I cosiddetti farmaci antiserotoninergici sono stati i primi farmaci utilizzati per prevenire gli attacchi di emicrania. Continuano ad essere utilizzati ancora oggi. Il metisergide è un derivato dell'ergot che ha effetti complessi sul sistema serotoninergico e su altri sistemi neurotrasmettitoriali. Anche altri farmaci antiserotoninergici, come ciproeptadina, pizotifene e lisuride, sono in grado di prevenire gli attacchi di emicrania.