Qualità di vita nel trattamento del cancro alla prostata

Il concetto di "qualità della vita" è strettamente correlato alla definizione di salute adottata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità. Considera non solo gli aspetti fisici, ma anche quelli mentali e sociali della vita umana. In un contesto medico più ristretto, viene utilizzato il concetto di "qualità della vita correlata alla salute", che non considera fattori culturali, sociali o politici e consente di concentrarsi sull'impatto della malattia e del suo trattamento sulla qualità della vita del paziente. La qualità della vita dipende dalle qualità personali del paziente, dalla percezione interna della malattia, dal benessere psicologico, dalla gravità dei sintomi della malattia e/o dalle conseguenze del suo trattamento. Tutte queste componenti formano la visione personale del paziente sulla sua malattia, a volte diversa da quella del medico. La pratica dimostra che l'assenza di deviazioni rilevate strumentalmente non diminuisce l'importanza della percezione soggettiva del paziente e non sempre corrisponde a quest'ultima.

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Caratteristiche comparative dell'impatto dei moderni metodi di trattamento del cancro alla prostata localizzato sulla qualità della vita

La difficoltà nella scelta di un metodo di trattamento per il carcinoma prostatico localizzato è spiegata dalla mancanza di studi comparativi randomizzati sui tre metodi principali: prostatectomia radicale, radioterapia a fasci esterni e brachiterapia. Oltre a studiare l'efficacia di ciascun metodo, è importante valutarne l'impatto sulla qualità di vita dei pazienti, poiché spesso rappresenta un fattore chiave nella scelta di una specifica strategia terapeutica.

L'utilizzo del questionario 5P-36 ha evidenziato i vantaggi della prostatectomia radicale rispetto alla radioterapia a fasci esterni e alla brachiterapia. Durante il primo mese, si osserva una significativa diminuzione dell'indicatore di qualità di vita, che caratterizza un periodo postoperatorio più severo, ma dopo 4 mesi si nota un suo ritorno al livello iniziale. È importante notare che l'indicatore di qualità di vita iniziale nei pazienti sottoposti a prostatectomia radicale è di 7-10 punti superiore rispetto agli altri gruppi. Ciò è dovuto al fatto che l'età media dei pazienti che hanno scelto il trattamento chirurgico è inferiore di 6 anni.

Nonostante la bassa frequenza di complicanze postoperatorie, la brachiterapia è considerata il metodo meno preferibile in termini di impatto sulla qualità della vita. Rispetto al gruppo di controllo (pazienti non trattati), dopo la brachiterapia sono stati osservati disturbi urinari (sintomi irritativi e riduzione del flusso volumetrico della minzione), disturbi della funzione sessuale e disturbi del tratto gastrointestinale. Con la radioterapia a fasci esterni, si evidenziano segni di danno da radiazioni all'intestino: diarrea, sanguinamento, ostruzione. Spesso è interessato anche il retto: l'incontinenza fecale è spesso osservata a causa del danno da radiazioni ai nervi che innervano lo sfintere anale. Lo stesso meccanismo è alla base dello sviluppo della disfunzione erettile.

I pazienti sottoposti a prostatectomia radicale soffrono di incontinenza urinaria e disfunzione sessuale, ma la qualità di vita complessiva è considerata migliore dopo l'intervento chirurgico. Ciò può essere spiegato dal fatto che la chirurgia è l'unica soluzione garantita per rimuovere un tumore localizzato, il che fornisce un ulteriore incentivo psicologico per superare le difficoltà associate alle complicanze postoperatorie.

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Terapia ormonale neoadiuvante e qualità della vita

Attualmente, la questione della necessità di una terapia ormonale neoadiuvante prima della RP nei pazienti con carcinoma prostatico localizzato rimane aperta. Numerosi studi hanno dimostrato che l'uso della terapia ormonale neoadiuvante non aumenta l'aspettativa di vita e non riduce significativamente il rischio di recidiva dopo l'intervento chirurgico. Allo stesso tempo, il suo utilizzo a lungo termine (oltre i 6 mesi) comporta una diminuzione della qualità della vita, un deterioramento del benessere generale, la comparsa di vampate di calore, una diminuzione della libido e della funzione sessuale.

D'altra parte, l'uso di agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (triptorelina) per un breve ciclo di trattamento fino a 3 mesi consente di ridurre significativamente il volume della prostata, poiché le sue dimensioni significative complicano l'intervento chirurgico. Inoltre, il trattamento con triltorelina aiuta a ridurre la perdita di sangue intraoperatoria. È importante notare che la prescrizione di triptorelina per un breve ciclo di trattamento non causa una significativa diminuzione della libido e della funzione sessuale, essendo ben tollerata dai pazienti. Inoltre, l'uso di triptorelina consente di posticipare l'intervento (senza il rischio di progressione della malattia) e di scegliere il momento più opportuno per la sua esecuzione. La decisione di prescrivere un ciclo di trattamento lungo viene presa su base individuale. È indicato in caso di elevato rischio di diffusione locale del tumore.

Resistenza ormonale

La terapia antiandrogena crea condizioni favorevoli per lo sviluppo di cellule resistenti, che finiscono per occupare gran parte del tumore. Ovviamente, un ruolo chiave nello sviluppo della resistenza è svolto da un'interruzione della trasmissione del segnale attraverso i recettori degli androgeni. Sono possibili mutazioni dei recettori degli androgeni, che influenzano l'espressione dei geni che li codificano e la sensibilità dei recettori ai ligandi. Tuttavia, tali mutazioni si riscontrano solo in alcune cellule tumorali ed è improbabile che tutti i casi di resistenza alla terapia ormonale possano essere associati a esse. I fattori di crescita proteici svolgono un ruolo importante nella progressione tumorale. Il fattore di crescita epidermico aumenta significativamente la proliferazione dell'epitelio e dello stroma della prostata. È prodotto attivamente dal tumore e agisce come stimolatore paracrino della crescita. In caso di resistenza alla terapia ormonale, aumenta l'importanza della stimolazione autocrina e questa proteina favorisce la crescita incontrollata del tumore.

I tumori resistenti alla terapia ormonale (tumore alla prostata resistente agli ormoni, indipendente dagli ormoni o indipendente dagli androgeni) costituiscono un gruppo molto eterogeneo e la loro prognosi varia.

Esistono due livelli di resistenza alla terapia ormonale. È necessario distinguere tra la resistenza alla sola terapia antiandrogena, quando la terapia ormonale di seconda linea (estrogeni, glucocorticoidi e sospensione degli antiandrogeni) può essere d'aiuto, e la resistenza a tutti i tipi di terapia ormonale.

Criteri di resistenza alla terapia ormonale:

• livelli di testosterone post-castrazione;
• tre aumenti consecutivi dei livelli di PSA a intervalli di 2 settimane, che portano al raddoppio del valore minimo;
• un aumento dei livelli di PSA durante la terapia ormonale di seconda linea e la concomitante sospensione dei farmaci antiandrogeni per almeno 4 settimane;
• aumento dei focolai tumorali;
• riduzione dell’effetto antitumorale.

L'effetto antitumorale deve essere valutato utilizzando criteri standard (RECIST). L'80-90% dei pazienti non presenta focolai tumorali misurabili che soddisfano questi criteri e il numero di metastasi ossee in essi presenti è difficile da quantificare. I pazienti con una predominanza di metastasi extraossee hanno solitamente una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con metastasi ossee. Pertanto, non esiste un'opinione univoca sulla valutazione dell'efficacia della terapia ormonale. Infine, nei pazienti con cancro alla prostata è difficile stabilire la causa di morte, quindi è consigliabile considerare la sopravvivenza globale piuttosto che il rischio di morte per tumore.

Talvolta l'efficacia del trattamento viene valutata in base alla dinamica del livello di PSA, sebbene non esistano criteri uniformi per la remissione (entità e durata della diminuzione del livello di PSA). La dinamica del livello di PSA consente una rapida valutazione dell'efficacia di nuovi farmaci. I dati sull'adeguatezza della valutazione della remissione in base al livello di PSA sono contraddittori; talvolta il trattamento causa forti fluttuazioni del livello di PSA, il che indica un effetto transitorio dei farmaci sulla produzione di PSA. Pertanto, per trarre una conclusione sull'efficacia di un farmaco in base alla dinamica del livello di PSA, è necessario conoscere il suo impatto sulla produzione di PSA e tenere conto di altri dati clinici. Nonostante queste limitazioni, è stato dimostrato che una diminuzione di almeno due volte del livello iniziale di PSA aumenta significativamente la sopravvivenza. Sono noti fattori prognostici molecolari (ad esempio, il livello di mRNA del PSA), determinati utilizzando la reazione a catena della polimerasi con trascrizione inversa. L'effetto palliativo del trattamento può essere valutato in base alla riduzione del dolore associato alle metastasi ossee.

Si propone sempre più spesso l'utilizzo di criteri soggettivi per valutare l'effetto terapeutico. Gli studi clinici dovrebbero includere un numero sufficiente di pazienti, utilizzare criteri chiari di efficacia e considerare ciascuno di essi separatamente (ad esempio, non combinare remissioni parziali e complete), utilizzare la valutazione basata sulla dinamica del livello di PSA solo in combinazione con altri parametri e determinare la qualità della vita nei pazienti con sintomi persistenti della malattia.

Linee guida cliniche per la valutazione dell'efficacia

Con una diminuzione dei livelli di PSA del 50% o più in 8 settimane, la sopravvivenza è significativamente più alta rispetto ad altri pazienti.

In presenza di metastasi extraossee, l'effetto del trattamento deve essere valutato secondo i criteri RECIST.

Se i sintomi sono pronunciati, l'efficacia del trattamento può essere valutata in base ai loro cambiamenti.

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Prosecuzione della terapia antiandrogena

La resistenza alla terapia ormonale si manifesta con la crescita del tumore in concomitanza con la castrazione. In questi casi, è necessario innanzitutto accertarsi che il livello di testosterone post-castrazione sia effettivamente determinato (non superiore al 20-50 ng%). Di solito, l'effetto della continuazione della terapia antiandrogena è limitato. Non esistono dati certi sull'aumento della sopravvivenza con il trattamento a lungo termine, ma in assenza di studi randomizzati, si dovrebbe raccomandare la terapia antiandrogena a vita, poiché il suo possibile beneficio è maggiore della frequenza e della gravità degli effetti collaterali.

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Terapia ormonale di seconda linea

La terapia ormonale durante la progressione del processo sullo sfondo della terapia antiandrogena in corso comprende la sospensione o l'aggiunta di antiandrogeni, estrogeni, inibitori della sintesi degli ormoni steroidei e farmaci sperimentali.

Ritiro degli antiandrogeni

Nel 1993 è stato descritto il fenomeno di una diminuzione del livello di PSA dopo la sospensione della flutamide. Questa scoperta ha un grande significato teorico e pratico. In circa 301 pazienti con progressione della malattia in concomitanza con l'uso di farmaci antiandrogeni, la loro sospensione ha causato una remissione (una diminuzione del livello di PSA del 50% o più), della durata di circa 4 mesi. La remissione è stata descritta anche con la sospensione di bicalutamide e megestrolo.

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Trattamento dopo la terapia ormonale di prima linea

A meno che i livelli di testosterone non siano superiori ai livelli di castrazione, è impossibile prevedere l'efficacia della terapia ormonale di seconda linea. È stato dimostrato che la bicalutamide è dose-dipendente: nei tumori ormono-sensibili, 200 mg/die riducono i livelli di PSA in misura maggiore rispetto a 50 mg/die. Tuttavia, quando i livelli di PSA aumentano dopo la castrazione, antiandrogeni, flugamide o bicalutamide sono efficaci solo in una piccola percentuale di pazienti.

Le ghiandole surrenali producono circa il 10% degli androgeni. Nonostante la progressione dopo la castrazione, alcuni tumori rimangono dipendenti dai livelli di androgeni e un'ulteriore riduzione della loro concentrazione mediante surrenectomia o farmaci che sopprimono la sintesi di ormoni steroidei a volte ne causa la remissione. Aminoglutethimade, ketoconazolo e glucocorticoidi agiscono in questo modo: in un quarto dei pazienti causano una riduzione del doppio dei livelli di PSA per circa 4 mesi.

Le cellule tumorali contengono recettori per gli estrogeni. Esperimenti su animali hanno dimostrato che la castrazione ne aumenta l'espressione. Esperimenti in vitro hanno dimostrato che gli estrogeni sono in grado di stimolare i recettori degli androgeni mutanti isolati da tumori resistenti alla terapia antiandrogena. Gli antiestrogeni causano la remissione nel 10% dei pazienti. Casi di remissione sono stati descritti con l'uso di alte dosi di estrogeni. La loro azione è associata alla rottura della mitosi e a un effetto citotossico diretto, probabilmente dovuto all'induzione dell'apoptosi. Tuttavia, anche a basse dosi, il dietilsigmoidolo può causare trombosi venosa profonda nel 31% dei pazienti e infarto del miocardio nell'1%.

Linee guida cliniche per la terapia sintomatica

Per prevenire le complicazioni delle metastasi ossee, si raccomandano i bifosfonati (acido zoledronico).

Alla prima comparsa di dolore osseo, deve essere prescritta una terapia sintomatica (somministrazione di isotopi, irradiazione esterna, analgesici).

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Disturbi urinari nei pazienti dopo prostatectomia radicale

Tra i disturbi della minzione dopo prostatectomia radicale, l'incontinenza urinaria è la più comune. Secondo lo studio di Karakevich et al. (2000), questa complicanza è il principale fattore di riduzione della qualità della vita dopo prostatectomia radicale. Si verifica nel 15-60% dei casi. Un intervallo così ampio di valori è spiegato dal fatto che in molti casi l'incontinenza urinaria è un fenomeno temporaneo che si risolve spontaneamente dopo diverse settimane o mesi.

A differenza dell'opzione nerve-sparing, l'uso della tecnica RPE tradizionale raddoppia la durata del periodo di ripristino della funzionalità dell'apparato sfinterico.

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Controllo della vescica

Un altro fattore importante che influenza la frequenza dell'incontinenza urinaria è l'età del paziente. La frequenza dell'incontinenza urinaria a lungo termine (oltre due anni) nei pazienti di età compresa tra 60 e 69 anni è del 5-10%, mentre nei pazienti di età superiore ai 70 anni è del 15%. Solo il 61% dei pazienti è in grado di trattenere l'urina a livello preoperatorio un anno dopo il trattamento, ma il 90% dei pazienti non utilizza assorbenti dopo 6 mesi. Pertanto, nonostante la persistenza di disturbi funzionali dell'apparato sfinterico a 6 mesi dall'intervento, ciò non desta particolare preoccupazione nei pazienti.

In caso di incontinenza urinaria prolungata, è possibile ricorrere a iniezioni di collagene o all'impianto di sfintere artificiale, tuttavia solo il 3% dei pazienti ricorre a tali misure. È importante notare che l'incontinenza urinaria più prolungata si osserva in pazienti che presentavano sintomi simili prima dell'intervento chirurgico.

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Disfunzione sessuale dopo prostatectomia radicale

L'impotenza (disfunzione erettile) è una complicanza comune della prostatectomia, che influisce significativamente sulla qualità della vita dei pazienti. Ciò è confermato dal fatto che molti uomini, quando scelgono un metodo di trattamento per il cancro alla prostata, si concentrano non su una maggiore aspettativa di vita, ma sul mantenimento della potenza. La stragrande maggioranza dei pazienti affronta questo problema nei primi mesi dopo l'intervento chirurgico. Il successivo ripristino della normale funzione sessuale è variabile e dipende dalla presenza di disturbi sessuali prima dell'intervento, dallo stato ormonale e dall'utilizzo di una tecnica di prostatectomia radicale che risparmia i nervi. Tuttavia, anche con la conservazione dei fasci vascolari e nervosi, il ripristino della funzione erettile può richiedere mesi o addirittura anni. Si ritiene giustificato migliorare l'erezione con l'aiuto di farmaci: compresse di inibitori della fosfodiesterasi-5, supposte uretrali, iniezioni intracavernose di prostaglandine, nonché l'uso di dispositivi a vuoto. L'endoprotesi del pene è considerata un metodo altamente efficace per correggere la disfunzione erettile. Purtroppo, la maggior parte degli uomini di età pari o superiore a 65 anni non sperimenta un completo ripristino spontaneo della funzione erettile rispetto al livello preoperatorio, ma un numero significativo di pazienti adatta o utilizza i metodi sopra menzionati per raggiungere un livello soddisfacente di attività sessuale. I pazienti più giovani (40-60 anni) dopo aver eseguito una RP con risparmio nervoso sono significativamente più spesso in grado di avere rapporti sessuali completi senza alcuna terapia aggiuntiva. Talcott et al. (1997) hanno dimostrato che, nonostante la minore frequenza di disfunzione erettile dopo aver eseguito una RP con risparmio nervoso rispetto al metodo tradizionale, il livello di insoddisfazione per l'attività sessuale in tali pazienti è lo stesso.

L'esperienza dimostra che le disfunzioni sessuali causano ai pazienti un disagio significativamente inferiore rispetto ai disturbi urinari. Ciò può essere spiegato dall'età avanzata dei pazienti, molti dei quali non avevano rapporti sessuali prima dell'intervento, e dall'assenza di erezione nel periodo postoperatorio che non influisce negativamente sulla loro qualità di vita. Secondo lo studio, il 75% dei pazienti è soddisfatto o si è adattato ai cambiamenti postoperatori della funzione sessuale, mentre solo il 12% riferisce un'erezione completa. Questo fattore deve essere tenuto in considerazione nella scelta del metodo di trattamento.

Qualità della vita nel trattamento dei pazienti con carcinoma prostatico localizzato

Nella letteratura moderna si dedica molta attenzione al problema della qualità della vita dei pazienti affetti da cancro alla prostata (PCa) dopo il completamento del trattamento.

Tutti i moderni metodi di trattamento del cancro alla prostata comportano complicazioni gravi e a lungo termine, mentre è attualmente impossibile individuare il metodo più efficace tra gli altri. Per la maggior parte delle malattie oncologiche, la sopravvivenza a 5 anni è spesso un indicatore di guarigione, mentre la mortalità per cancro alla prostata localizzato nei primi 5 anni, al contrario, è un fenomeno raro.

Pertanto, l'elevata aspettativa di vita impone la necessità di tenere conto dell'opinione del paziente nella scelta delle strategie terapeutiche, e le conseguenze del trattamento non dovrebbero essere più gravi della malattia stessa. A questo proposito, negli ultimi anni è stata prestata crescente attenzione non solo all'efficacia del metodo terapeutico, ma anche al suo impatto sulla qualità della vita del paziente.

Chemioterapia per il cancro alla prostata e qualità della vita

Diversi regimi chemioterapici hanno dimostrato efficacia nel carcinoma prostatico ormono-resistente. In due studi recenti, il docetaxel ha aumentato la sopravvivenza mediana di circa 2 mesi rispetto a mitoxantrone + prednisolone. Lo studio TAX-327 ha incluso 1006 pazienti trattati con mitoxantrone (12 mg/m² ^ogni 3 settimane - gruppo 1) o docetaxel (75 mg/ ^m² ogni 3 settimane - gruppo 2; 30 mg/m³ ^{a settimana} per 5 settimane consecutive con una settimana di pausa - gruppo 3). La sopravvivenza mediana è stata rispettivamente di 16,5, 18,9 e 17,4 mesi; il tasso di remissione (riduzione del livello di PSA di 2 volte o più) è stato del 32, 45 e 48%; la percentuale di pazienti con un significativo sollievo dal dolore è stata del 22, 35 e 31%. Gli effetti collaterali sono stati simili in tutti e tre i gruppi, ma la qualità della vita è stata significativamente migliore con docetaxel.

Nello studio SWOG 99, 16.674 pazienti hanno ricevuto mitoxantrone (12 mg/ ^m² ogni 3 settimane) o docetaxel (60 mg/m² ^ogni 3 settimane) con estramustina. La sopravvivenza mediana è stata rispettivamente di 15,6 e 17,5 mesi; il tempo mediano alla progressione è stato di 3,2 e 6,3 mesi; il tasso di remissione (riduzione del PSA) è stato rispettivamente del 27 e del 50%. Il sollievo dal dolore è stato simile in entrambi i gruppi, ma gli eventi avversi si sono verificati significativamente più frequentemente con docetaxel.

Il momento ottimale per iniziare la chemioterapia non è noto, poiché la sua efficacia con il solo aumento dei livelli di PSA in concomitanza con la terapia ormonale non è stata studiata. La decisione di passare alla chemioterapia viene presa individualmente; talvolta si raccomanda di iniziarla dopo due aumenti consecutivi dei livelli di PSA e il raggiungimento di un livello superiore a 5 ng/ml.

Negli studi sull'uso combinato di gaksans con oligonucleotidi antisenso, calcitriolo, exisulind e talidomide, il tasso di remissione raggiunge il 60%. In un piccolo studio randomizzato con una combinazione di docetaxel (30 mg/m² ^{a settimana} per 3 settimane consecutive con una pausa di 1 settimana) e talidomide (200 mg/die per via orale), il tasso di remissione è stato più alto (53%) rispetto alla monoterapia con docetaxel (37%); il tempo mediano alla progressione è stato rispettivamente di 5,9 e 3,7 mesi; la sopravvivenza a un anno e mezzo è stata del 68 e del 43%. Tuttavia, l'aggiunta della terapia con talidomide^ ha aumentato il rischio di complicanze (incluse quelle tromboemboliche) dallo 0 al 28%.

Molta attenzione è dedicata alla combinazione di mitoxantrone con glucocorticoidi per il dolore osseo associato a metastasi. Nello studio "САLGB 9182", 244 pazienti hanno ricevuto idrocortisone o idrocortisone con mitoxantrone (12 mg/m² ^ogni 3 settimane). La frequenza delle remissioni, il tempo alla progressione e la qualità della vita con l'aggiunta di mitoxantrone sono risultati significativamente più elevati. In un altro studio, che ha incluso 161 pazienti, l'aggiunta di mitoxantrone al prednisolone ha aumentato significativamente l'effetto analgesico (29 e 12%) e la durata dell'effetto sintomatico (43 e 18 settimane). La frequenza delle remissioni e la sopravvivenza mediana sono risultate le stesse dei pazienti senza l'uso di mitoxantrone. Sebbene nessuno di questi studi abbia mostrato un aumento della sopravvivenza, grazie alla riduzione del dolore, la qualità della vita è migliorata significativamente con mitoxantrone.

In studi preliminari, buoni risultati sono stati ottenuti con doxorubicina coniugata, paclitaxel + carboplatino + estramustina, vinblastina + doxorubicina in combinazione con isotopi, docetaxel + mitoxantrone. Non sono stati condotti studi randomizzati.

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Previsione

Nonostante i numerosi tentativi di utilizzare marcatori tissutali e sierici, i fattori più importanti nella prognosi della malattia tumorale sono considerati il grado di differenziazione delle cellule tumorali e lo stadio della malattia. I pazienti con tumori altamente differenziati hanno un'elevata sopravvivenza tumore-specifica. Nei pazienti con tumori scarsamente differenziati o carcinoma prostatico localizzato con invasione della capsula prostatica (T3 ₎, la prognosi è estremamente sfavorevole.

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