Epatite cronica

L'epatite cronica è un processo infiammatorio diffuso polieziologico del fegato, che dura più di 6 mesi (Raccomandazioni dei Congressi Europeo (Roma, 1988) e Mondiale (Los Angeles, 1994) dei Gastroenterologi). A differenza della cirrosi epatica, l'epatite cronica non altera l'architettura epatica.

Le cause principali sono l'epatite virale B o C, processi autoimmuni (epatite autoimmune) e farmaci. Molti pazienti non hanno una storia di epatite acuta e il primo segno di epatite cronica è un aumento asintomatico dei livelli di aminotransferasi. In alcuni pazienti, la prima manifestazione della malattia è la cirrosi epatica o le sue complicanze (ad esempio, ipertensione portale). La biopsia epatica è necessaria per confermare la diagnosi, classificare e determinare la gravità del processo.

La terapia è mirata a trattare le complicanze e la causa sottostante (ad esempio, glucocorticoidi per l'epatite autoimmune, terapia antivirale per l'epatite virale). Il trapianto di fegato è solitamente indicato nella fase finale della malattia.

L'epatite cronica è una malattia diffusa. Secondo AF Bluger e N. Novitsky (1984), la prevalenza dell'epatite cronica è di 50-60 pazienti ogni 100.000 abitanti.

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Quali sono le cause dell'epatite cronica?

L'epatite cronica è generalmente definita come una malattia che dura più di 6 mesi, sebbene questo intervallo di tempo sia arbitrario. Il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) sono le cause più comuni di epatite cronica; il 5-10% delle infezioni da HBV (con o senza coinfezione da epatite D) e circa il 75% delle infezioni da HCV diventano croniche. I virus dell'epatite A ed E non causano epatite cronica. Sebbene il meccanismo di sviluppo della cronicità non sia completamente compreso, il danno epatico è determinato principalmente dalla risposta immunitaria dell'organismo alle infezioni.

Molti casi sono idiopatici. Un'alta percentuale di casi di epatite cronica idiopatica presenta caratteristiche prominenti di danno epatocellulare immunitario (epatite autoimmune), tra cui la presenza di marcatori immunitari sierologici; associazione con aplotipi di antigeni di istocompatibilità caratteristici delle malattie autoimmuni (ad esempio, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); predominanza di linfociti T e plasmacellule nei preparati istologici delle lesioni epatiche; compromissione dell'immunità cellulare e della funzione immunoregolatrice in studi in vitro; associazione con altre malattie autoimmuni (ad esempio, artrite reumatoide, anemia emolitica autoimmune, glomerulonefrite proliferativa) e una risposta positiva alla terapia con glucocorticoidi o immunosoppressori. Talvolta l'epatite cronica presenta manifestazioni sia di epatite autoimmune che di un'altra epatopatia cronica (ad esempio, cirrosi biliare primitiva, epatite virale cronica). Queste condizioni sono chiamate sindromi da sovrapposizione.

Molti farmaci, tra cui isoniazide, metildopa, nitrofurani e talvolta paracetamolo, possono causare epatite cronica. Il meccanismo d'azione dell'epatite dipende dal farmaco e può comportare una risposta immunitaria alterata, la formazione di intermedi citotossici o disturbi metabolici geneticamente determinati.

Altre cause di epatite cronica includono l'epatite alcolica e la steatoepatite non alcolica. Meno comunemente, l'epatite cronica è causata da deficit di alfa _1- antitripsina o morbo di Wilson.

In precedenza, l'epatite cronica veniva classificata in base alle caratteristiche istologiche e includeva l'epatite cronica persistente, l'epatite cronica lobulare e l'epatite cronica attiva. Quest'ultima classificazione tiene conto dell'eziologia, dell'intensità dell'infiammazione e della necrosi (gravità) e del grado di fibrosi (stadio), determinati dall'esame istologico. L'infiammazione e la necrosi sono potenzialmente reversibili; la fibrosi è solitamente irreversibile.

Cause di epatite cronica

Sintomi dell'epatite cronica

Le manifestazioni cliniche sono variabili. In circa un terzo dei casi si sviluppano dopo un'epatite acuta, ma il più delle volte gradualmente. Molti pazienti sono asintomatici, soprattutto in caso di infezione cronica da HCV. Spesso compaiono segni come malessere, anoressia e affaticamento, talvolta con febbricola e vago fastidio nella parte superiore dell'addome. L'ittero è solitamente assente. Spesso, soprattutto in caso di infezione da HCV, le prime manifestazioni cliniche sono segni di epatopatia cronica (ad esempio, splenomegalia, vasculopatia a ragno o a stella, eritema palmare, dolore al lato destro ). Alcuni pazienti con epatite cronica possono sviluppare colestasi. Nel processo autoimmune, soprattutto nelle giovani donne, le manifestazioni della malattia possono coinvolgere praticamente qualsiasi apparato e includere caratteristiche quali acne, amenorrea, artralgia, colite ulcerosa, fibrosi polmonare, tiroidite, nefrite e anemia emolitica.

L'infezione cronica da HCV è talvolta associata a lichen planus (lichen di Wilson), vasculite mucocutanea, glomerulonefrite, porfiria cutanea tarda e, potenzialmente, linfoma non-Hodgkin a cellule B. Circa l'1% dei pazienti sviluppa crioglobulinemia con affaticamento, mialgie, artralgie, neuropatia, glomerulonefrite ed eruzioni cutanee (orticaria, porpora o vasculite leucocitoclastica); la crioglobulinemia asintomatica è più comune.

Diagnosi di epatite cronica

La diagnosi deve essere presa in considerazione in pazienti con sintomi simili, riscontri occasionali di aminotransferasi elevate e anamnesi di epatite acuta. I test di funzionalità epatica (se non eseguiti in precedenza) devono includere ALT e AST sieriche, fosfatasi alcalina e bilirubina. L'aumento delle aminotransferasi è il reperto di laboratorio più caratteristico. Sebbene i livelli enzimatici possano variare, sono solitamente compresi tra 100 e 500 UI/L. L'ALT è solitamente superiore all'AST. I livelli di aminotransferasi possono essere normali nell'epatite cronica se la malattia è stabile, soprattutto nell'infezione da HCV.

La fosfatasi alcalina è solitamente normale o leggermente elevata, ma occasionalmente può essere notevolmente elevata. La bilirubina è solitamente normale nei casi lievi e senza progressione della malattia. Tuttavia, le alterazioni di questi esami di laboratorio non sono specifiche e possono essere dovute ad altre patologie, come l'epatopatia alcolica, l'epatite virale acuta ricorrente e la cirrosi biliare primitiva.

Se i risultati degli esami di laboratorio confermano le manifestazioni cliniche dell'epatite, vengono eseguiti test sierologici per i virus per escludere HBV e HCV. Se questi test non confermano un'eziologia virale, sono necessari ulteriori accertamenti. Gli esami iniziali includono la determinazione di autoanticorpi, immunoglobuline e livelli di alfa1-antitripsina. Bambini e adolescenti vengono sottoposti a screening per la malattia di Wilson con la determinazione dei livelli di ceruloplasmina. Livelli elevati di immunoglobuline sieriche suggeriscono un'epatite autoimmune cronica, ma non sono definitivi. L'epatite autoimmune viene solitamente diagnosticata in base alla presenza di anticorpi antinucleo (ANA) in titoli superiori a 1:80 (negli adulti) o 1:20 (nei bambini), anticorpi anti-muscolo liscio o anticorpi anti-microsoma epatico e renale di tipo 1 (anti-LKMI).

A differenza dell'epatite acuta, la biopsia epatica è necessaria quando si sospetta un'epatite cronica. Alcuni casi di epatite cronica possono presentarsi solo con lieve necrosi epatocellulare e infiltrazione di cellule infiammatorie, solitamente nell'area delle venule portali, con normale architettura acinare e fibrosi scarsa o assente. Tali casi sono raramente clinicamente evidenti e di solito non progrediscono verso la cirrosi. Nei casi più gravi, la biopsia rivela solitamente necrosi periportale con infiltrazione di cellule mononucleate, accompagnata da fibrosi periportale e proliferazione dei dotti biliari di varia gravità. L'architettura acinare può essere alterata da aree di lesione e fibrosi, e talvolta una cirrosi conclamata è associata a caratteristiche di epatite in corso. La biopsia viene eseguita anche per valutare la gravità e lo stadio della malattia.

Nella maggior parte dei casi, una causa specifica di epatite cronica non può essere identificata mediante biopsia, sebbene i casi dovuti a infezione da HBV possano essere differenziati per la presenza di epatociti a vetro smerigliato e per la colorazione specifica delle componenti dell'HBV. L'epatite autoimmune presenta solitamente un infiltrato linfocitario e plasmacellulare più marcato. I pazienti con evidenza istologica ma non sierologica di epatite cronica autoimmune devono essere valutati per le sue diverse varianti; molte di queste possono corrispondere a sindromi sovrapposte.

È necessario misurare l'albumina sierica e il tempo di protrombina (PT) per valutare la gravità del processo; bassi livelli di albumina e un PT prolungato sono caratteristici di insufficienza epatica. Se si sviluppano sintomi o segni di crioglobulinemia nell'epatite cronica, in particolare nell'epatite cronica C, è necessario misurare i livelli di crioglobulina e il fattore reumatoide; anche livelli elevati di fattore reumatoide e bassi livelli di complemento suggeriscono crioglobulinemia.

I pazienti con epatite B cronica dovrebbero sottoporsi annualmente a ecografia e dosaggio dell'alfa-fetoproteina sierica per escludere il carcinoma epatocellulare, sebbene il rapporto costo-efficacia di questo approccio sia controverso. I pazienti con epatite C cronica dovrebbero essere sottoposti a screening per HCC solo in caso di sviluppo di cirrosi.

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Trattamento dell'epatite cronica

L'obiettivo del trattamento è trattare le complicanze (ad es. ascite, encefalopatia) e la causa sottostante. I farmaci che potrebbero causare l'epatite devono essere sospesi. Le patologie concomitanti come la malattia di Wilson devono essere trattate. Nell'epatite virale cronica B, la profilassi da contatto può essere utile; glucocorticoidi e farmaci immunosoppressori devono essere evitati perché favoriscono la replicazione virale. La profilassi da contatto non è necessaria in caso di infezione da HCV.

Trattamento dell'epatite autoimmune

I glucocorticoidi, con o senza azatioprina, prolungano la sopravvivenza nei pazienti con epatite autoimmune. Il prednisolone viene solitamente somministrato a una dose di 30-40 mg per via orale una volta al giorno, poi ridotto gradualmente fino alla dose minima che mantiene le aminotransferasi a livelli normali o quasi normali. Alcuni ricercatori somministrano contemporaneamente azatioprina a 1-1,5 mg/kg per via orale una volta al giorno; altri aggiungono azatioprina solo se il prednisolone a basso dosaggio non mantiene la soppressione. La maggior parte dei pazienti richiede una terapia a basso dosaggio a lungo termine. Il trapianto di fegato è indicato solo nelle fasi finali della malattia.

Trattamento dell'epatite B cronica

Il trattamento è indicato nei pazienti HBeAg-positivi con elevati livelli di aminotransferasi. La terapia mira a eliminare il DNA dell'HBV e a convertire il paziente da HBeAg ad anti-HBe; la perdita di HBsAg sierico si verifica in circa il 10% dei pazienti. Per il trattamento si utilizzano interferone (IFN, solitamente IFN-α-2b) o lamivudina.

L'interferone viene somministrato per via sottocutanea alla dose di 5 milioni UI al giorno o 10 milioni UI per via sottocutanea tre volte a settimana per 4 mesi. In circa il 40% dei pazienti, questo regime elimina il DNA dell'HBV e induce la sieroconversione ad anti-HBe; un effetto positivo è solitamente preannunciato da un aumento transitorio dei livelli di aminotransferasi. L'interferone viene somministrato per iniezione ed è spesso scarsamente tollerato. Le prime 1-2 dosi causano una sindrome simil-influenzale. Successivamente, l'interferone può causare affaticamento, malessere, depressione, mielosoppressione e, raramente, infezioni batteriche o malattie autoimmuni. Nei pazienti con cirrosi avanzata, l'interferone può accelerare lo sviluppo di insufficienza epatica, pertanto la cirrosi rappresenta una controindicazione al suo utilizzo. Altre controindicazioni includono insufficienza renale, immunosoppressione, trapianto di organi, citopenie e abuso di sostanze. I pazienti con infezione da HBV e coinfezione con il virus dell'epatite D rispondono generalmente scarsamente alla terapia. A differenza dell'epatite C cronica, l'uso dell'interferone pegilato nell'epatite B cronica non è stato ancora studiato a fondo, ma i primi dati sembrano incoraggianti.

In alternativa, si somministra lamivudina 100 mg per via orale una volta al giorno. Sebbene la lamivudina, a differenza dell'interferone, abbia pochi effetti collaterali, richiede una terapia a lungo termine, spesso per molti anni. La lamivudina riduce i livelli di DNA dell'HBV e di aminotransferasi in quasi tutti i pazienti, ma si verifica una recidiva dopo l'interruzione del farmaco, prima della sieroconversione da HBeAg ad anti-HBeg. La sieroconversione si verifica in circa il 15-20% dei pazienti dopo un anno di trattamento, aumentando a circa il 40% dopo 3 anni. Lo sviluppo di resistenza al farmaco è comune con il trattamento a lungo termine. A differenza dell'interferone, la lamivudina può essere somministrata a pazienti con cirrosi avanzata dovuta a infezione da HBV, poiché non provoca lo sviluppo di insufficienza epatica. La combinazione di interferone e lamivudina non sembra avere maggiore efficacia della terapia con uno dei due farmaci da solo.

È probabile che l'adefovir (assunto per via orale) diventi il farmaco standard per il trattamento dell'epatite B cronica, ma sono necessarie ulteriori ricerche. È generalmente sicuro e raramente si sviluppa resistenza.

Il trapianto di fegato dovrebbe essere preso in considerazione solo nelle fasi finali della malattia epatica indotta da HBV, ma l'infezione attacca il trapianto in modo aggressivo e la prognosi è meno favorevole rispetto al trapianto di fegato eseguito per altre indicazioni. La terapia a lungo termine con lamivudina dopo il trapianto migliora la prognosi.

Trattamento dell'epatite C cronica

Nell'epatite C cronica, il trattamento è indicato se i livelli di aminotransferasi sono elevati e la biopsia dimostra un processo infiammatorio attivo con sviluppo di fibrosi. La terapia mira all'eliminazione dell'HCV RNA (risposta sostenuta), che si accompagna alla costante normalizzazione dei livelli di aminotransferasi e all'arresto della progressione istologica del processo.

La terapia di combinazione con interferone pegilato più ribavirina offre risultati migliori. L'interferone-2b pegilato alla dose di 1,5 mcg/kg per via sottocutanea una volta alla settimana e l'interferone-2a pegilato alla dose di 180 mcg per via sottocutanea una volta alla settimana offrono risultati comparabili. La ribavirina viene solitamente somministrata alla dose di 500-600 mg per via orale due volte al giorno, sebbene una dose di 400 mg due volte al giorno possa essere sufficiente per i genotipi 2 e 3 del virus.

Il genotipo e la carica virale dell'HCV vengono determinati prima del trattamento, poiché influenzano il regime terapeutico. Il genotipo 1 è il più comune e relativamente resistente alla terapia. La terapia di combinazione viene somministrata per 1 anno; una risposta sostenuta si osserva in circa il 45-50% dei pazienti. I risultati sono più favorevoli nei pazienti con malattia in fase iniziale e meno favorevoli in quelli con cirrosi avanzata. La carica virale dell'HCV deve essere determinata dopo 3 mesi; se i livelli di RNA non sono diminuiti di almeno 2 log rispetto al basale, il trattamento viene interrotto.

I genotipi 2 e 3, meno comuni, sono più facili da trattare. La terapia combinata è necessaria per soli 6 mesi e produce una risposta completa e sostenuta in circa il 75% dei pazienti. Un trattamento più prolungato non migliora i risultati.

Con l'interferone pegilato, gli effetti avversi sono simili a quelli dell'interferone standard, ma possono essere leggermente meno gravi. In alcuni pazienti con gravi effetti avversi, il trattamento deve essere interrotto. Il farmaco deve essere usato con cautela e non deve essere utilizzato in pazienti con tossicodipendenza o gravi disturbi psichiatrici. La ribavirina è generalmente ben tollerata, ma causa frequentemente anemia emolitica; il dosaggio deve essere ridotto se l'emoglobina scende a meno di 10 g/dL. La ribavirina è teratogena sia negli uomini che nelle donne; i pazienti devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento. I pazienti intolleranti alla ribavirina devono essere trattati con interferone pegilato, ma la monoterapia con interferone non è efficace quanto la terapia di combinazione. La monoterapia con ribavirina non ha effetto.

Nella maggior parte dei centri trapianti, l'indicazione più comune per il trapianto di fegato nei pazienti adulti è la cirrosi progressiva dovuta all'infezione da HCV. Sebbene l'infezione da HCV recidivi nel trapianto, il decorso dell'infezione è solitamente protratto e la sopravvivenza a lungo termine è relativamente alta.

Prognosi dell'epatite cronica

La prognosi è molto variabile. L'epatite cronica indotta da farmaci spesso si risolve completamente dopo la sospensione del farmaco. I casi non trattati dovuti a infezione da HBV possono risolversi (raramente), progredire rapidamente o progredire lentamente nell'arco di un decennio fino alla cirrosi. La risoluzione spesso inizia con un peggioramento transitorio della malattia e si traduce nella sieroconversione dell'HBeAg in anti-HBe. L'infezione concomitante da HDV provoca la forma più grave di epatite B cronica; senza trattamento, la cirrosi si sviluppa nel 70% dei pazienti. L'epatite C cronica non trattata progredisce in cirrosi nel 20-30% dei pazienti, sebbene questo processo possa richiedere decenni. L'epatite cronica autoimmune è solitamente curabile, ma occasionalmente porta a fibrosi progressiva e spesso a cirrosi.

L'epatite B cronica aumenta il rischio di sviluppare un carcinoma epatocellulare; il rischio aumenta anche in caso di epatite C cronica, ma solo se si sviluppa cirrosi epatica.