I cosiddetti farmaci antiserotoninici sono i primi farmaci che sono stati usati per prevenire gli attacchi di emicrania. Continuano ad essere usati fino ad ora. Metisergide è un derivato dell'ergot, che ha un effetto complesso sui sistemi serotoninergici e di altri neurotrasmettitori. Altri farmaci antiserotoninici, come la ciproeptadina, il pisothiphene e il lisuride, sono anche in grado di prevenire gli attacchi di emicrania.