Iperplasia linfoide nodulare dell'intestino: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

Iperplasia linfoide nodulare benigna dell'intestino tenue nell'immunodeficienza comune variabile

Nel problema della patologia dell'intestino tenue, assumono particolare interesse gli stati di immunodeficienza accompagnati dallo sviluppo di una delle varietà di processi linfoproliferativi: l'iperplasia linfoide nodulare benigna.

L'intestino tenue, avendo una superficie di confine estesa, è in costante contatto con numerosi antigeni: flora intestinale alimentare, virale, medicinale, patogena e opportunista (condizionatamente patogena).

A causa dello stretto contatto con gli antigeni, nella mucosa dell'intestino tenue si sviluppa un potente tessuto linfoide, formando un sistema immunocompetente in cui si verificano reazioni cellulari e sensibilizzazione dei linfociti con successiva differenziazione in plasmacellule che sintetizzano le immunoglobuline.

Le strutture linfoidi dell'intestino tenue fanno parte di un unico sistema MALT (MALT - tessuto linfoide associato alle mucose), ovvero tessuto linfoide associato alle mucose, che forma uno speciale sistema secretorio in cui circolano cellule che sintetizzano le immunoglobuline.

Il tessuto linfoide della parete dell'intestino tenue è rappresentato dalle seguenti strutture dislocate a vari livelli anatomici: linfociti intraepiteliali localizzati tra gli enterociti dell'epitelio dei villi e le cripte della mucosa; linfociti facenti parte della sua piastra propria; follicoli linfoidi aggregati della sottomucosa e follicoli solitari.

Cause di sviluppo e patogenesi dell'iperplasia linfoide nodulare dell'intestino

La fonte dei linfociti intraepiteliali sono i linfociti della lamina propria della mucosa, che possono migrare attraverso la membrana basale dell'epitelio tegumentario in entrambe le direzioni e talvolta penetrare nel lume intestinale. I linfociti intraepiteliali costituiscono normalmente circa il 20% di tutte le cellule dell'epitelio tegumentario della mucosa dell'intestino tenue. In media, ci sono 20 linfociti intraepiteliali ogni 100 enterociti nel digiuno e 13 linfociti nell'ileo. P. van den Brande et al. (1988), studiando materiale prelevato dall'ileo, hanno riscontrato in preparazioni di controllo che i linfociti intraepiteliali sono principalmente linfociti T (T-soppressori) e raramente forme B. Secondo i dati citati da L. Yeager (1990), i linfociti intraepiteliali sono rappresentati da cellule T, di cui l'80-90% sono cellule T-soppressori, alcune cellule presentavano un marcatore di cellule NK, mentre i linfociti B erano assenti. Tuttavia, esiste un altro punto di vista: i linfociti intraepiteliali appartengono a un sottotipo speciale di linfociti.

I linfociti intraepiteliali hanno attività immunoregolatrice, influenzando il processo di sintesi delle immunoglobuline da parte delle cellule B dello stroma della lamina propria della mucosa. Il loro potenziale citotossico è relativamente basso.

Il numero di linfociti diffusamente localizzati nello stroma della lamina propria della mucosa dell'intestino tenue in una persona sana è di 500-1100 cellule per 1 mm² ^di superficie. Includono linfociti B e T, e sono state riscontrate anche cellule "zero". Tra i linfociti B, predominano le cellule che sintetizzano IgA. In una mucosa intestinale normale, circa l'80% delle plasmacellule sintetizza IgA, il 16% IgM, circa il 5% IgG. I linfociti T sono rappresentati principalmente da T-helper e T-soppressori, con una predominanza di T-helper nella mucosa immodificata.

Una struttura particolare è quella dei follicoli linfoidi raggruppati (placche di Peyer), localizzati nella sottomucosa lungo tutta la mucosa dell'intestino tenue, ma particolarmente sviluppati nell'ileo.

Al di sopra del gruppo di follicoli linfoidi si trova una "volta", un'area emisferica della mucosa, in cui non sono presenti villi e il numero di cellule caliciformi è nettamente ridotto. Una caratteristica strutturale dell'epitelio che ricopre la "volta" è la presenza di cellule M specializzate, sulla cui superficie apicale non sono presenti microvilli, glicocalice e, nel citoplasma, una rete terminale e lisosomi. Caratteristico è lo sviluppo di micropieghe al posto dei microvilli, basato su peculiari escrescenze e circonvoluzioni. Le cellule M sono in stretta connessione spaziale con i linfociti intraepiteliali, contenuti in ampie pieghe del citolemma o nelle sue tasche, che si estendono dalla superficie basale delle cellule M. Vi è uno stretto contatto tra le cellule M e gli enterociti adiacenti, così come con i macrofagi e i linfociti della placca propria della mucosa. Le cellule M sono capaci di una pinocitosi marcata e partecipano al trasporto di macromolecole dalla cavità intestinale alle placche di Peyer. La funzione principale delle cellule M è la ricezione e il trasporto degli antigeni, ovvero svolgono il ruolo di cellule specializzate che ne garantiscono l'assorbimento.

Secondo P. van den Brande et al. (1988), il centro germinativo dei follicoli delle placche di Peyer contiene normalmente linfociti B grandi e piccoli e un piccolo numero di linfociti T helper e T soppressori. La zona mantellare comprende linfociti B produttori di IgM e un anello formato da linfociti T, in cui sono presenti significativamente più linfociti T helper che T soppressori. I linfociti delle placche di Peyer non hanno proprietà killer. Esistono anche prove che i linfociti B delle placche di Peyer non siano in grado di produrre anticorpi. Questa caratteristica potrebbe essere dovuta al basso contenuto di macrofagi nei loro centri germinativi. Tuttavia, i linfociti delle placche di Peyer sono importanti precursori delle cellule produttrici di Ig della lamina propria della mucosa dell'intestino tenue.

Attraverso cellule epiteliali M specializzate, gli antigeni penetrano nelle placche del Peyer e stimolano i linfociti reattivi all'antigene. Dopo l'attivazione, i linfociti con la linfa attraversano i linfonodi mesenterici, entrano nel sangue e nella placca propria della mucosa dell'intestino tenue, dove si trasformano in cellule effettrici che producono immunoglobuline, principalmente IgA, e proteggono ampie zone dell'intestino sintetizzando anticorpi. Cellule simili migrano verso altri organi. Nelle placche del Peyer, di tutti gli elementi cellulari che ne costituiscono la struttura, il 55% sono linfociti B, nel sangue periferico sono il 30%, nella milza il 40%, nel midollo osseo rosso il 40%, nei linfonodi il 25%, nel timo solo lo 0,2%. Un contenuto così elevato di linfociti B nei follicoli linfoidi di gruppo indica il ruolo principale delle placche del Peyer nella produzione di linfociti B.

I follicoli linfoidi solitari della mucosa dell'intestino tenue non sono strettamente associati all'epitelio. Includono linfociti B, linfociti T e macrofagi. Le caratteristiche funzionali non sono state ancora sufficientemente studiate.

Anche lo stato dell'immunità locale nelle mucose del corpo, in particolare nell'intestino tenue, è di grande importanza nel sistema dei meccanismi immunitari.

L'infezione delle mucose da parte di virus e batteri inizia con la loro adesione alle cellule epiteliali dell'epitelio tegumentario. La funzione protettiva nelle secrezioni esterne è svolta principalmente dalle IgA secretorie (SIgA). Essendo associate a batteri e virus, le SIgA ne impediscono l'adesione alla superficie dell'epitelio e costituiscono la "prima linea di difesa" delle mucose dall'influenza degli antigeni.

La SIgA è contenuta nelle secrezioni di tutte le ghiandole esocrine: latte, saliva, secrezioni gastrointestinali, secrezioni delle mucose delle vie respiratorie (nasali, faringee, tracheobronchiali), nel liquido lacrimale, nel sudore e nelle secrezioni dell'apparato genitourinario.

Le IgA secretorie sono un complesso costituito da un dimero, una molecola del componente secretorio che protegge le IgA dalla proteolisi, e una molecola della catena J. La catena J (di giunzione) è un polipeptide ricco di cisteina con un peso molecolare di 15.000. La catena J è sintetizzata, come le IgA, principalmente dalle plasmacellule della lamina propria della mucosa dell'intestino tenue. Il frammento secretorio è una glicoproteina ed è costituito da una catena polipeptidica con un peso molecolare di 60.000 ed è sintetizzato localmente dalle cellule epiteliali.

Pertanto, il tessuto linfoide dell'intestino tenue agisce da barriera attiva all'introduzione di antigeni estranei. In una persona sana, il suo funzionamento è armonioso e garantisce la completa protezione dell'organismo dall'azione di fattori patogeni. Tuttavia, in patologia, in particolare con lo sviluppo di un'immunodeficienza variabile generalizzata con predominanza di una scarsa produzione di anticorpi, in risposta a un'intensa stimolazione antigenica nella mucosa dell'intestino tenue e in alcuni casi nella porzione antrale dello stomaco e del colon, si sviluppa un'ulteriore struttura: l'iperplasia linfoide nodulare benigna, che introduce una certa correlazione nella sintesi di immunoglobuline dovuta al rilascio di un gran numero di linfociti nello stroma della placca propria della mucosa.

Secondo la classificazione istologica dei tumori intestinali dell'OMS, adottata a Ginevra nel 1981, l'iperplasia linfoide nodulare è classificata come una lesione benigna simil-tumorale che si presenta come formazioni polipoidi multiple nella mucosa dell'intestino tenue, basate sul tessuto linfoide iperplastico reattivo (Ginevra, 1981).

Nel 1958, per la prima volta, VG Fircin e CR Blackborn scoprirono durante un'autopsia numerosi noduli nella mucosa dell'intestino tenue, la cui base era costituita da tessuto linfoide.

L'iperplasia linfoide nodulare benigna è caratterizzata da un quadro endoscopico chiaro, segni radiologici distinti, determinati criteri morfologici e caratteristiche cliniche della malattia.

Più di recente, i ricercatori hanno attirato l'attenzione sul legame tra lo sviluppo dell'iperplasia linfoide nodulare benigna e l'immunodeficienza comune variabile.

Secondo P. Hermans et al., l'incidenza dell'iperplasia linfoide nodulare benigna nei pazienti con immunodeficienza comune variabile è del 17-70%.

Macroscopicamente, l'iperplasia linfoide nodulare benigna si presenta come strutture polipoidi multiple, non peduncolate, con un diametro che varia da 0,2 a 0,5 cm, che sporgono dalla superficie della mucosa dell'intestino tenue.

L'iperplasia linfoide nodulare benigna è solitamente un reperto endoscopico e si manifesta sotto forma di noduli sullo sfondo della mucosa iperemica dell'intestino tenue.

Per determinare il grado di sviluppo e la prevalenza di questo processo nell'intestino tenue, l'enterografia con sonda, uno dei tipi di esame radiografico, viene utilizzata con successo nella diagnosi dell'iperplasia linfoide nodulare benigna.

Negli ultimi anni, nel nostro Paese e all'estero, è stata posta molta attenzione allo studio degli stati di immunodeficienza, nei quali si osservano sia difetti isolati nei legami cellulari e umorali dell'immunità, sia la loro combinazione.

Nella patologia degli organi digestivi, in particolare dell'intestino tenue, l'immunodeficienza variabile con compromissione dell'immunità umorale e cellulare è di grande importanza. Il termine "immunodeficienza variabile con deficit predominante di immunoglobuline" è stato proposto dall'OMS nel 1978.

Attualmente, diversi autori utilizzano anche il termine "ipogammaglobulinemia acquisita variabile comune a esordio tardivo".

Nell'agosto del 1985, in una riunione speciale dell'OMS dedicata alle immunodeficienze primarie, venne proposta una classificazione in base alla quale si distinguono le seguenti 5 forme principali di stati di immunodeficienza primaria (classificazione OMS, 1985):

• immunodeficienza con predominanza di difetti anticorpali;
• immunodeficienza combinata;
• immunodeficienza dovuta ad altri difetti importanti;
• carenza del complemento;
• difetti nella funzione dei fagociti.

L'immunodeficienza comune variabile (immunodeficienza comune variabile) è classificata come immunodeficienza combinata e si suddivide in immunodeficienza comune variabile con predominanza di deficit dell'immunità cellulare e con predominanza di deficit anticorpale.

L'immunodeficienza variabile generalizzata con predominanza di carenza di anticorpi, accompagnata dallo sviluppo di iperplasia linfoide nodulare benigna dell'intestino tenue, rappresenta un importante problema clinico, poiché da un lato l'iperplasia linfoide nodulare, essendo una formazione reattiva, contribuisce in una certa misura a compensare la mancanza di sintesi di anticorpi nel contesto dell'immunodeficienza sviluppata, soprattutto nelle sue fasi iniziali, e dall'altro lato può diventare essa stessa fonte di sviluppo di neoplasie maligne: linfomi del tratto gastrointestinale.

Il quadro clinico dell'iperplasia linfoide nodulare benigna dell'intestino tenue nei pazienti con immunodeficienza comune variabile con deficit anticorpale predominante comprende tutti i sintomi di questa sindrome da deficit immunologico e i segni inerenti all'iperplasia linfoide nodulare.

I pazienti riferiscono dolore addominale, principalmente intorno all'ombelico. Con un aumento significativo del numero di noduli linfoidi, il dolore diventa parossistico e, a causa dell'intussuscezione periodica, può verificarsi un'ostruzione intestinale. Sono inoltre caratteristici intolleranza alimentare, gonfiore, diarrea e perdita di peso.

L'età media dei pazienti è di 39,36±15,28 anni, la durata media della malattia è di 7,43±6,97 anni e la perdita di peso corporeo è di 7,33±3,8 kg. È stata stabilita una correlazione tra lo sviluppo di iperplasia linfoide nodulare e giardiasi. Questo gruppo di pazienti presenta un rischio maggiore di sviluppare tumori maligni.

Nei periodi di esacerbazione della malattia, i pazienti notano un aumento della stanchezza, una debolezza generale, una riduzione o la perdita totale della capacità lavorativa.

Uno dei segni costanti di immunodeficienza in questa patologia è una diminuzione della resistenza dell'organismo alle infezioni. Le cosiddette superfici di contatto fungono da "porte d'ingresso" per le infezioni: la mucosa intestinale, le vie respiratorie, la pelle. Nella sindrome da carenza anticorpale, predominano le infezioni batteriche causate da stafilococchi, pneumococchi, streptococchi e Haemophilus influenzae.

Caratteristiche sono le malattie croniche ricorrenti dell'apparato respiratorio: polmonite ricorrente, tracheobronchite ricorrente, nonché sinusite, otite, cistite, pielonefrite cronica e foruncolosi. Con il decorso prolungato della malattia, possono svilupparsi enfisema polmonare e pneumosclerosi. Uno dei sintomi principali è la comparsa di splenomegalia.

I risultati di studi recenti suggeriscono che le immunodeficienze siano accompagnate da malattie autoimmuni come l'anemia emolitica e perniciosa, la neutropenia autoimmune e la porpora trombocitopenica. Anche il tessuto connettivo è interessato: possono svilupparsi dermatomiosite, sclerodermia e artrite reumatoide. Nel caso della sindrome da carenza di anticorpi, la sensibilità ai virus dell'encefalite e della meningite è elevata.

Nella maggior parte dei casi, l'immunodeficienza generale variabile è accompagnata da sindrome da malassorbimento di gravità variabile (nel 35-95% dei casi), spesso di grado II e III. Lo sviluppo della sindrome da malassorbimento di grado III è accompagnato da significativa perdita di peso, edema ipoproteinemico, anemia, tetania ipocalcemica, osteomalacia, enteropatia essudativa ipercatabolica, ridotto assorbimento di vitamina B12 ed elettroliti.

Diagnosi di iperplasia linfoide nodulare intestinale

Uno dei principali segni della malattia è la diminuzione del contenuto di tutte e tre le classi di immunoglobuline (A, M, G) nel siero sanguigno, particolarmente significativa per la classe A, che svolge la principale funzione di barriera proteggendo la mucosa dalla penetrazione di antigeni estranei nell'ambiente interno dell'organismo. In questa forma di immunodeficienza con iperplasia linfoide nodulare, diversi pazienti hanno mostrato significative fluttuazioni nel contenuto di diverse immunoglobuline, rilevate con il metodo di immunodiffusione radiale di Mancini. Tuttavia, l'uso di criteri non parametrici nell'elaborazione matematica, in particolare Kruskal-Wallace, ha permesso di identificare un modello generale nella variazione di questi indicatori: una diminuzione del livello di IgA al 36,16% del controllo preso come 100% (p = 0,001), una diminuzione del contenuto di IgM al 90,54% (p = 0,002) e di IgG all'87,59% (p = 0,001) dei valori di controllo presi come 100%.

L'elaborazione matematica dei dati di laboratorio di 44 pazienti affetti da iperplasia linfoide nodulare e immunodeficienza comune variabile ha rivelato un aumento del contenuto di linfociti nel sangue periferico al 110,11% (p = 0,002) rispetto al controllo, che è stato considerato pari al 100%.

Tuttavia, i risultati dello studio di P. van den Brande et al. (1988) hanno dimostrato che nell'iperplasia linfoide nodulare dell'intestino tenue e nell'immunodeficienza comune variabile, i linfociti B del sangue periferico non sono in grado di produrre IgG in vitro in risposta alla stimolazione con mitogeni. In 2 dei 5 pazienti esaminati con questa patologia, la produzione di IgM è stata indotta in vitro, il che indica un blocco incompleto della differenziazione dei linfociti B.

Durante l'esame immunologico di pazienti con iperplasia linfoide nodulare benigna, il numero totale di linfociti T nel sangue periferico è risultato ridotto a causa di una diminuzione del contenuto di linfociti T helper. È stato osservato un aumento del numero di linfociti T soppressori, che può portare a uno squilibrio nel rapporto CD4/CD8.

L'analisi dello spettro proteico del sangue ha mostrato che l'iperplasia linfoide nodulare e l'immunodeficienza variabile generale sono caratterizzate da un aumento statisticamente significativo del contenuto di α-globuline al 141,57% (p = 0,001), di β-globuline al 125,99% (p = 0,001) rispetto ai valori di controllo considerati pari al 100%. L'elaborazione matematica ha permesso di identificare una diminuzione statisticamente significativa del contenuto di α-globuline, γ-globuline, bilirubina e colesterolo nel sangue. La curva glicemica è stata caratterizzata da un aumento più ridotto della glicemia dopo l'esercizio fisico, caratteristico della sindrome da alterato assorbimento, rispetto alla norma.

L'unità strutturale e funzionale dell'iperplasia linfoide nodulare benigna è il follicolo linfoide, in cui sono bilanciate la produzione, l'immigrazione, l'emigrazione delle cellule e la loro morte.

Nell'immunodeficienza variabile generale, i noduli linfoidi possono essere localizzati nella mucosa di uno, due o tutti e tre i tratti dell'intestino tenue. Talvolta, l'antro dello stomaco e il colon sono coinvolti nel processo.

I follicoli linfoidi si trovano direttamente sotto l'epitelio tegumentario, in prossimità della membrana basale, o negli strati superficiali della lamina propria della mucosa dell'intestino tenue. Dalla zona mantellare dei follicoli verso l'epitelio tegumentario, si osserva la migrazione dei linfociti sotto forma di tracce linfoidi. Nella zona della lamina propria, situata tra l'epitelio e i follicoli, si concentrano i linfociti B e i linfociti T di due sottotipi: T-helper e T-soppressori, di cui i T-soppressori predominano nell'immunodeficienza variabile generale.

Nella zona in cui si trovano i follicoli linfoidi, spesso mancano i villi dell'intestino tenue e la superficie della mucosa è liscia.

In queste aree, è stato osservato un aumento significativo dell'altezza degli enterociti delimitati, raggiungendo 52,5±5,0 μkt. Le cellule caliciformi erano singole. Tuttavia, non è stata osservata alcuna specializzazione degli enterociti nelle sedi dei follicoli linfoidi. È stato osservato un aumento significativo del numero di linfociti intraepiteliali, rappresentati da linfociti T-soppressori.

I risultati dello studio di preparati foto-ottici ottenuti da campioni bioptici prelevati da diverse sezioni dell'intestino tenue hanno mostrato che nell'iperplasia linfoide nodulare e nell'immunodeficienza variabile generale si osservavano assottigliamento dell'orletto a spazzola degli enterociti, una diminuzione del contenuto di glicosaminoglicani neutri in esso e alterazioni distrofiche del citoplasma. Nello stroma della lamina propria della mucosa, a fronte di un aumento del contenuto di piccoli linfociti ed eosinofili, si osserva una diminuzione del numero di cellule plasmatiche e linfoplasmocitoidi, particolarmente pronunciata nell'immunodeficienza variabile generale grave.

L'esame simultaneo al microscopio elettronico di campioni bioptici della mucosa di duodeno, digiuno e ileo ha rivelato alterazioni uniformi negli enterociti limbici dei villi. Sulla superficie apicale di numerosi enterociti si sono osservati accorciamento e rarefazione dei microvilli, la loro disposizione irregolare e la loro scomparsa locale, con sviluppo di sindrome da malassorbimento di III grado. Il glicocalice sulla superficie dei microvilli è stato riscontrato in quantità insignificanti e in alcuni punti era completamente assente. Nel citoplasma di molti enterociti sono stati rilevati segni di disorganizzazione di vario grado: dilatazione dei canali del reticolo citoplasmatico granulare e agranulare, rigonfiamento dei mitocondri con diminuzione del numero di creste nella loro matrice e formazione di strutture simil-mieliniche, ipertrofia del complesso lamellare.

I follicoli linfoidi sono formati da centri germinativi (follicolari, centri chiari) e zone mantellari. I centri germinativi erano spesso espansi. Secondo la classificazione di K. Lennert (1978), includono i seguenti elementi cellulari: immunoblasti, centroblasti, centrociti, piccoli linfociti, macrofagi, cellule stromali. La zona mantellare è formata da centroblasti, piccoli linfociti, plasmacellule ed elementi cellulari stromali. Studiando la composizione cellulare dei follicoli linfoidi utilizzando anticorpi monoclonali nell'iperplasia linfoide nodulare benigna e nell'immunodeficienza comune variabile, si è scoperto che sono costituiti principalmente da linfociti B che non si differenziano in cellule produttrici di Ig e da un piccolo numero di linfociti T, tra cui la maggior parte dei linfociti T-soppressori. I linfociti T-soppressori erano predominanti anche attorno ai follicoli.

Tuttavia, AD B. Webster (1987) ha riscontrato IgM nel succo digiunale e cellule contenenti IgM nella lamina propria della mucosa dell'intestino tenue; una diminuzione dell'intensità della luminescenza delle plasmacellule contenenti IgA, IgM e IgG è stata osservata anche in pazienti con immunodeficienza comune variabile con iperplasia linfoide nodulare, che indica un blocco incompleto nella differenziazione dei linfociti B. L'ipotesi che nell'area circostante i follicoli la maturazione dei linfociti B in plasmacellule capaci di produrre immunoglobuline sia soppressa dai T-soppressori è corroborata.

I risultati della morfometria degli elementi cellulari dei follicoli di iperplasia linfoide nodulare benigna, utilizzando il metodo dei quadrati calibrati e la successiva elaborazione matematica, ci hanno permesso di identificare la ciclicità dei cambiamenti nei centri germinativi e nelle zone mantellari, includendo 6 fasi principali di sviluppo. Nelle zone germinative si distinguono le seguenti fasi:

• Fase I - predominanza di centroblasti. Nella fase I, i centroblasti costituiscono l'80% di tutti gli elementi cellulari del centro, i centrociti il 3,03%, i macrofagi il 5,00%.
• Fase II: diminuzione del numero di centroblasti e aumento del numero di centrociti. Nella fase II, il numero di centroblasti diminuisce al 59,96%, quello dei centrociti aumenta al 22,00% e quello dei piccoli linfociti al 7,09%.
• Fase III - uguale contenuto di centrociti e centroblasti. Nella fase III, il numero di centroblasti è del 39,99%, quello dei centrociti del 40,0%, quello dei piccoli linfociti del 9,93%, quello dei macrofagi del 3,53%.
• Fase IV: diminuzione del numero di centroblasti e centrociti e aumento del numero di piccoli linfociti. Nella fase IV, il numero di centroblasti diminuisce al 25,15%, quello di centrociti al 30,04%, quello di piccoli linfociti aumenta al 33,76% e quello di macrofagi al 2,98%.
• La fase V è una trasformazione progressiva del centro germinativo. Nella fase V dello sviluppo del centro germinativo, i centroblasti sono presenti in piccole quantità, costituendone il 3,03%; il numero di centrociti diminuisce al 10,08%, predominano i piccoli linfociti, il cui livello aumenta al 75,56%. Altri elementi cellulari vengono persi nella massa dei piccoli linfociti.
• Fase VI - trasformazione regressiva del centro germinativo. Nella fase VI, il centro germinativo è scarsamente espresso. Le cellule stromali predominano, costituendo il 93,01% di tutti gli elementi cellulari del centro germinativo. I piccoli linfociti sono pochi.

Il contenuto di immunoblasti in tutte le fasi varia dall'1,0% allo 0. Nelle fasi I, II, III, IV e V è stato osservato un modello a "cielo stellato" ben sviluppato.

Nella zona del mantello, il rapporto tra gli elementi cellulari è più stabile: predominano i piccoli linfociti. Tuttavia, anche in questa zona si osservano cambiamenti ciclici: una graduale diminuzione del contenuto di centroblasti e piccoli linfociti, più pronunciata nella fase VI, e un aumento del contenuto di cellule stromali.

Nell'iperplasia benigna dei follicoli linfoidi nell'immunodeficienza variabile generale, a differenza del ciclo dei centri germinativi, normalmente non c'è una distribuzione zonale di centroblasti e centrociti nel centro germinativo, il "cielo stellato" non è una fase indipendente, è caratteristica una fase di trasformazione progressiva e regressiva del centro germinativo, che si osserva nella linfoadenite aspecifica nell'uomo.

La fase VI dell'iperplasia linfoide nodulare benigna si sviluppa più spesso nei pazienti con forme gravi di immunodeficienza comune variabile, rappresentando un segno prognosticamente sfavorevole.

Nell'immunodeficienza comune variabile con iperplasia linfoide nodulare benigna, il sistema immunitario secretorio è interessato.

Si osserva una certa relazione tra il numero, la prevalenza, le fasi di sviluppo dei follicoli linfoidi dell'iperplasia linfoide nodulare benigna e la gravità del quadro clinico della malattia.

In caso di immunodeficienza variabile generalizzata, accompagnata o meno dallo sviluppo di iperplasia linfoide nodulare benigna, i pazienti devono ricevere una terapia sostitutiva a vita con γ-globulina, in caso di sindrome da malassorbimento senza atrofia della mucosa - dieta n. 4-4B. La diarrea cronica viene trattata correggendo i disturbi metabolici. Se indicato, vengono prescritti cicli ripetuti di terapia antibatterica - cicli di trattamento per la giardiasi.

La natura ciclica dello sviluppo dell'iperplasia linfoide nodulare benigna impone la necessità di una diagnosi precoce dell'immunodeficienza comune variabile con esame endoscopico obbligatorio dell'intestino tenue e successiva analisi morfofunzionale.

L'iperplasia linfoide nodulare benigna, frequente compagna dell'immunodeficienza comune variabile, può svilupparsi anche nella patologia dell'intestino tenue con un aumento del contenuto di immunoglobuline nel siero sanguigno, ma presenta una serie di caratteristiche cliniche e morfologiche.

I pazienti con disturbi addominali, diarrea e squilibrio del sistema immunitario, accompagnati dallo sviluppo di iperplasia linfoide nodulare benigna dell'intestino tenue, devono essere sottoposti a esami più approfonditi e completi.