Cistite interstiziale

La cistite interstiziale è una sindrome clinica i cui sintomi principali sono dolore pelvico cronico, minzione frequente e dolorosa, stimoli minzionali imperiosi e nicturia (in presenza di urina sterile). Nella maggior parte dei pazienti, in assenza dell'ulcera di Hunner, caratteristica di questa malattia, la diagnosi è di esclusione.

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Epidemiologia

Data la complessità e l'ambiguità dei criteri diagnostici, gli studi epidemiologici sono estremamente difficili. Secondo Oravisto, in Finlandia nel 1975 l'incidenza di cistite interstiziale nelle donne era di 18,1 casi ogni 100.000 abitanti; l'incidenza combinata tra uomini e donne era di 10,6 ogni 100.000. La cistite interstiziale grave veniva diagnosticata nel 10% dei pazienti. Nel 1989, uno studio di popolazione negli Stati Uniti ha individuato 43.500 pazienti con una diagnosi confermata di cistite interstiziale. Poco dopo, nel 1990, Held ha diagnosticato 36,6 casi di malattia ogni 100.000 abitanti. Nel 1995, nei Paesi Bassi, sono stati riscontrati da 8 a 16 casi di cistite interstiziale ogni 100.000 abitanti. Tuttavia, non esistono dati sulla sua prevalenza nel nostro Paese.

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Le cause cistite interstiziale

I fattori di rischio per lo sviluppo della cistite interstiziale includono interventi chirurgici in ginecologia, ostetricia, colite spastica, sindrome dell'intestino irritabile, artrite reumatoide, asma bronchiale, reazioni allergiche ai farmaci, malattie autoimmuni e alcune altre malattie.

Pertanto, nonostante la diversità delle teorie sullo sviluppo della cistite interstiziale (alterata permeabilità delle cellule uroteliali, meccanismi autoimmuni, predisposizione genetica, fattori neurogeni e ormonali o esposizione ad agenti tossici), la sua eziologia e patogenesi sono sconosciute. A tal proposito, il trattamento di questa categoria di pazienti è un compito complesso e, tra i numerosi farmaci utilizzati per il trattamento della malattia, nessuno è efficace al 100%.

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Sintomi cistite interstiziale

I sintomi principali della cistite interstiziale sono dolore nella zona pelvica e minzione frequente (fino a cento volte al giorno senza incontinenza) e persistente durante la notte, il che provoca disadattamento sociale nei pazienti: il 60% dei pazienti evita i rapporti sessuali; il numero di suicidi tra i pazienti è doppio rispetto alla popolazione generale.

La cistite interstiziale è una delle cause del dolore pelvico cronico nelle donne e della prostatite cronica abatterica o prostatodinia negli uomini.

È stata adottata una teoria multifattoriale dei cambiamenti della parete vescicale nei pazienti con cistite interstiziale, che comprende cambiamenti nella superficie dell'urotelio e della matrice extracellulare, aumento della permeabilità dell'urotelio, influenza dei mastociti e cambiamenti nell'innervazione afferente della parete vescicale (meccanismo neuroimmunitario).

Forme

Le ulcere sono ragadi, spesso ricoperte di fibrina, che penetrano nella lamina propria, ma non più in profondità dello strato muscolare. Attorno all'ulcera si forma un infiltrato infiammatorio costituito da linfociti e plasmacellule. Le lesioni ulcerative della vescica nella cistite interstiziale devono essere differenziate dalle lesioni da radiazioni, dalla tubercolosi e dai tumori della vescica e degli organi pelvici.

Solo la presenza di un'ulcera di Hunner della vescica è considerata un'indicazione al trattamento endoscopico (TUR, coagulazione, resezione laser transuretrale).

Quando la capacità della vescica diminuisce, accompagnata da disturbi dell'urodinamica delle vie urinarie superiori, si eseguono vari tipi di chirurgia plastica intestinale di aumento o cistectomia con chirurgia plastica sostitutiva della vescica.

I risultati di studi multicentrici hanno dimostrato che la monoterapia non può essere utilizzata nel trattamento della cistite interstiziale (sindrome della vescica dolorosa). Solo una terapia complessa, basata sulle caratteristiche individuali del paziente e basata sull'uso di farmaci di comprovata efficacia, che influenzino i meccanismi noti della patogenesi della malattia, può avere successo. Pertanto, nonostante la varietà di farmaci utilizzati per il trattamento della cistite interstiziale, nessuno di essi può essere considerato completamente efficace.

Sono necessari studi multicentrici randomizzati e controllati con placebo per decidere se uno o l'altro metodo di trattamento sia appropriato. E come affermarono Hanash e Pool a proposito della cistite interstiziale nel 1969: "...la causa è sconosciuta, la diagnosi è difficile e il trattamento è palliativo, l'effetto è di breve durata".

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Diagnostica cistite interstiziale

Le fasi principali della diagnosi della cistite interstiziale: analisi dei reclami del paziente (inclusi vari tipi di questionari - Pelvic Pain e Urgency/Frequence Patient Symptom Scale), dati dell'esame, cistoscopia (presenza di ulcera di Hunner, glomerulazioni) e UDI; test del potassio, esclusione di altre malattie delle vie urinarie inferiori che si presentano con un quadro clinico simile.

Criteri NIH/NIDDK per la diagnosi di cistite interstiziale

Criteri di esclusione	Fattori positivi	Criteri di inclusione
Età inferiore a 18 anni; Tumore alla vescica; Calcoli dell'uretere, della vescica; Cistite tubercolare; Cistite batterica; Cistite post-radiazioni, Vaginite; Tumori genitali; Herpes genitale; Diverticolo dell'uretra; Frequenza della minzione inferiore a 5 volte all'ora; Nicturia inferiore a 2 volte; La durata della malattia è inferiore a 12 mesi	Dolore alla vescica quando è piena, che si attenua durante la minzione. Dolore costante nella zona pelvica, sopra il pube, nel perineo, nella vagina, nell'uretra. La capacità cistometrica della vescica è inferiore a 350 ml, nessuna instabilità del detrusore. Glomerulazioni in cistoscopia	Presenza di ulcera di Hunner nella vescica

Secondo il quadro cistoscopico si distinguono due forme di cistite interstiziale: ulcerosa (sviluppo dell'ulcera di Hunner), osservata nel 6-20% dei casi, e non ulcerosa, che viene rilevata molto più spesso.

Come accennato in precedenza, una delle teorie sullo sviluppo della cistite interstiziale è considerata un danno allo strato di glicosaminoglicani. Il test del potassio utilizzato nella diagnosi di questa malattia indica la presenza di un'aumentata permeabilità dell'urotelio al potassio, che a sua volta porta alla comparsa di un forte dolore vescicale al momento della sua introduzione. È importante notare che questo test ha una bassa specificità e un risultato negativo non esclude la presenza di cistite interstiziale nel paziente.

Metodologia per l'esecuzione del test del potassio

• Soluzione 1: 40 ml di acqua sterile. Entro 5 minuti, il paziente valuta il dolore e la presenza di un bisogno impellente di urinare utilizzando un sistema a 5 punti.
• Soluzione 2: 40 ml di cloruro di potassio al 10% in 100 ml di acqua sterile. Entro 5 minuti, il paziente valuta il dolore e la presenza di un impulso impellente a urinare utilizzando un sistema a 5 punti.

Correlazione tra un test positivo del potassio e il punteggio della scala PUF durante il test del potassio

Punteggi della scala PUF	Risultato positivo del test, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

A causa dell'aumento intermittente e progressivo dei segni della malattia, nonché della non specificità dei sintomi, che possono essere causati da altre patologie ginecologiche e urologiche, la diagnosi di cistite interstiziale è piuttosto difficile.

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Trattamento cistite interstiziale

Principi di trattamento della cistite interstiziale:

• ripristino dell'integrità dell'urotelio;
• riduzione dell’attivazione neurogena;
• soppressione della cascata di reazioni allergiche.

In base al meccanismo d'azione, i principali tipi di trattamento conservativo della cistite interstiziale si dividono in tre categorie:

• farmaci che alterano direttamente o indirettamente la funzione nervosa: analgesici narcotici o non narcotici, antidepressivi, antistaminici, farmaci antinfiammatori, anticolinergici, antispastici;
• metodi citodistruttivi che distruggono le cellule ombrello della vescica e portano alla remissione dopo la loro rigenerazione: idrobougienage della vescica, instillazione di dimetilsolfossido, nitrato d'argento;
• Metodi citoprotettivi che proteggono e ripristinano lo strato di mucina nella vescica. Questi farmaci includono polisaccaridi: eparina sodica, polisolfato di pentosano sodico e, possibilmente, acido ialuronico.

L'Associazione Europea di Urologia ha sviluppato livelli di evidenza e raccomandazioni per il trattamento della cistite interstiziale (sindrome della vescica dolorosa).

• Livelli di prova:
  • 1a - dati provenienti da meta-analisi o studi randomizzati;
  • 1c - dati provenienti da almeno uno studio randomizzato;
  • 2a - uno studio controllato ben progettato senza randomizzazione;
  • 2c - uno studio ben organizzato di un altro tipo;
  • 3 ricerca non sperimentale (ricerca comparativa, serie di osservazioni);
  • 4 - comitati di esperti, pareri di esperti.
• Livello di raccomandazione:
• A - Le raccomandazioni cliniche si basano su ricerche di alta qualità, tra cui almeno uno studio randomizzato:
• B - le raccomandazioni cliniche si basano su studi senza randomizzazione;
• C - mancanza di studi clinici applicabili di adeguata qualità.

Trattamento della cistite interstiziale: uso di antistaminici

L'istamina è una sostanza rilasciata dai mastociti che induce lo sviluppo di dolore, vasodilatazione e iperemia. È generalmente accettato che l'infiltrazione e l'attivazione dei mastociti siano uno dei tanti fattori che contribuiscono alla patogenesi della cistite interstiziale. Questa teoria è stata alla base dell'uso degli antistaminici nel trattamento della cistite interstiziale.

L'idrossizina è un antagonista triciclico del recettore piperazina-istamina-1. TS Theoharides et al. sono stati i primi a segnalarne l'efficacia alla dose di 25-75 mg al giorno in 37 pazienti su 40 con cistite interstiziale.

La cimetidina è un bloccante dei recettori H2. L'efficacia clinica della cimetidina (400 mg due volte al giorno) è stata dimostrata in uno studio prospettico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto su 34 pazienti con cistite interstiziale non ulcerosa. Nel gruppo di pazienti trattati si è osservata una significativa riduzione della gravità del quadro clinico (da 19,7 a 11,3) rispetto al placebo (da 19,4 a 18,7). Il dolore sopra il pube e la nicturia sono i sintomi che sono regrediti nella maggior parte dei pazienti.

Va notato che non sono state rilevate alterazioni nella mucosa della vescica durante la biopsia prima e dopo il trattamento con antistaminici, quindi il meccanismo d'azione di questi farmaci rimane poco chiaro.

Trattamento della cistite interstiziale: uso di antidepressivi

L'amitriptilina è un antidepressivo triciclico che agisce sull'attività anticolinergica centrale e periferica, ha effetti antistaminici e sedativi e inibisce la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina.

Nel 1989, Nappo et al. hanno dimostrato per la prima volta l'efficacia dell'amitriptilina in pazienti con dolore sovrapubico e minzione frequente. La sicurezza e l'efficacia del farmaco per 4 mesi alla dose di 25-100 mg sono state dimostrate in uno studio prospettico in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo. Il dolore e l'urgenza minzionale nel gruppo di trattamento sono diminuiti significativamente, mentre la capacità vescicale è aumentata, seppur in modo insignificante.

Diciannove mesi dopo la fine del trattamento, si è mantenuta una buona risposta al farmaco. L'amitriptilina ha un pronunciato effetto analgesico alla dose raccomandata di 75 mg (25-100 mg). È inferiore alla dose utilizzata per trattare la depressione (150-300 mg). La regressione dei sintomi clinici si sviluppa piuttosto rapidamente: 1-7 giorni dopo l'inizio dell'assunzione del farmaco. L'uso di una dose superiore a 100 mg è associato al rischio di morte coronarica improvvisa.

Lo strato di glicosaminoglicani è una parte di una cellula uroteliale sana che previene i danni a quest'ultima causati da vari agenti, compresi quelli infettivi. Una delle ipotesi per lo sviluppo della cistite interstiziale è il danno allo strato di glicosaminoglicani e la diffusione di agenti lesivi nella parete vescicale.

Il pentosano polisolfato sodico è un mucopolisaccaride sintetico prodotto per somministrazione orale. La sua azione consiste nella correzione dei difetti dello strato di glicosaminoglicani. Viene utilizzato alla dose di 150-200 mg due volte al giorno. In studi controllati con placebo, è stata osservata una riduzione della minzione e dell'urgenza, ma non della nicturia. Nickel et al., utilizzando diverse dosi del farmaco, hanno dimostrato che il loro aumento non porta a un miglioramento più significativo della qualità della vita del paziente. La durata di utilizzo del farmaco è di una certa importanza. La prescrizione di pentosano polisolfato sodico è più appropriata per le forme non ulcerose di cistite interstiziale.

Gli effetti collaterali del farmaco alla dose di 100 mg tre volte al giorno sono stati osservati piuttosto raramente (meno del 4% dei pazienti). Tra questi figurano alopecia reversibile, diarrea, nausea ed eruzione cutanea. Il sanguinamento si verifica molto raramente. Dato che il farmaco in vitro aumenta la proliferazione delle cellule tumorali mammarie MCF-7, deve essere prescritto con cautela ai pazienti ad alto rischio di sviluppare questo tumore e alle donne in età premenopausale.

Altri farmaci orali utilizzati per trattare la cistite interstiziale includono nifedipina, misoprostolo, metotrexato, montelukast, prednisolone e ciclosporina. Tuttavia, i gruppi di pazienti che assumono questi farmaci sono relativamente piccoli (da 9 a 37 pazienti) e la loro efficacia non è stata dimostrata statisticamente.

Secondo L. Parsons (2003), il trattamento della cistite interstiziale con i seguenti farmaci può avere successo nel 90% dei pazienti:

• pentosano sodico polisolfato (per via orale) 300-900 mg/die o eparina sodica (per via intravescicale) 40 mila UI in 8 ml di lidocaina all'1% e 3 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio;
• idrossizina 25 mg la sera (50-100 mg in primavera e autunno);
• amitriptilina 25 mg la sera (50 mg ogni 4-8 settimane) o fluoxetina 10-20 mg/die.

Trattamento della cistite interstiziale: eparina sodica

Considerando che il danno allo strato di glicosaminoglicani è uno dei fattori che determinano lo sviluppo della cistite interstiziale, l'eparina sodica viene utilizzata come analogo dello strato mucopolisaccaridico. Inoltre, ha un effetto antinfiammatorio, inibisce l'angiogenesi e la proliferazione dei fibroblasti e della muscolatura liscia. Parsons et al. indicano l'efficacia della somministrazione di 10.000 UI di eparina sodica 3 volte a settimana per 3 mesi nel 56% dei pazienti; la remissione si è protratta per 6-12 mesi (nel 50% dei pazienti).

L'uso di eparina sodica dopo un ciclo di somministrazione intravescicale di dimetilsolfossido è considerato un metodo di trattamento efficace.

Buoni risultati sono stati ottenuti con la somministrazione intravescicale di eparina sodica con idrocortisone in combinazione con ossibutinina e tolterodina. L'efficacia del metodo è stata del 73%.

Trattamento della cistite interstiziale: acido ialuronico

L'acido ialuronico è un componente dello strato di glicosaminoglicani, presente in alte concentrazioni nello strato sottoepiteliale della parete vescicale e progettato per proteggerne la parete dalle componenti irritanti dell'urina. Inoltre, l'acido ialuronico lega i radicali liberi e agisce come immunomodulatore.

Morales et al. hanno studiato l'efficacia della somministrazione intravescicale di acido ialuronico (40 mg una volta a settimana per 4 settimane). Il miglioramento è stato definito come una riduzione della gravità dei sintomi di oltre il 50%. L'efficacia d'uso è aumentata dal 56% dopo somministrazione per 4 settimane al 71% dopo 12 settimane di utilizzo. L'effetto si è mantenuto per 20 settimane. Non sono stati rilevati segni di tossicità del farmaco.

Trattamento della cistite interstiziale: dimetilsolfossido

L'effetto del farmaco si basa sull'aumento della permeabilità della membrana e sull'azione antinfiammatoria e analgesica. Inoltre, favorisce la dissoluzione del collagene, il rilassamento della parete muscolare e il rilascio di istamina da parte dei mastociti.

Sono stati condotti tre studi che hanno dimostrato una riduzione della gravità dei sintomi nel 50-70% dei pazienti trattati con dimetilsolfossido a una concentrazione del 50%. Perez Marrero et al., in uno studio controllato con placebo su 33 pazienti, hanno confermato l'efficacia (nel 93% dei casi) della somministrazione intravescicale di dimetilsolfossido rispetto al placebo (35%). I dati sono stati confermati da UDI, questionari e diari minzionali. Tuttavia, dopo quattro cicli di trattamento, il tasso di recidiva della malattia è stato del 59%.

Trattamento della cistite interstiziale: uso della terapia con BCG

Il razionale patogenetico per l'uso del vaccino BCG per l'immunoterapia del cancro alla vescica include una disregolazione immunitaria con possibile sviluppo di uno squilibrio tra T2 e T2 helper. La somministrazione intravescicale del vaccino è un metodo di immunoterapia per il cancro superficiale della vescica.

I dati sull'efficacia della terapia con BCG sono molto contraddittori: dal 21 al 60%. Lo studio ICCTG indica che non è appropriato trattare la cistite interstiziale con l'uso del vaccino BCG nell'immunoterapia del cancro alla vescica con sintomi clinici moderati e gravi.

Uno studio comparativo sull'uso dei vaccini dimetilsolfossido e BCG per l'immunoterapia del cancro alla vescica ha dimostrato che non sono stati riscontrati vantaggi della terapia con BCG.

La sua azione si basa sulla necrosi ischemica delle terminazioni nervose sensoriali nella parete della vescica, su un aumento della concentrazione del fattore di crescita legato all'eparina e su una modifica della microvascolarizzazione, ma attualmente il livello di evidenza per questo metodo di trattamento è 3C.

Si sconsiglia di eseguire la neuromodulazione sacrale al di fuori dei reparti specializzati (livello di evidenza 3B).