinocidio	Chinacrina (Atabrine), Chinino, Clorochina (Delagyl), Pirimetamina (Daraprim), Plasmachina
Farmaci sulfanilammidici
Sulfanilamide, sulfapiridina, sulfacetamide, salazo-sulfapiridina, sulfametossipiridazina (sulfapiridazina), sulfacil sodico, sulfametossazolo (bactrim)	Sulfadiazina (sulfazina), sulfatiazolo, sulfamerazina, sulfazossazolo
Nitrofurani
Furacillina, furazolidone, furadonina, furagina, furazolina, nitrofurantoina
Solfoni
Diaminodifenilsolfone, tiazolfone (promizolo)	Sulfoxone
Antibiotici
	Levomicetina (cloramfenicolo), sale sodico di novobiocina, amfotericina B
Farmaci tubercolostatici
	Para-ammoniosalicilato di sodio (PAS sodico), idrazide dell'acido isonicotinico, suoi derivati e analoghi (isoniazide, rimifon, ftivazide, tubazide)
Altri farmaci
Naftoli (naftalene), fenilidrazina, blu di toluidina, trinitrotoluene, neosalvarsan, acido nalidoxico (nevigramon)	Acido ascorbico, blu di metilene, dimercaprolo, vitamina K, colchicina, nitriti
Prodotti a base vegetale
	Fava (Vicia fava), verbena ibrida, pisello da campo, felce maschio, mirtilli, mirtilli neri

La gravità dell'emolisi varia a seconda del grado di carenza enzimatica e della dose del farmaco assunto.

Clinicamente, durante una crisi emolitica acuta, le condizioni generali del bambino sono gravi, si osservano forte mal di testa e febbre. La cute e la sclera sono pallide e itteriche. Il fegato è spesso ingrossato e dolente; la milza non è ingrossata. Si osservano vomito ripetuto con bile e feci intensamente colorate. Un sintomo tipico dell'emolisi intravascolare acuta è la comparsa di urine di colore simile alla birra nera o a una soluzione di permanganato di potassio. In caso di emolisi molto intensa, possono svilupparsi insufficienza renale acuta e sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID), che può portare alla morte. Dopo la sospensione dei farmaci che causano la crisi, l'emolisi si arresta gradualmente.

4. Favismo.

Associato all'ingestione di fave (Vicia fava) o all'inalazione del polline di alcuni legumi. Il favismo può manifestarsi al primo contatto con le fave o essere osservato in individui che le hanno precedentemente consumate ma non hanno manifestato sintomi della malattia. I pazienti sono prevalentemente maschi. Il favismo colpisce più spesso i bambini di età compresa tra 1 e 5 anni; nei bambini più piccoli, il processo è particolarmente grave. Le ricadute della malattia sono possibili a qualsiasi età. L'intervallo di tempo tra l'ingestione di fave e lo sviluppo di una crisi emolitica varia da diverse ore a diversi giorni. Lo sviluppo della crisi può essere preceduto da sintomi prodromici: debolezza, brividi, mal di testa, sonnolenza, dolore lombare, addominale, nausea, vomito. Una crisi emolitica acuta è caratterizzata da pallore, ittero, emoglobinuria, che persistono fino a diversi giorni.

5. Forma asintomatica.

Dati di laboratorio

Nell'emogramma dei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, si evidenzia un'anemia iperrigenerativa normocromica di varia gravità. La reticolocitosi può essere significativa, raggiungendo in alcuni casi il 600-800%, con presenza di normociti. Si osservano anisopoichilocitosi, puntura basofila degli eritrociti, policromasia e, talvolta, frammenti eritrocitari (schistociti). All'inizio della crisi emolitica, così come nel periodo di compensazione dell'emolisi dopo colorazione specifica dello striscio di sangue, si possono riscontrare negli eritrociti corpi di Heinz-Ehrlich. Durante la crisi, inoltre, si osserva leucocitosi con spostamento a sinistra della formula leucocitaria.

Dal punto di vista biochimico si osserva un aumento della concentrazione di bilirubina dovuto alla bilirubina indiretta, un forte aumento del livello di emoglobina plasmatica libera e ipoaptoglobinemia.

Nella puntura del midollo osseo si evidenzia una marcata iperplasia del germe eritroide, il numero di cellule eritroidi può raggiungere il 50-75% del numero totale dei mielocariociti e si rilevano segni di eritrofagocitosi.

Per verificare la carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi negli eritrociti, vengono utilizzati metodi di determinazione diretta dell'attività enzimatica nell'eritrocita. Lo studio viene effettuato durante il periodo di compensazione dell'emolisi.

Per confermare la natura ereditaria della malattia, è necessario determinare anche l'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi nei parenti del paziente.

Diagnosi differenziale

Si esegue in caso di epatite virale, altre carenze enzimatiche e anemia emolitica autoimmune.

Trattamento con glucosio-6-fosfato deidrogenasi

È necessario escludere l'assunzione di farmaci che provocano emolisi. Si raccomanda l'assunzione di acido folico.

Quando la concentrazione di emoglobina scende sotto i 60 g/l, si procede con una terapia sostitutiva con massa di globuli rossi (i requisiti di qualità e il calcolo del volume della massa di globuli rossi sono presentati di seguito).

La splenectomia viene utilizzata solo nello sviluppo dell'ipersplenismo secondario, poiché l'operazione non porta alla cessazione dell'emolisi.

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