Letromara

Letromara è un farmaco antitumorale; contiene la sostanza non steroidea letrozolo, che rallenta l'attività dell'aromatasi (rallentando i processi di biosintesi estrogenica).

Con la crescita dei tessuti neoplastici, a seconda della quantità di estrogeni, l'eliminazione dell'effetto stimolante associato alla loro attività è una precondizione per sopprimere la crescita del tumore. Nelle donne in postmenopausa, la formazione di estrogeni si sviluppa principalmente con l'aiuto dell'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenali (principalmente testosterone con androstenedione) in estradiolo con estrone. Per questo motivo, un rallentamento specifico dell'enzima aromatasi consente di sopprimere la biosintesi estrogenica all'interno del tumore e anche dei tessuti periferici. [1]

Indicazioni Letromara

È usato in tali situazioni:

• trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo ormone-positivo (in fase iniziale) nelle donne in postmenopausa (anche per il trattamento adiuvante prolungato della malattia sopra descritta in donne che hanno subito un uso adiuvante standard di tamoxifene per 5 anni);
• Trattamento di prima linea per il carcinoma mammario ormone - dipendente (comune) durante la postmenopausa;
• terapia in caso di comuni tipi di carcinoma mammario nelle donne in postmenopausa (naturale o indotto artificialmente), in caso di recidiva o progressione della malattia (previo uso di antiestrogeni);
• trattamento neoadiuvante per il carcinoma mammario postmenopausale ormone-positivo HER-2-negativo - nei casi in cui la chemioterapia non è adatta e non è richiesto un intervento chirurgico urgente.

Modulo per il rilascio

Il farmaco viene prodotto sotto forma di compresse - 10 pezzi all'interno della piastra cellulare. Ci sono 3 di questi record all'interno della scatola.

Farmacodinamica

Il letrozolo inibisce l'effetto dell'aromatasi durante la sintesi competitiva con una subunità dell'enzima specificato - eme dell'emoproteina P 450; di conseguenza, la biosintesi estrogenica all'interno di tutti i tessuti è indebolita.

Nelle donne sane in postmenopausa, una porzione 1 volta di letrozolo, pari a 0,1, 0,5 o 2,5 mg, riduce i valori sierici di estrone con estradiolo (rispetto ai numeri iniziali), rispettivamente, del 75-78% e anche il 78%. La diminuzione massima si nota dopo 48-78 ore. [2]

Con un tipo comune di carcinoma mammario durante la postmenopausa, l'assunzione giornaliera di 0,1-0,5 mg di letrozolo riduce i valori di estrone con estradiolo, nonché estrone solfato all'interno del plasma sanguigno del 75-95% dei valori iniziali. La somministrazione di dosaggi di 0,5+ mg spesso porta a tassi di estrone con estrone solfato, che sono al di fuori dei limiti inferiori della sensibilità del metodo utilizzato per rilevare gli ormoni. Ciò dimostra che quando si utilizzano tali porzioni, c'è una soppressione più intensa del legame con gli estrogeni. La soppressione degli estrogeni durante la terapia è supportata in tutte le donne che usano il farmaco.

Farmacocinetica

Assorbimento.

Il letrozolo è completamente assorbito all'interno del tratto gastrointestinale ad alta velocità (la biodisponibilità media è del 99,9%). Il cibo riduce debolmente la velocità di assorbimento (il periodo medio per raggiungere il livello ematico Tmax del letrozolo è di 60 minuti se somministrato a stomaco vuoto e 120 minuti se consumato con il cibo). I valori medi della sostanza ematica Cmax sono 129 ± 20,3 nmol / l dopo somministrazione a stomaco vuoto, nonché 98,7 ± 18,6 nmol / l dopo somministrazione con il cibo. In questo caso, il grado di assorbimento dei farmaci non cambia.

Lievi fluttuazioni nella velocità di assorbimento sono considerate prive di significato clinico, il che consente di assumere il letrozolo senza riferimento all'assunzione di cibo.

Processi di distribuzione.

La sintesi proteica del letrozolo è di circa il 60% (la maggior parte è con albumina (55%). Gli indicatori della sostanza all'interno degli eritrociti sono circa l'80% dei valori plasmatici.

Con l'introduzione di 2,5 mg di letrozolo, marcato con 14C, circa l'82% della radioattività all'interno del plasma sanguigno appartiene al principio attivo immodificato. Per questo motivo, l'effetto sistemico degli elementi metabolici della sostanza è piuttosto debole.

Il medicinale è esteso e si distribuisce ad alta velocità all'interno dei tessuti. Gli indicatori ipotizzati del volume di distribuzione alle concentrazioni di equilibrio sono circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Processi metabolici ed escrezione.

Una parte significativa del letrozolo è coinvolta nei processi metabolici con la formazione di un elemento metabolico carbinolo non medicinale: questo è il principale meccanismo di eliminazione.

Gli indicatori della clearance di scambio del farmaco sono 2,1 l / h, che è inferiore ai valori della circolazione intraepatica (circa 90 l / h). Si noti che la trasformazione del principio attivo nel componente metabolico si realizza con l'aiuto degli isoenzimi CYP3A4 con CYP2A6 dell'emoproteina P450. La formazione di una piccola quantità di altri elementi metabolici, non ancora definiti, e in aggiunta a ciò, l'escrezione di sostanze invariate con feci e urina ha scarso effetto sull'eliminazione totale di Letromara.

L'emivita terminale stimata dal plasma sanguigno è di circa 2-4 giorni. Con la somministrazione giornaliera di 2,5 mg di farmaci, i suoi valori di equilibrio compaiono in un periodo di 0,5-1,5 mesi (sono circa sette volte superiori al livello osservato con l'uso 1 volta di una porzione simile). Allo stesso tempo, l'indicatore di equilibrio è 1,5-2 volte superiore a quei segni di equilibrio che sono stati assunti dai calcoli basati sui valori annotati dopo l'introduzione della porzione 1 volta del farmaco. Da ciò si può dedurre che con l'uso quotidiano della sostanza in una porzione da 2,5 mg, i suoi parametri farmacocinetici diventano leggermente non lineari. Dato che il livello di equilibrio del farmaco viene mantenuto durante la terapia per lungo tempo, si può presumere che non si verificherà l'accumulo di letrozolo.

Indicatori di linearità/non linearità.

Le proprietà farmacocinetiche del letrozolo corrispondono a quelle dopo l'introduzione di una dose orale 1 volta fino a 10 mg (entro porzioni da 0,01-30 mg) e inoltre, dopo porzioni giornaliere fino a 1,0 mg (entro 0,1-5 mg).

La somministrazione orale di una porzione 1 volta di 30 mg ha determinato un lieve ma proporzionale aumento del livello di AUC. L'uso di dosaggi giornalieri di 2,5 e 5 mg provoca un aumento dell'indicatore AUC di circa 3,8, nonché 12 volte (per confronto, quando è stata somministrata una porzione di 1,0 mg al giorno, questi valori erano 2,5 e 5 volte).

Questo ci permette di concludere che la dose giornaliera raccomandata di 2,5 mg può essere limite, con l'introduzione della quale si può determinare una sproporzione; nel caso di utilizzo di una dose giornaliera di 5 mg, la sproporzione diventa più evidente. La sproporzione del dosaggio è molto probabilmente associata alla saturazione dei processi di escrezione metabolica.

I valori di equilibrio si osservano dopo 1-2 mesi in caso di utilizzo di uno qualsiasi dei regimi di dosaggio studiati (nell'intervallo 0,1-5,0 mg al giorno).

Dosaggio e somministrazione

Il farmaco deve essere assunto in una dose giornaliera di 2,5 mg. In caso di trattamento adiuvante (anche prolungato), il ciclo terapeutico deve proseguire per 5 anni o fino all'insorgenza di una ricaduta della patologia. Per le persone con metastasi, il trattamento continua fino a quando i sintomi della progressione della malattia diventano evidenti. Nella terapia adiuvante, è anche necessario considerare le opzioni che utilizzano un regime di trattamento sequenziale (somministrazione di letrozolo per un periodo di 2 anni, seguita da una transizione all'uso di 3 anni di tamoxifene).

Con la terapia neoadiuvante, la somministrazione del farmaco continua per un periodo di 4-8 mesi - per ridurre in modo ottimale le dimensioni della neoplasia. In caso di scarsa risposta al trattamento, la ricezione di Letromara deve essere annullata e deve essere eseguita un'operazione pianificata o devono essere discusse con il paziente le opzioni per la terapia successiva.

Uso in donne con disfunzione renale/epatica.

Le persone con insufficienza epatica lieve o moderata o insufficienza renale (valori CC superiori a 10 ml al minuto) non necessitano di modifiche del dosaggio.

L'esperienza con l'uso di farmaci in persone con valori di CC <10 ml al minuto o grave disfunzione epatica è molto limitata. È necessario monitorare attentamente le condizioni di tali pazienti durante la terapia.

Il farmaco viene utilizzato per via orale, senza riferimento all'assunzione di cibo, perché non modifica il grado di assorbimento del farmaco.

La porzione dimenticata deve essere assunta immediatamente dopo essere stata ricordata. Ma se ciò è accaduto poco prima di applicare un nuovo dosaggio (ad esempio, 2-3 ore), la porzione precedente dovrebbe essere saltata, prendendone una nuova secondo il regime prescritto. È vietato utilizzare un doppio dosaggio, perché nel caso di una dose giornaliera superiore a 2,5 mg, è stata rilevata un'esposizione totale superiore alla norma proporzionale.

• Applicazione per bambini

In pediatria, il farmaco non è prescritto, poiché non ci sono informazioni sulla sua efficacia e sicurezza terapeutica in questa fascia di età. Le informazioni disponibili sull'uso sono molto limitate, il che rende impossibile selezionare le porzioni di dosaggio.

Utilizzare Letromara durante la gravidanza

Pazienti con perimenopausa o età fertile.

Letromar può essere utilizzato solo nelle donne la cui postmenopausa è stata diagnosticata in modo affidabile. Ci sono informazioni su casi di aborti spontanei o malformazioni congenite nei neonati quando si usa il letrozolo durante la gravidanza.

Tenendo conto delle informazioni relative al rinnovo dell'attività ovarica durante l'uso del letrozolo, anche con una postmenopausa stabilita al momento dell'inizio del trattamento, il medico, se necessario, deve consultare il paziente in merito a una contraccezione affidabile.

Gravidanza.

Tenendo conto dell'esperienza nell'uso di farmaci, che dimostra situazioni individuali con la comparsa di anomalie congenite (genitali esterni, che hanno una forma intermedia, nonché fusione delle labbra), si può affermare che il farmaco può portare a disturbi congeniti se introdotto durante la gravidanza. I test sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Pertanto, il farmaco non è prescritto per le donne in gravidanza.

Periodo di allattamento al seno.

Non ci sono informazioni sul fatto che il letrozolo, con i suoi elementi metabolici, possa essere escreto nel latte materno, quindi non si può escludere un rischio per il bambino. A questo proposito, Letromar non viene utilizzato per HS.

Controindicazioni

Le principali controindicazioni:

• grave sensibilità al principio attivo o ad altri elementi del farmaco;
• stato endocrino, che corrisponde al periodo premenopausale;
• pazienti in età fertile.

Effetti collaterali Letromara

Tra i segni laterali:

• invasioni e infezioni: lesioni delle vie urinarie;
• tumori, maligni o benigni, nonché di tipo sconosciuto (compresi polipi e cisti): dolore nell'area del tumore1;
• problemi con la funzione del sangue e della linfa: leucopenia;
• disturbi immunitari: manifestazioni anafilattiche;
• disturbi del regime nutrizionale e dei processi metabolici: anoressia, ipercolesterolemia e aumento dell'appetito;
• problemi mentali: ansia (anche una sensazione di nervosismo), depressione e irritabilità;
• manifestazioni associate a NS: sonnolenza, ictus, mal di testa, disturbi della memoria e disturbi del gusto, nonché vertigini, insonnia, disestesia (questo include l'ipestesia con parestesia) e sindrome del tunnel carpale;
• menomazione visiva: irritazione nella zona degli occhi, cataratta e visione offuscata;
• disturbi nel lavoro del cuore: tachicardia, palpitazioni1 e casi di ischemia miocardica (tra questi ci sono peggioramento del decorso dell'angina pectoris o del suo sviluppo, ischemia e infarto miocardico, nonché angina pectoris, che richiede un intervento chirurgico);
• lesioni del sistema vascolare: embolia polmonare, vampate di calore, tromboflebiti (che interessano anche vene profonde e superficiali), aumento della pressione sanguigna, infarto di tipo cerebrovascolare e trombosi nella regione arteriosa;
• problemi di natura toracica, respiratoria e mediastinica: tosse o dispnea;
• disfunzione del tratto gastrointestinale: dolore nella zona addominale, xerostomia, nausea, costipazione, stomatite1, vomito, diarrea e dispepsia1;
• disturbi dell'attività epatobiliare: epatite e aumento degli enzimi epatici;
• lesioni dei tessuti sottocutanei e dell'epidermide: prurito, alopecia, TEN, iperidrosi, orticaria, secchezza epidermica, rash (anche maculopapulare, eritematoso, vescicolare e psoriasico), edema di Quincke ed eritema multiforme;
• problemi con il funzionamento dei tessuti connettivi e della struttura muscolo-scheletrica: osteoporosi, dolori muscolari, artrite o artralgia, fratture ossee o dolore nella regione ossea1 e legamentosi stenosante;
• funzione renale e urinaria compromessa: aumento della minzione;
• sintomi associati al seno e all'attività riproduttiva: secrezione o sanguinamento dalla vagina e secchezza vaginale, nonché dolore nella zona del seno;
• disturbi sistemici: edema periferico o generalizzato, sete, aumento della fatica (questo include malessere e astenia), secchezza delle mucose e aumento della temperatura;
• indicazioni di prova: aumento o diminuzione di peso.

 1 esclusivamente nel caso del trattamento delle lesioni metastatiche.

Overdose

Ci sono dati sporadici sullo sviluppo dell'avvelenamento da Letromara.

Non esiste un regime di trattamento specifico per il sovradosaggio. Vengono eseguite azioni sintomatiche e di supporto.

Interazioni con altri farmaci

I processi metabolici del farmaco sono parzialmente realizzati con l'aiuto di elementi CYP2A6 con CYP3A4. Pertanto, l'escrezione totale di letrozolo può essere influenzata da farmaci che hanno un effetto sugli enzimi di cui sopra. Ovviamente i processi metabolici del letrozolo hanno una bassa affinità per il CYP3A4, perché questo enzima non va incontro a saturazione a valori 150 volte superiori al livello di letrozolo osservato all'interno del plasma sanguigno all'equilibrio nel caso di un quadro clinico tipico.

Il tamoxifene, così come altre sostanze antiestrogeniche o farmaci contenenti estrogeni, sono in grado di neutralizzare l'attività terapeutica del letrozolo. Allo stesso tempo, è stato scoperto che quando il farmaco è combinato con il tamoxifene, i parametri plasmatici del primo sono significativamente ridotti. È necessario interrompere l'uso di letrozolo insieme a tamoxifene, estrogeni o altri antagonisti estrogenici.

Medicinali che possono aumentare i livelli sierici di letrozolo.

I farmaci che rallentano l'azione del CYP3A4 con il CYP2A6 sono in grado di indebolire i processi metabolici del letrozolo, che ne aumenta i valori plasmatici. La somministrazione insieme a farmaci che sopprimono fortemente questi enzimi (tra le sostanze che inibiscono fortemente il CYP3A4, itraconazolo e ritonavir con ketoconazolo, telitromicina, voriconazolo e claritromicina; tra gli elementi che agiscono contro il CYP2A6, metoxalene) può aumentare l'esposizione di Letromara. Per questo motivo, le donne che usano questi farmaci devono usarli con estrema cautela.

Farmaci che possono ridurre i livelli sierici di letrozolo.

Le sostanze che inducono l'effetto del CYP3A4 sono in grado di migliorare i processi metabolici dei farmaci, il che porta ad una diminuzione del livello plasmatico di letrozolo. L'uso concomitante con farmaci che stimolano l'azione del CYP3A4 (questo include carbamazepina con fenitoina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) può causare una diminuzione dell'esposizione al letrozolo. Per questo motivo, le persone che utilizzano forti induttori del componente CYP3A4 devono prestare molta attenzione quando li combinano con Letromara. Non ci sono dati su quali agenti inducano l'attività del CYP2A6.

L'uso di 2,5 mg di farmaci insieme al tamoxifene (20 mg una volta al giorno) ha causato una diminuzione media dell'indice di letrozolo plasmatico del 38%.

L'evidenza clinica ottenuta dalla sperimentazione del trattamento del carcinoma mammario di seconda linea dimostra che l'effetto del farmaco derivante dall'uso del letrozolo, così come l'incidenza dei segni negativi, non è aumentato quando il farmaco è stato utilizzato immediatamente dopo il tamoxifene. Non è stato ancora possibile determinare il meccanismo dell'interazione descritta.

Sostanze i cui valori intra-siero sistemici possono cambiare a causa dell'esposizione al letrozolo.

In vitro, il farmaco sopprime gli isoenzimi dell'emoproteina P 450 - elementi di CYP2A6, nonché CYP2C19 (moderatamente), ma il significato clinico di questa reazione non è noto. È necessario combinare molto attentamente il farmaco con sostanze la cui escrezione dipende dall'attività del CYP2C19, che hanno anche una gamma ristretta di farmaci (tra cui clopidogrel e fenitoina).

Condizioni di archiviazione

Letromara deve essere tenuto fuori dalla portata dei bambini piccoli. I valori di temperatura sono entro il segno di 25 ° C.

Data di scadenza

Letromara può essere utilizzato per un periodo di 4 anni dal momento in cui la sostanza terapeutica è commercializzata.

Analoghi

Gli analoghi del farmaco sono Letero, Femara con Aralet, Letrozole con Lezra, Letrotera con Etruzil e Letorayp.