Polimialgia reumatica

La polimialgia reumatica (PMR) è una malattia reumatica caratterizzata da dolore e rigidità al collo, alle spalle e ai fianchi. Questa malattia è più comune negli adulti di età superiore ai 50 anni. È una condizione infiammatoria associata ad un aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES) e della proteina C-reattiva (CRP). I pazienti con polimialgia reumatica possono coesistere e/o sviluppare arterite a cellule giganti (GCA). Alcuni autori ritengono che l'arterite a cellule giganti sia una manifestazione estrema dello stesso spettro di malattie della polimialgia reumatica. Le sfide nella gestione della PMR risiedono nella corretta diagnosi della condizione e nel trattamento appropriato, che richiede un lungo periodo di follow-up. Questo articolo esamina le cause, la fisiopatologia e le manifestazioni della polimialgia reumatica. [1]

Epidemiologia

È stato riscontrato che l'incidenza annuale della polimialgia reumatica per 100.000 abitanti di età superiore o uguale a 50 anni varia da 58 a 96 in una popolazione prevalentemente bianca. I tassi di incidenza aumentano con l'età fino a 80 anni. [2], la  [3]  PMR è considerata la seconda malattia reumatica infiammatoria autoimmune più comune dopo l'artrite reumatoide in alcune popolazioni prevalentemente bianche. La polimialgia reumatica è molto meno comune nei neri, negli asiatici e negli ispanici.

Le cause polimialgia reumatica

L'eziologia della polimialgia reumatica non è ben compresa.

L'aggregazione familiare di PMR suggerisce una predisposizione genetica. [4]Gli alleli della classe HLA II sono associati alla PMR e tra questi l'allele più frequentemente correlato è l'HLA-DRB1 * 04, osservato fino al 67% dei casi. [5]Anche il polimorfismo genetico dei recettori ICAM-1, RANTES e IL-1 sembra giocare un ruolo nella patogenesi della PMR in alcune popolazioni. [6]

Sono stati segnalati casi di aumento dell'incidenza di PMR insieme a GCA durante epidemie di polmonite da micoplasma e parvovirus B19 in Danimarca, indicando un possibile ruolo dell'infezione nell'eziopatogenesi. [7] Anche il virus di Epstein-Barr (EBV) è stato suggerito come possibile fattore scatenante della polimialgia reumatica. [8]Tuttavia, molti altri studi non hanno supportato l'ipotesi dell'eziologia infettiva.[9], [10]

Ci sono anche segnalazioni di un'associazione tra PMR e diverticolite , che potrebbe indicare un ruolo per il microbiota alterato e l'infiammazione intestinale cronica nell'immunopatogenesi della malattia. [11]

Esiste anche una serie di casi in pazienti precedentemente sani che hanno sviluppato GCA/PMR dopo la vaccinazione antinfluenzale . [12]Gli adiuvanti dei vaccini possono indurre reazioni autoimmuni che danno luogo a una sindrome autoimmune/infiammatoria indotta da adiuvanti (ASIA), che può avere caratteristiche cliniche simili alla polimialgia reumatica.

Patogenesi

La polimialgia reumatica è una malattia immuno-mediata e i marcatori di infiammazione elevati sono una delle caratteristiche più comuni. IL-6 sembra svolgere un ruolo centrale nella mediazione dell'infiammazione. [13]L'interferone (IFN) può essere presente nelle biopsie dell'arteria temporale nei pazienti con GCA ma non nei pazienti con PMR, suggerendo un ruolo nello sviluppo dell'arterite. [14]Livelli elevati di IgG4 sono stati trovati nei pazienti con PMR, ma meno frequentemente nei pazienti con GCA. [15]Lo stesso studio ha riscontrato un aumento del numero di pazienti con caratteristiche di polimialgia reumatica e senza un aumento dei livelli di IgG4 che sono stati osservati contemporaneamente con GCA. 

I pazienti con polimialgia reumatica hanno meno cellule B circolanti rispetto agli adulti sani. Il numero di cellule B circolanti è inversamente correlato con ESR e CRP. Questa distribuzione alterata delle cellule B può contribuire alla risposta dell'IL-6 nella PMR. [16]  Gli autoanticorpi, che svolgono un ruolo importante nella patogenesi, non sono un segno di polimialgia reumatica. I pazienti con PMR hanno diminuito le cellule Treg e Th1 e aumentato le cellule TH 17. L'  [17]aumentata espressione dei recettori toll-like 7 e 9 nei monociti del sangue periferico suggerisce anche un ruolo dell'immunità innata nella patogenesi. [18]

Sintomi polimialgia reumatica

La polimialgia reumatica è caratterizzata da dolore simmetrico e rigidità all'interno e intorno alle spalle, al collo e alla cintura dell'anca. Il dolore e la rigidità peggiorano al mattino e peggiorano anche dopo il riposo o l'inattività prolungata. È comune una gamma limitata di movimento della spalla. I pazienti spesso lamentano dolore e rigidità agli avambracci, ai fianchi, alle cosce, alla parte superiore e inferiore della schiena. I sintomi compaiono rapidamente, di solito da un giorno a 2 settimane. Ciò influisce sulla qualità della vita, poiché il dolore può compromettere il sonno notturno e le routine quotidiane come alzarsi dal letto o dalle feci, fare la doccia, lavarsi i capelli, guidare un'auto, ecc.

Il dolore e la rigidità associati alla polimialgia reumatica sono molto probabilmente associati all'infiammazione delle articolazioni della spalla e dell'anca e, nell'arto superiore, della borsa subacromiale, sottodeltoidea e trocanterica. [19]  Quasi la metà dei pazienti manifesta sintomi sistemici come affaticamento, malessere, anoressia, perdita di peso o febbricola. [20]La febbre persistente è rara nella polimialgia reumatica e dovrebbe indicare il sospetto di arterite a cellule giganti.[21]

Il coinvolgimento periferico è comune anche nell'artrite in un quarto dei pazienti. Possono essere presenti altre caratteristiche periferiche come la sindrome del tunnel carpale, l'edema dell'arto distale con edema puntiforme e la tenosinovite distale. L'artrite non erode, deforma o sviluppa l'artrite reumatoide. [22]Il gonfiore dell'arto distale con edema puntato risponde rapidamente ai glucocorticoidi.[23]

All'esame obiettivo, la dolorabilità diffusa di solito appare sopra la spalla senza localizzazione in strutture specifiche. Il dolore di solito limita la gamma di movimento attivo della spalla e la gamma di movimento passivo può essere normale a un attento esame. È comune anche la restrizione dei movimenti del collo e dell'anca a causa del dolore. Possono essere presenti dolori muscolari al collo, alle braccia e alle cosce. Anche se il paziente può lamentare una debolezza aspecifica, la forza muscolare di solito rimane invariata a un esame più attento.

Arterite a cellule giganti e polimialgia reumatica

PMR e GCA sono comorbilità comuni e la GCA verrà diagnosticata più tardi nel 20% dei pazienti con PMR. Nell'arterite a cellule giganti confermata dalla biopsia, i segni di polimialgia reumatica sono presenti fino al 50% dei casi.

In uno studio su pazienti con polimialgia reumatica con persistenza dei sintomi classici ma senza sintomi cranici simil-GCA, le scansioni PET/TC sono risultate positive per la vasculite dei grandi vasi nel 60,7%. Anche il dolore infiammatorio nella parte bassa della schiena, il cingolo pelvico e il dolore diffuso negli arti inferiori erano predittori di una scansione PET/TC positiva in questi pazienti. [24]In un altro studio, tra i pazienti che richiedevano dosi più elevate di steroidi o pazienti con caratteristiche atipiche come febbre di basso grado e perdita di peso, tra gli altri, il 48% aveva una vasculite dei grandi vasi alla PET/TC. È stato riscontrato che valori di PCR elevati sono correlati alla vasculite dei grandi vasi. [25]

In uno studio che ha selezionato un campione casuale di 68 pazienti con polimialgia reumatica "pura", l'esame istologico delle biopsie dell'arteria temporale ha rivelato alterazioni infiammatorie solo in tre pazienti (4,4%). [26]

I pazienti con polimialgia reumatica devono essere sottoposti a screening per segni indicativi di arterite a cellule giganti ad ogni visita. La biopsia dell'arteria temporale di routine non è raccomandata. Segni come la comparsa di un nuovo mal di testa, sintomi visivi e mandibolari, dolore e assenza di polso nell'arteria temporale, assenza di polso nella periferia, persistenza di marker infiammatori, febbre alta e refrattarietà dei sintomi classici sono sintomi allarmanti che dovrebbero richiedere diagnosi urgente di arterite a cellule giganti.

Forme

2012 Criteri preliminari per la classificazione della polimialgia reumatica: un'iniziativa congiunta della European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology [30]

Pazienti di età pari o superiore a 50 anni con dolore alla spalla bilaterale e concentrazioni anormali di proteina C-reattiva o VES più almeno quattro punti (senza ultrasuoni) o cinque o più punti (con ultrasuoni):

• Rigidità mattutina di durata superiore a 45 minuti (due punti).
• Dolore all'anca o gamma limitata di movimento (un punto).
• Assenza di fattore reumatoide o anticorpi contro la proteina citrullinata (due punti).
• Nessun'altra malattia concomitante (un punto).
• Se è disponibile l'ecografia, almeno una spalla con borsite sottodeltoidea, tenosinovite del bicipite o sinovite brachiale (posteriore o ascellare); e almeno un femore con sinovite o borsite trocanterica (un punto).
• Se l'ecografia è disponibile, entrambe le spalle con borsite subdeltoidea, tendosinovite del bicipite o sinovite brachiale (un punto).

“Punteggio = 4 aveva una sensibilità del 68% e una specificità del 78% per discriminare tutti i soggetti confrontati dalla polimialgia reumatica. La specificità era maggiore (88%) per distinguere le condizioni della spalla dalla PMR e inferiore (65%) per differenziare l'artrite reumatoide dalla polimialgia reumatica. L'aggiunta di ultrasuoni, punteggio = 5 ha aumentato la sensibilità al 66% e la specificità all'81%. Questi criteri non sono destinati a scopi diagnostici".[27]

Complicazioni e conseguenze

I pazienti con polimialgia reumatica hanno un aumentato rischio di malattie cardiovascolari da 1,15 a 2,70 secondo vari studi. L' aterosclerosi prematura derivante da un'infiammazione cronica è la causa più probabile di malattia coronarica prematura.[28]

Il legame tra cancro e polimialgia reumatica non è del tutto chiaro. [29]In uno studio su un aumentato rischio di linfoma linfoplasmocitico, la macroglobulinemia di Waldenstrom è stata correlata alla polimialgia reumatica con un OR di 2,9.[30]

I pazienti con polimialgia reumatica hanno una maggiore probabilità di sviluppare artrite infiammatoria . Le caratteristiche della sinovite delle piccole articolazioni, l'età più giovane e la positività anti-CCP positiva nei pazienti con PMR sono risultate associate al rischio di sviluppare artrite infiammatoria. [31]

Diagnostica polimialgia reumatica

La diagnosi di polimialgia reumatica è possibile solo dopo aver escluso altre malattie che si manifestano con segni clinici e di laboratorio simili (oncopatologia, artrite reumatoide, ecc.).

Ricerca di laboratorio

La VES elevata è un sintomo comune della polimialgia reumatica. La VES superiore a 40 mm è considerata da una maggioranza significativa di autori. [32],  [33]  ESR inferiore a 40 mm/h è presente nel 7-20% dei pazienti. I pazienti con bassa VES generalmente hanno sintomi meno sistemici come febbre, perdita di peso e anemia. La risposta alla terapia, il tasso di recidiva e il rischio di sviluppare arterite a cellule giganti in questi pazienti sono paragonabili a quelli con elevata VES. [34], [35]Anche la proteina C-reattiva è solitamente elevata. Uno studio ha scoperto che la PCR è un indicatore più sensibile dell'attività della malattia e la VES è un migliore predittore di recidiva.[36]

Possibile anemia normocitica e trombocitosi. A volte aumenta il livello degli enzimi epatici e soprattutto della fosfatasi alcalina. I test sierologici come gli anticorpi antinucleo (ANA), il fattore reumatoide (RF) e gli anticorpi anti-proteina citrullinata (Anti-CCP AB) sono negativi. Il valore della creatina fosfochinasi (CPK) rientra nell'intervallo di normalità. 

Ricerca visiva

• Ultrasuoni

L'ecografia è utile nella diagnosi e nel monitoraggio del trattamento valutando l'estensione della borsite subacromiale/sottodeltoidea, della tendosinovite del capo lungo del bicipite e della sinovite brachiale. In uno studio, è stato osservato un segnale Power Doppler (PD) nella borsa subacromiale/sottodeltoidea in un terzo dei pazienti con polimialgia reumatica. Un segnale di PD positivo alla diagnosi era correlato con un aumento del tasso di recidiva, ma la persistenza dei risultati di PD non era correlata con recidiva/ricaduta. [37]I criteri di classificazione ACR/EULAR PMR 2012 includono gli ultrasuoni.

• Risonanza magnetica (MRI)

La risonanza magnetica può aiutare a diagnosticare borsite, sinovite e tendosinovite allo stesso modo degli ultrasuoni, ma è più sensibile ai risultati degli esami dell'anca e del cingolo pelvico. [38]La risonanza magnetica pelvica spesso rivela lesioni periapicali bilaterali dei tendini del cingolo pelvico e talvolta sinovite dell'anca di bassa gravità. Un aumento dell'origine prossimale del retto femorale sembra essere un reperto altamente specifico e sensibile.[39]

• Tomografia a emissione di positroni (PET)

Le scansioni PET mostrano l'assorbimento di FDG da parte delle spalle, dei tubercoli ischiatici, dei grandi trocanteri, della spalla e delle articolazioni sternoclavicolari in pazienti con polimialgia reumatica. [40]  Il ruolo della PET nella diagnosi della vasculite dei grandi vasi è descritto di seguito nella discussione dell'arterite a cellule giganti.

Diagnosi differenziale

La polimialgia reumatica ha caratteristiche aspecifiche che possono mimare molte altre malattie. Altre entità dovrebbero essere escluse dallo studio, se clinicamente sospettate, prima della diagnosi di PMR. Alcune importanti differenze sono elencate di seguito:[41]

• Artrite reumatoide.
• Arterite a cellule giganti.
• Vasculite associata ad anticorpi citoplasmatici antineutrofili (ANCA).
• Miosite infiammatoria e miopatia indotta da statine.
• Malattia da deposizione di cristalli di gotta e calcio pirofosfato diidrato (CPPD).
• fibromialgia
• Anomalie degenerative o da uso eccessivo della spalla come osteoartrite, tendinite della cuffia dei rotatori e rottura del tendine, capsulite adesiva.
• Malattie del rachide cervicale, ad esempio artrosi, radicolopatia.
• Ipotiroidismo
• Apnea ostruttiva del sonno.
• Depressione.
• Infezioni virali come EBV, epatite, virus dell'immunodeficienza umana, parvovirus B19.
• Infezioni batteriche sistemiche, artrite settica.
• Cancro.
• Diabete.

Trattamento polimialgia reumatica

I glucocorticoidi orali (GC) sono un trattamento ben consolidato. I punti principali delle linee guida EULAR-ACR 2015 per il trattamento sono riassunti di seguito:[42]

• Da 12,5 a 25 mg di prednisone equivalente al giorno come terapia iniziale.
• I livelli di glucocorticoidi devono essere ridotti gradualmente.
• Ridurre la dose a 10 mg di prednisone equivalente al giorno per 4-8 settimane.
• Una volta raggiunta la remissione, riduca la dose giornaliera di prednisone orale di 1 mg ogni 4 settimane fino a quando non smetterà di prenderlo. 
• Minimo 12 mesi di trattamento
• In caso di recidiva, aumentare il prednisone orale alla dose pre-ricaduta e ridurlo gradualmente (in 4-8 settimane) alla dose alla quale si è verificata la ricaduta.
• Crea un programma personalizzato di riduzione della dose basato sul monitoraggio regolare dell'attività della malattia del paziente, dei marker di laboratorio e degli eventi avversi.
• Considerare la somministrazione precoce di metotrexato (MT) in aggiunta ai glucocorticoidi, soprattutto nei pazienti ad alto rischio di recidiva e/o terapia a lungo termine, nonché nei casi con fattori di rischio, malattie concomitanti e/o farmaci concomitanti, quando gli effetti collaterali associati con GC sono più pronunciati. Può succedere

Negli studi clinici, il metotrexato è stato utilizzato in dosi orali da 7,5 a 10 mg a settimana. La ricerca mostra che la leflunomide è un efficace agente risparmiatore di steroidi che può essere utilizzato anche per la polimialgia reumatica. [43]Questa può essere un'alternativa se il paziente non è in grado di assumere metotrexato per vari motivi. Ci sono scarsi dati sull'azatioprina per il trattamento della polimialgia reumatica e il suo uso può essere un'opzione nei casi in cui il metotrexato è controindicato. [44]Le linee guida EULAR-ACR 2015 non raccomandano l'uso di agenti anti-TNF.

Una serie di osservazioni e studi in aperto hanno dimostrato che tocilizumab (TCZ) è benefico nella polimialgia reumatica con risposta ricorrente o insufficiente all'HA. [45]Uno studio in aperto ha mostrato che, quando utilizzato in pazienti di nuova diagnosi con polimialgia reumatica, è possibile ottenere una remissione libera da recidiva senza trattamento con HA dopo 6 mesi. [46]Sono necessari studi randomizzati e controllati per valutare se TCZ è di beneficio di routine in alcuni pazienti con PMR. 

Gli integratori di vitamina D e calcio sono raccomandazioni comuni per gli utenti di steroidi a lungo termine. La profilassi con bifosfonati è l'opzione raccomandata per i pazienti a rischio di frattura da moderato ad alto, che include pazienti di età superiore a 40 anni con un punteggio FRAX > 1% e un rischio del 10% di frattura dell'anca e frattura osteoporotica maggiore, rispettivamente.[47]

Si raccomanda un'attenta osservazione. Le linee guida pubblicate da BSR e BHPR raccomandano il follow-up alle settimane 0,1-3 e 6, quindi a 3, 6, 9 e 12 mesi del primo anno di vita (con visite aggiuntive per recidive o effetti collaterali). [48]Sembra prudente monitorare i pazienti ogni 3 mesi fino alla remissione e poi ogni 6 mesi all'anno per monitorare la recidiva. Le ricadute spesso portano ad un aumento della VES e della PCR e alla ricorrenza dei sintomi. È stato riscontrato che l'aumento del rischio di recidiva è correlato con una dose iniziale più elevata di steroidi utilizzati, una rapida diminuzione della dose di steroidi, HLA-DRB1 * 0401 e marker di infiammazione persistentemente elevati. [49], [50]

Previsione

Quando la diagnosi viene fatta in tempo e viene avviato un trattamento appropriato, la polimialgia reumatica ha una prognosi favorevole. Il tasso di mortalità tra le persone con polimialgia reumatica non aumenta significativamente rispetto alla popolazione generale.