Polimialgia reumatica

La polimialgia reumatica (PMR) è una malattia reumatica caratterizzata da dolore e rigidità a collo, spalle e fianchi. La malattia è più comune negli adulti di età superiore ai 50 anni. È una condizione infiammatoria associata a elevati livelli di velocità di eritrosedimentazione (VES) e proteina C-reattiva (PCR). L'arterite a cellule giganti (ACG) può coesistere e/o svilupparsi in pazienti con polimialgia reumatica. Alcuni autori considerano l'arterite a cellule giganti una manifestazione estrema dello stesso spettro patologico della polimialgia reumatica. Le sfide nella gestione della PMR includono una diagnosi corretta della condizione e un trattamento appropriato, che richiede un periodo di follow-up a lungo termine. Questo articolo esamina le cause, la fisiopatologia e le manifestazioni della polimialgia reumatica. [ 1 ]

Epidemiologia

L'incidenza annuale di polimialgia reumatica ogni 100.000 abitanti di età pari o superiore a 50 anni è stata riscontrata tra 58 e 96 nelle popolazioni prevalentemente bianche. I tassi di incidenza aumentano con l'età fino a 80 anni.[ 2 ],[ 3 ] La polimialgia reumatica progressiva (PMR) è considerata la seconda malattia reumatica autoimmune infiammatoria più comune dopo l'artrite reumatoide in alcune popolazioni prevalentemente bianche. La polimialgia reumatica è molto meno comune nelle popolazioni nere, asiatiche e ispaniche.

Le cause polimialgia reumatica

L'eziologia della polimialgia reumatica non è ben compresa.

L'aggregazione familiare della PMR suggerisce una predisposizione genetica.[ 4 ] Gli alleli HLA di classe II sono associati alla PMR e tra questi l'allele più frequentemente correlato è HLA-DRB1*04, osservato fino al 67% dei casi.[ 5 ] Anche i polimorfismi genetici dei recettori ICAM-1, RANTES e IL-1 sembrano svolgere un ruolo nella patogenesi della PMR in alcune popolazioni.[ 6 ]

Sono stati segnalati casi di aumentata incidenza di PMR insieme a GCA durante le epidemie di polmonite da micoplasma e parvovirus B19 in Danimarca, suggerendo un possibile ruolo dell'infezione nell'eziopatogenesi.[ 7 ] Anche il virus di Epstein-Barr (EBV) è stato suggerito come possibile fattore scatenante della polimialgia reumatica.[ 8 ] Tuttavia, diversi altri studi non hanno supportato l'ipotesi dell'eziologia infettiva.[ 9 ],[ 10 ]

Esistono anche segnalazioni di un'associazione tra PMR e diverticolite, che potrebbe suggerire un ruolo del microbiota alterato e dell'infiammazione intestinale cronica nell'immunopatogenesi della malattia.[ 11 ]

Esiste anche una serie di casi di pazienti precedentemente sani che hanno sviluppato GCA/PMR dopo la vaccinazione antinfluenzale.[ 12 ] Gli adiuvanti del vaccino possono indurre reazioni autoimmuni che causano la sindrome autoimmune/infiammatoria indotta da adiuvanti (ASIA), che può avere caratteristiche cliniche simili alla polimialgia reumatica.

Patogenesi

La polimialgia reumatica è una malattia immunomediata e i marcatori infiammatori elevati sono una delle caratteristiche più comuni. L'IL-6 sembra svolgere un ruolo centrale nella mediazione dell'infiammazione.[ 13 ] L'interferone (IFN) può essere presente nella biopsia dell'arteria temporale nei pazienti con GCA ma non nei pazienti con PMR, suggerendo il suo ruolo nello sviluppo dell'arterite.[ 14 ] Livelli elevati di IgG4 sono stati riscontrati nei pazienti con PMR ma meno frequentemente nei pazienti con GCA.[ 15 ] Lo stesso studio ha rilevato un numero maggiore di pazienti con caratteristiche di polimialgia reumatica e senza livelli elevati di IgG4 che avevano anche GCA.

I pazienti con polimialgia reumatica presentano un numero inferiore di cellule B circolanti rispetto agli adulti sani. Il numero di cellule B circolanti è inversamente correlato alla VES e alla PCR. Questa distribuzione alterata delle cellule B può contribuire alla risposta dell'IL-6 nella PMR.[ 16 ] Gli autoanticorpi, che svolgono un ruolo importante nella patogenesi, non sono una caratteristica della polimialgia reumatica. I pazienti con PMR presentano un numero ridotto di cellule Treg e Th1 e un numero aumentato di cellule TH17.[ 17 ] L'aumentata espressione dei recettori toll-like 7 e 9 nei monociti del sangue periferico suggerisce anche un ruolo dell'immunità innata nella patogenesi.[ 18 ]

Sintomi polimialgia reumatica

La polimialgia reumatica è caratterizzata da dolore e rigidità simmetrici a livello di spalle, collo e cintura pelvica. Il dolore e la rigidità sono più intensi al mattino e anche dopo il riposo o una prolungata inattività. È comune una limitazione dell'ampiezza di movimento della spalla. I pazienti lamentano spesso dolore e rigidità ad avambracci, fianchi, cosce, parte superiore e inferiore della schiena. I sintomi si manifestano rapidamente, di solito entro un giorno o due settimane. Ciò influisce sulla qualità della vita, poiché il dolore può interferire con il sonno notturno e con le normali attività quotidiane come alzarsi dal letto o da una sedia, fare la doccia, pettinarsi, guidare, ecc.

Il dolore e la rigidità associati alla polimialgia reumatica sono molto probabilmente dovuti all'infiammazione delle articolazioni della spalla e dell'anca e, nell'estremità superiore, delle borse sottoacromiale, sottodeltoidea e trocanterica.[ 19 ] Quasi la metà dei pazienti manifesta sintomi sistemici come affaticamento, malessere, anoressia, perdita di peso o febbre bassa.[ 20 ] La febbre alta persistente è rara nella polimialgia reumatica e dovrebbe far sorgere il sospetto di arterite a cellule giganti.[ 21 ]

Anche il coinvolgimento periferico è comune nell'artrite, riscontrandosi fino a un quarto dei pazienti. Possono essere presenti altre manifestazioni periferiche come la sindrome del tunnel carpale, il gonfiore distale degli arti con edema a fovea e la tenosinovite distale. L'artrite non porta a erosioni, deformità o allo sviluppo di artrite reumatoide.[ 22 ] Il gonfiore distale degli arti con edema a fovea risponde rapidamente ai glucocorticoidi.[ 23 ]

All'esame obiettivo, si riscontra solitamente una dolorabilità diffusa a livello della spalla, senza localizzazione a strutture specifiche. Il dolore solitamente limita l'ampiezza di movimento attiva della spalla, mentre l'ampiezza di movimento passiva può essere normale a un esame più attento. È comune anche la limitazione del movimento del collo e dell'anca dovuta al dolore. Può essere presente dolorabilità muscolare a livello di collo, braccia e cosce. Sebbene il paziente possa lamentare una debolezza aspecifica, la forza muscolare è solitamente normale a un esame più attento.

Arterite a cellule giganti e polimialgia reumatica

La polimialgia reumatica progressiva (PMR) e l'arterite a cellule giganti (GCA) sono spesso comorbide e il 20% dei pazienti con PMR riceverà una diagnosi successiva di GCA. Nell'arterite a cellule giganti confermata da biopsia, i segni della polimialgia reumatica sono presenti fino al 50% dei casi.

In uno studio su pazienti con polimialgia reumatica con persistenza dei sintomi classici ma senza sintomi simili a GCA cranici, le scansioni PET/CT sono risultate positive per vasculite dei grandi vasi nel 60,7%. Anche il dolore infiammatorio nella regione lombare, nella cintura pelvica e il dolore diffuso agli arti inferiori erano predittori di una scansione PET/CT positiva in questi pazienti.[ 24 ] In un altro studio, tra i pazienti che necessitavano di dosi più elevate di steroidi o quelli con caratteristiche atipiche come febbre bassa e perdita di peso, tra gli altri, il 48% presentava vasculite dei grandi vasi alla PET/CT. È stato riscontrato che valori elevati di PCR erano correlati con la vasculite dei grandi vasi.[ 25 ]

In uno studio in cui è stato selezionato un campione casuale di 68 pazienti con polimialgia reumatica "pura", l'esame istologico delle biopsie dell'arteria temporale ha rivelato alterazioni infiammatorie solo in tre pazienti (4,4%).[ 26 ]

I pazienti con polimialgia reumatica devono essere valutati per segni suggestivi di arterite a cellule giganti a ogni visita. La biopsia di routine dell'arteria temporale non è raccomandata. Segni come la comparsa di cefalea, sintomi visivi e mandibolari, dolorabilità e assenza di polso dell'arteria temporale, assenza di polso periferico, marcatori infiammatori persistenti, febbre alta e refrattarietà dei sintomi classici sono campanelli d'allarme che dovrebbero indurre a una valutazione urgente per arterite a cellule giganti.

Forme

2012 Criteri di classificazione preliminare per la polimialgia reumatica: un'iniziativa congiunta della Lega Europea contro il Reumatismo/American College of Rheumatology [30]

Pazienti di età pari o superiore a 50 anni con dolore bilaterale alla spalla e concentrazioni anomale di proteina C-reattiva o VES più almeno quattro punti (senza ecografia) o cinque punti o più (con ecografia):

• Rigidità mattutina che dura più di 45 minuti (due punti).
• Dolore all'anca o limitazione della mobilità (un punto).
• Assenza del fattore reumatoide o di anticorpi contro la proteina citrullinata (due punti).
• Nessuna altra malattia concomitante (un punto).
• Se è disponibile un'ecografia, almeno una spalla con borsite sottodeltoidea, tenosinovite del bicipite o sinovite brachiale (posteriore o ascellare); e almeno un'anca con sinovite o borsite trocanterica (un punto).
• Se è disponibile un'ecografia, entrambe le spalle con borsite sottodeltoidea, tenosinovite del bicipite o sinovite brachiale (un punto).

"Un punteggio di 4 ha mostrato una sensibilità del 68% e una specificità del 78% nel distinguere tutti i soggetti comparabili dalla polimialgia reumatica. La specificità è stata maggiore (88%) nel distinguere le patologie della spalla dalla PMR e minore (65%) nel differenziare l'artrite reumatoide dalla polimialgia reumatica. L'aggiunta dell'ecografia, un punteggio di 5, ha aumentato la sensibilità al 66% e la specificità all'81%. Questi criteri non sono destinati a scopi diagnostici." [ 27 ]

Complicazioni e conseguenze

I pazienti con polimialgia reumatica presentano un rischio aumentato di malattie cardiovascolari, che varia da 1,15 a 2,70 secondo diversi studi. L'aterosclerosi prematura, conseguenza di infiammazione cronica, è la causa più probabile di CAD prematura. [ 28 ]

L'associazione del cancro con la polimialgia reumatica non è del tutto chiara.[ 29 ] In uno studio sull'aumento del rischio di linfoma linfoplasmacitico, la macroglobulinemia di Waldenström è stata associata alla polimialgia reumatica con un OR di 2,9.[ 30 ]

I pazienti con polimialgia reumatica hanno una maggiore probabilità di sviluppare artrite infiammatoria. È stato riscontrato che le caratteristiche della sinovite delle piccole articolazioni, l'età più giovane e la positività agli anticorpi anti-CCP nei pazienti con PMR sono associate al rischio di sviluppare artrite infiammatoria.[ 31 ]

Diagnostica polimialgia reumatica

La diagnosi di polimialgia reumatica è possibile solo dopo aver escluso altre malattie che si presentano con segni clinici e di laboratorio simili (oncopatologia, artrite reumatoide, ecc.).

Ricerca di laboratorio

L'ESR elevata è una caratteristica comune della polimialgia reumatica. Una VES superiore a 40 mm è considerata significativa dalla maggior parte degli autori. [ 32 ], [ 33 ] Una VES inferiore a 40 mm/h è presente nel 7-20% dei pazienti. I pazienti con VES bassa hanno solitamente meno probabilità di avere sintomi sistemici come febbre, perdita di peso e anemia. La risposta alla terapia, il tasso di recidiva e il rischio di sviluppare arterite a cellule giganti in questi pazienti sono paragonabili a quelli con VES alta. [ 34 ], [ 35 ] Anche la proteina C-reattiva è solitamente elevata. Uno studio ha rilevato che la PCR è un indicatore più sensibile dell'attività della malattia e la VES è un migliore predittore di recidiva. [ 36 ]

Possono essere presenti anemia normocitica e trombocitosi. Gli enzimi epatici, in particolare la fosfatasi alcalina, sono talvolta elevati. I test sierologici come gli anticorpi antinucleo (ANA), il fattore reumatoide (RF) e gli anticorpi anti-proteina citrullinata (Anti-CCP AB) sono negativi. La creatinfosfochinasi (CPK) è nei limiti della norma.

Studi visivi

• Ultrasuoni

L'ecografia è utile nella diagnosi e nel monitoraggio del trattamento, poiché valuta l'estensione della borsite sottoacromiale/sottodeltoidea, della tendinite del capo lungo del bicipite e della sinovite brachiale. In uno studio, è stato osservato un segnale Power Doppler (PD) nella borsa sottoacromiale/sottodeltoidea in un terzo dei pazienti con polimialgia reumatica. Un segnale PD positivo alla diagnosi era correlato a un aumento del tasso di recidiva, ma la persistenza dei reperti PD non era correlata a ricadute/ricadute.[ 37 ] I criteri di classificazione PMR ACR/EULAR del 2012 includono l'ecografia.

• Risonanza magnetica per immagini (RMI)

La risonanza magnetica è utile nella diagnosi di borsite, sinovite e tenosinovite quanto l'ecografia, ma è più sensibile ai reperti a livello dell'anca e della cintura pelvica.[ 38 ] La risonanza magnetica del bacino rivela spesso un potenziamento peristernale bilaterale dei tendini della cintura pelvica e occasionalmente una sinovite di basso grado dell'anca. L'ingrossamento dell'origine prossimale del retto femorale sembra essere un reperto altamente specifico e sensibile.[ 39 ]

• tomografia a emissione di positroni (PET)

La scansione PET mostra l'assorbimento di FDG nelle spalle, nelle tuberosità ischiatiche, nei grandi trocanteri, nelle articolazioni gleno-omerale e sterno-clavicolare nei pazienti con polimialgia reumatica.[ 40 ] Il ruolo della PET nella diagnosi di vasculite dei grandi vasi è descritto di seguito nella discussione sull'arterite a cellule giganti.

Diagnosi differenziale

La polimialgia reumatica presenta caratteristiche aspecifiche che possono simulare molte altre patologie. Altre entità dovrebbero essere escluse dall'indagine, se necessario in base al sospetto clinico, prima di formulare una diagnosi di PMR. Di seguito sono elencate alcune importanti distinzioni: [ 41 ]

• Artrite reumatoide.
• Arterite a cellule giganti.
• Vasculite associata ad anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili (ANCA).
• Miosite infiammatoria e miopatia indotta da statine.
• Gotta e malattia da deposizione di cristalli di pirofosfato diidrato di calcio (CPPD).
• Fibromialgia.
• Patologia della spalla da sovraccarico o degenerativa, come osteoartrite, tendinite e rottura del tendine della cuffia dei rotatori, capsulite adesiva.
• Malattie della colonna cervicale, come l'osteoartrite e la radicolopatia.
• Ipotiroidismo.
• Apnea notturna ostruttiva.
• Depressione.
• Infezioni virali come EBV, epatite, virus dell'immunodeficienza umana, parvovirus B19.
• Infezioni batteriche sistemiche, artrite settica.
• Cancro.
• Diabete.

Trattamento polimialgia reumatica

I glucocorticoidi orali (GC) rappresentano un'opzione terapeutica consolidata. I punti principali delle linee guida EULAR-ACR del 2015 per il trattamento sono riassunti di seguito: [ 42 ]

• Da 12,5 a 25 mg/die di prednisone equivalente come terapia iniziale.
• I livelli di glucocorticoidi devono essere ridotti gradualmente.
• Ridurre la dose a 10 mg di prednisone equivalente al giorno per 4-8 settimane.
• Una volta ottenuta la remissione, ridurre la dose giornaliera di prednisone orale di 1 mg ogni 4 settimane fino alla sua interruzione.
• Minimo 12 mesi di trattamento
• In caso di ricaduta, aumentare la dose di prednisone orale fino a raggiungere quella precedente alla ricaduta e ridurla gradualmente (nell'arco di 4-8 settimane) fino a raggiungere la dose alla quale si è verificata la ricaduta.
• Personalizzare i programmi di riduzione della dose in base al monitoraggio regolare dell'attività della malattia del paziente, dei marcatori di laboratorio e degli eventi avversi.
• Considerare l'introduzione precoce di metotrexato (MTX) in aggiunta ai glucocorticoidi, in particolare nei pazienti ad alto rischio di recidiva e/o sottoposti a terapia a lungo termine e nei casi con fattori di rischio, comorbilità e/o farmaci concomitanti in cui è più probabile che si verifichino effetti avversi correlati ai GC.

Gli studi clinici hanno utilizzato il metotrexato orale a dosi da 7,5 a 10 mg a settimana. Lo studio dimostra che la leflunomide è un efficace agente risparmiatore di steroidi che può essere utilizzato anche nella polimialgia reumatica.[ 43 ] Può rappresentare un'alternativa se il paziente non può assumere metotrexato per vari motivi. Esistono dati limitati sull'azatioprina per il trattamento della polimialgia reumatica e il suo utilizzo può essere un'opzione nei casi con controindicazioni al metotrexato.[ 44 ] Le linee guida EULAR-ACR del 2015 non raccomandano l'uso di agenti anti-TNF.

Serie osservazionali e studi in aperto hanno dimostrato che il tocilizumab (TCZ) è utile nella polimialgia reumatica con recidiva o risposta inadeguata ai GC.[ 45 ] Uno studio in aperto ha dimostrato che quando utilizzato in pazienti con polimialgia reumatica di nuova diagnosi, la remissione senza recidiva senza trattamento con GC era ottenibile a 6 mesi.[ 46 ] Sono necessari studi clinici randomizzati per valutare se il TCZ fornisca regolarmente benefici ad alcuni pazienti con PMR.

Gli integratori di vitamina D e calcio sono comunemente raccomandati per i pazienti che assumono steroidi a lungo termine. La profilassi con bifosfonati è un'opzione raccomandata per i pazienti a rischio di frattura da moderato ad alto, che include pazienti di età superiore ai 40 anni con un punteggio FRAX > 1% e un rischio del 10% di frattura dell'anca e frattura osteoporotica maggiore, rispettivamente.[ 47 ]

Si raccomanda un attento follow-up. Le linee guida pubblicate da BSR e BHPR raccomandano il follow-up alle settimane 0,1–3 e 6, poi ai mesi 3, 6, 9 e 12 nel primo anno di vita (con visite aggiuntive per ricadute o eventi avversi). [ 48 ] Sembra ragionevole seguire i pazienti ogni 3 mesi fino alla remissione e poi ogni 6 mesi annualmente per monitorare le ricadute. Le ricadute spesso comportano un aumento della VES e della PCR e il ritorno dei sintomi. È stato riscontrato che un aumento del rischio di ricadute è correlato a una dose iniziale più elevata di steroidi utilizzati, a una rapida riduzione degli steroidi, all'HLA-DRB1*0401 e a marcatori infiammatori persistentemente elevati. [ 49 ], [ 50 ]

Previsione

Se diagnosticata precocemente e trattata in modo appropriato, la polimialgia reumatica ha una prognosi favorevole. La mortalità tra le persone affette da polimialgia reumatica non aumenta significativamente rispetto alla popolazione generale.