Sindrome di Kriegler-Nayyar: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La sindrome di Crigler-Najjar (kernittero non emolitico) è causata dalla completa assenza dell'enzima glucuroniltransferasi negli epatociti e dall'assoluta incapacità del fegato di coniugare la bilirubina (ittero microsomiale). A questo proposito, il contenuto di bilirubina non coniugata nel sangue aumenta bruscamente e ha un effetto tossico sul sistema nervoso centrale, colpendo i linfonodi sottocorticali (kernittero). Vengono inoltre rilevate significative alterazioni distrofiche a livello del miocardio, dei muscoli scheletrici e di altri organi, come manifestazione dell'effetto tossico della bilirubina. L'esame delle biopsie epatiche, di norma, non rileva alterazioni morfologiche; a volte si riscontra una lieve epatosi grassa e una fibrosi periportale insignificante.

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Sintomi della sindrome di Crigler-Najjar

Esistono due tipi di sindrome di Crigler-Najjar:

La sindrome di Crigler-Najjar di tipo I è caratterizzata dalle seguenti caratteristiche:

• trasmessa in maniera autosomica recessiva;
• l'ittero grave si sviluppa nei primi giorni dopo la nascita e continua per tutta la vita;
• I danni al sistema nervoso centrale si manifestano già nella prima infanzia e si manifestano con crisi toniche o giovanili, opistotono, atetosi, nistagmo, ipertensione muscolare e ritardo dello sviluppo fisico e mentale;
• è presente iperbilirubinemia pronunciata (il livello di bilirubina non coniugata è aumentato di 10-50 volte rispetto alla norma);
• nella bile si trovano solo tracce di bilirubina;
• la bilirubinuria è assente, la quantità di corpi di urobilina nelle urine e nelle feci è bassa; sono possibili feci acoliche;
• Il fenobarbitale non riduce il livello di bilirubina non coniugata nel sangue;
• è possibile un leggero aumento dell'attività degli enzimi nel sangue che riflettono la funzionalità epatica (alanina aminotransferasi, fruttosio-1-fosfato aldolasi);
• La maggior parte dei pazienti muore nel primo anno di vita.

La sindrome di Crigler-Najjar di tipo II presenta le seguenti manifestazioni caratteristiche:

• trasmessa in maniera autosomica dominante;
• il decorso della malattia è più benigno;
• l'ittero è meno intenso;
• il contenuto di bilirubina non coniugata nel siero sanguigno aumenta di 5-20 volte rispetto alla norma;
• i disturbi neurologici sono rari e lievi e possono essere del tutto assenti;
• la bile è colorata, nelle feci viene rilevata una quantità significativa di urobilinogeno;
• la bilirubinuria è assente;
• L'uso del fenobarbitale provoca una diminuzione del contenuto di bilirubina nel siero sanguigno.

Distinguere tra i tipi 1 e 2 della sindrome di Crigler-Najjar non è sempre facile. È possibile differenziarli valutando l'efficacia del trattamento con fenobarbital misurando le frazioni di bilirubina mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni. Inoltre, i due tipi possono essere distinti misurando il contenuto di pigmenti biliari nella bile dopo la somministrazione di fenobarbital. Nel tipo 2, il livello di bilirubina sierica e la percentuale di bilirubina non coniugata diminuiscono, mentre il contenuto di mono- e diconiugati nella bile aumenta. Nel tipo 1, il livello di bilirubina sierica non diminuisce e la bilirubina non coniugata viene rilevata prevalentemente nella bile. Apparentemente, in futuro, la diagnosi si baserà sull'espressione in vitro del DNA mutante dei pazienti.

La sindrome di Crigler-Najjar deve essere differenziata dall'ittero fisiologico del neonato, causato da un'insufficiente maturazione del sistema di coniugazione del fegato al momento della nascita. Questo ittero presenta le seguenti caratteristiche che lo distinguono dalla sindrome di Crigler-Najjar:

• l'ittero compare nel secondo o terzo giorno di vita, raggiunge il suo massimo entro il quinto giorno e scompare senza trattamento entro 7-10 giorni nei neonati a termine e 10-14 giorni nei neonati prematuri;
• il contenuto di bilirubina non coniugata nel siero sanguigno non supera 170 μmol/l nei neonati a termine e 250 μmol/l nei neonati prematuri;
• non si osservano danni al sistema nervoso centrale.